BRPI0818680B1 - Comprimido ou cápsula compreendendo acetato de licarbazepina - Google Patents

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Teófilo Cardoso de Vasconcelos
Ricardo Jorge dos Santos Lima
Rui Cerdeira de Campos Costa
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Bial - Portela & C.A., S.A.
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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, E, MÉTODO PARA PREPARAR UMA FORMA DE DOSAGEM ORAL FARMACÊUTICA. Um composição farmacêutica compreendendo acetato de licarbazepina, especialmente acetato de eslicarbazepina, em combinação com excipientes adequados, em particular um aglutinante, e um dispensante, também é revelado um processo de granulação, especialmente um processo de granulação úmida, para preparar a composição farmacêutica.

Description

Fundamentos da Invenção
[001] Esta invenção refere-se às composições farmacêuticas e aos métodos de prepará-las. Mais especificamente a invenção refere-se às composições farmacêuticas contendo acetato de licarbazepina, especialmente acetato de eslicarbazepina, acetato de eslicarbazepina é um bloqueador do canal de sódio desbloqueado por tensão (VGSC) adequado para uso como um agente anticonvulsivo, por exemplo, em tratamento de epilepsia, distúrbios afetivos e dor neuropática.
Figure img0001
(S)-(-)- 10-Acetóxi-10,11 -di-hidro-5H-dibenz/b,f/azepina-5-carboxamida (acetato de eslicarbazepina)
[002] Esta molécula está estruturalmente relacionada com carbamazepina e oxcarbazepina, mas tem sito especificamente planejada para reduzir a produção de metabólitos tóxicos (tais como epóxidos) e para evitar a impureza enantiomérica, e a produção desnecessária de enantiômeros ou diastereisômeros de metabólitos e conjugados, sem perder a atividade farmacológica. Ela compartilha com carbamazepina e oxcarbazepina o núcleo dibenzazepina possuindo o substituto 5-carboxamida mas difere na posição- 10,11. Esta variação molecular resulta em diferenças em metabolismo, prevenindo a formação de metabólitos epoxídicos tóxicos, tal como carbamazepina-10,11-epóxido.
Sumário da invenção
[003] Em linhas gerais, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. A invenção também se refere a uma composição farmacêutica contendo acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina. O pelo menos um excipiente pode incluir excipientes convencionais, tais como um ou mais diluentes/cargas, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes e lubrificantes. Como aqui usado o termo 'composição' é usado intercambiavelmente com o termo 'formulação' e é intencionado para se referir à forma de dosagem oral final tal como um tablete ou uma cápsula.
[004] De acordo com um aspecto da invenção, a composição farmacêutica é obtida sendo que a composição compreende acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, em combinação com um aglutinante e um desintegrante, sendo que a composição compreende grânulos do acetato de licarbazepina, e sendo que pelo menos parte do desintegrante está presente nos grânulos (intragranular) e pelo menos parte do desintegrante é extragranular.
[005] De acordo com outro aspecto, a presente invenção obtém uma composição farmacêutica, na forma de uma forma de dosagem oral, compreendendo acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, sendo que a composição não contém nenhuma carga.
[006] De acordo com outro aspecto da invenção, é obtida uma composição farmacêutica contendo acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, sendo que a composição não inclui um agente umectante (i.e. não há agente umectante na composição).
[007] A presente invenção resulta em um aumento grande na densidade volumérica: de cerca de 0,28 g/mL no API antes da granulação para, por exemplo, ao redor de 0,6 g/mL na mistura de droga e excipientes (i.e. a preparação) antes de formar a formulação final, por exemplo por compressão para formar um tablete ou por enchimento de cápsula. Consequentemente, outro aspecto da presente invenção obtém uma preparação farmacêutica, sendo que a preparação compreende acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, em combinação com um aglutinante e um desintegrante, sendo que a densidade volumérica da preparação é pelo menos cerca de 0,3 g/mL. Na preparação o acetato de licarbazepina e parte do desintegrante estão preferivelmente presentes em grânulos enquanto a parte restante do desintegrante é extragranular. A preparação pode compreender adicionalmente lubrificante extragranular. Outros excipientes também podem estar presentes como descrito abaixo na Descrição Detalhada.
[008] Preferivelmente a preparação é transformada em uma forma de dosagem oral, por exemplo por compressão para formar um tablete.
[009] Preferivelmente a densidade volumérica da preparação é pelo menos cerca de 0,35 g/mL, mais preferivelmente cerca de 0,40 g/mL, ainda mais preferivelmente cerca de 0,45 g/mL, ainda mais preferivelmente cerca de 0,50 g/mL, ainda mais preferivelmente cerca de 0,55 g/mL. Muito mais preferivelmente a densidade volumérica da preparação é pelo menos cerca de 0,60 g/mL.
[0010] A preparação pode ser usada para formar uma composição farmacêutica . Em algumas modalidades, a composição farmacêutica pode estar em uma forma de dosagem oral sólida, tal como um tablete ou uma cápsula.
[0011] Outro aspecto da presente invenção obtém uma formulação de cápsula, dita formulação compreendendo uma preparação como descrita acima contida em uma cápsula. A presente invenção também obtém uma formulação de tablete, dita formulação compreendendo uma preparação descrita acima comprimida em uma forma de tablete.
[0012] Como um resultado da melhoria da densidade volumérica os inventores têm conseguido reduzir o tamanho e a densidade aparente de formulações comprimidas tais como tabletes. De acordo com a outro aspecto da invenção,é obtida uma formulação comprimida, preferivelmente um tablete, sendo que a formulação compreende acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, em combinação com um aglutinante e um desintegrante, sendo que a formulação tem uma densidade aparente de cerca de 0,5 a cerca de 1,5 g/mL.
[0013] Preferivelmente a densidade aparente da formulação é cerca de 0,6 a cerca de 1,4 g/mL, mais preferivelmente cerca de 0,7 a cerca de 1,3 g/mL, muito mais preferivelmente cerca de 0,8 a cerca de 1,2 g/mL.
[0014] Preferivelmente a formulação é comprimido de grânulos, sendo que o acetato de licarbazepina é intragranular, Preferivelmente a formulação também compreende um desintegrante e um aglutinante. Mais preferivelmente parte do desintegrante está presente nos grânulos e a parte restante é extragranular. Outros excipientes também podem estar presentes como descrito abaixo na Descrição Detalhada.
[0015] Também tem sido verificado que o uso de um processo de granulação para reduzir a composição farmacêutica de acordo com a invenção, ao invés de um processo de compressão direta, resulta em propriedades de fluxo e de compressibilidade melhoradas do acetato de licarbazepina. Ambos os processos de granulação úmida e seca melhoraram a compressibilidade. Contudo, surpreendentemente, quando o processo de granulação foi aumentado em escala, a fluxibilidade do acetato de licarbazepina foi insatisfatória quando se usou o método de granulação seca; apenas o método de granulação úmida melhorou a fluxibilidade.
[0016] Assim, de acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um processo para preparar uma composição farmacêutica, preferivelmente uma forma de dosagem oral, compreendendo as seguintes etapas: misturar acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, com um líquido de granulação farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente com um ou mais excipientes; granular o acetato de eslicarbazepina e o líquido de granulação; opcionalmente misturar os grânulos com um ou mais excipientes adequados para formar uma preparação; e formar uma forma de dosagem oral.
[0017] Os excipientes opcionais podem ser um ou mais selecionados de aglutinante, carga/diluente, desintegrante, lubrificante e deslizante.
[0018] Em uma modalidade preferida, a etapa de granular também compreende secar a mistura de acetato de licarbazepina e líquido de granulação.
[0019] Embora o processo de granulação úmida seja eficaz para solucionar os problemas de fluxibilidade associados com a compressão direta, pode haver problemas com aglutinação quando o processo é aumentado em escala para uma escala industrial. Tem sido verificado que estes problemas podem ser solucionados pelo uso de um processo de granulação úmida no qual parte do aglutinante é misturada com o acetato de licarbazepina, por exemplo em uma forma de pó, e a parte restante está presente no líquido de granulação.
[0020] Consequentemente, outro aspecto da presente invenção fornece um processo para preparar uma composição farmacêutica, preferivelmente uma forma de dosagem oral, compreendendo as etapas de: misturar acetato de licarbazepina, preferivelmente acetato de eslicarbazepina, com pelo menos um excipiente incluindo parte da quantidade total de aglutinante; obter um líquido de granulação; dissolver ou dispersar a proporção restante da quantidade total do aglutinante no líquido de granulação; granular a mistura da etapa de misturar usando o líquido de granulação produzido na etapa de dissolver ou dispersar para produzir grânulos; e opcionalmente formar uma forma de dosagem oral.
[0021] O processo pode compreender uma etapa adicional de envolver o contato dos grânulos com um ou mais excipientes adequados, por exemplo, antes de formar a forma de dosagem oral.
[0022] Preferivelmente o acetato de licarbazepina é misturado com cerca de 20 a cerca de 80% em peso (com respeito ao peso total da composição) de aglutinante, mais preferivelmente cerca de 20 a cerca de 80% em peso de aglutinante, ainda mais preferivelmente cerca de 40 a cerca de 70% em peso de aglutinante, muito mais preferivelmente cerca de 30 a cerca de 70% em peso de aglutinante, enquanto que o restante do aglutinante é dissolvido ou dispersado no líquido de granulação, por exemplo cerca de 20% a cerca de 80% em peso do peso total do aglutinante pode estar presente no líquido de granulação.
[0023] Preferivelmente o aglutinante misturado com o acetato de licarbazepina está na forma de um pó, preferivelmente um pó seco. Um pó seco como aqui usado tem um teor de líquido (e.g. água) menor do que cerca de 15%.
[0024] Preferivelmente os um ou mais excipientes adequados incluem um desintegrante. Preferivelmente os um ou mais excipientes incluem um lubrificante. Excipientes adicionais podem incluir um ou mais de diluente/carga, deslizante, edulcorante, e flavorizante.
[0025] Em uma modalidade mais preferida uma porção do desintegrante é misturada com o acetato de licarbazepina antes da etapa de granular e a porção restante é contactada com os grânulos antes de formar a forma de dosagem.
[0026] Onde um edulcorante é para ser usado, é preferido que o edulcorante seja misturado com o acetato de licarbazepina, antes de misturar com o líquido de granulação (i.e. o edulcorante é intencionado para ser intragranular).
[0027] Onde um agente flavorizante é para ser usado, é preferido que o agente flavorizante seja misturado com os grânulos de acetato de licarbazepina formados na etapa de granulação (i.e. o agente flavorizante é intencionado para ser extragranular).
[0028] Líquidos de granulação adequados incluem água, um álcool inferior tal como etanol ou uma mistura de ambos.
[0029] Preferivelmente o processo adicionalmente envolve uma etapa de secar, em particular os grânulos podem ser secos após a etapa de granulação. A etapa de secar também pode ser seguida por uma etapa de peneirar na qual os grânulos são peneirados por exemplo, por tamanho ou forma.
[0030] Preferivelmente a forma de dosagem oral é um tablete. nesta modalidade, formação de uma forma de dosagem oral envolve comprimir a mistura de grânulos e excipiente(s).
[0031] Alternativamente a forma de dosagem oral é uma forma capsular e a etapa de formar envolve encher uma cápsula adequada com os grânulos e/ou excipientes.
Descrição Detalhada da Invenção
[0032] Em termos de propriedades físicas, acetato de eslicarbazepina mostra diferenças notáveis em relação à carbamazepina e à oxcarbazepina, resultando em desafios diferentes para o químico galênico. Por exemplo, oxcarbazepina, carbamazepina e acetato de eslicarbazepina têm formas cristalinas diferentes e na verdade, carbamazepina e oxcarbazepina mostram, cada uma, várias formas cristalinas diferentes. Drogas com formas cristalinas diferentes apresentam diferenças em dissolução, tamanho de partícula, densidade volumérica e propriedades de fluxo, todas características que influenciam o processo de formulação. Por exemplo, diferenças em forma de cristal de droga e no tamanho das partículas de droga afetam as taxas de solubilidade e de dissolução relativas da droga, apresentando novos desafios para o químico de formulação, particularmente em termos de desintegração da formulação. Forma cristalina e tamanho de partícula também afetam a coesividade das partículas que por sua vez afeta a formação de tabletes e a ligação das partículas durante a aglutinação.
[0033] Acetato de licarbazepina é opticamente ativo, existindo em duas formas enantioméricas. Neste relatório descritivo a expressão 'acetato de licarbazepina' inclui os R- e S-isômeros individuais, a mistura racêmica dos isômeros, e também as misturas não-racêmicas dos R- e S-isômeros em qualquer proporção. Neste relatório descritivo "R-acetato de licarbazepina" significa o R-isômero em forma substancialmente pura, i.e., pelo menos cerca de 90% pura, preferivelmente pelo menos cerca de 95% pura, mais preferivelmente pelo menos cerca de 98% pura, e muito mais preferivelmente pelo menos cerca de 99% pura. Neste relatório descritivo "acetato de eslicarbazepina" ou "S-acetato de licarbazepina" significa o S-isômero na forma substancialmente pura, i.e., pelo menos cerca de 90% pura, preferivelmente pelo menos cerca de 95% pura, mais preferivelmente pelo menos cerca de 98% pura, e muito mais preferivelmente pelo menos cerca de 99% pura.
[0034] Certas propriedades físicas do acetato de licarbazepina causa problemas para sua formulação em escala grande, em particular para a formação de uma formulação de tablete, que é preferida por razões de facilidade de administração e controle de dosagem. O composto tem densidade volumérica extremamente baixa (menor do que cerca de 0,3 g/mL). Esta densidade volumérica baixa significa que o composto exibe fluxibilidade insatisfatória e pode ser portanto difícil de manusear, particularmente em uma escala industrial. Além disso, o composto pode ser difícil de comprimir e resulta em tamanhos de tablete muito grandes. Os tabletes também podem mostrar dissolução muito insatisfatória.
[0035] Os inventores foram capazes de melhorar a dissolução em uma escala de laboratório pela adição de um desintegrante antes da granulação do acetato de eslicarbazepina. Contudo, eles descobriram de modo surpreendente que quando parte do desintegrante era adicionada na mistura após a granulação, a dissolução era melhorada.
[0036] Com o propósito de reduzir o tamanho de tablete, a quantidade de carga pode ser reduzida ou eliminada. Substâncias atuando como carga frequentemente têm efeitos adicionais tais como ligação, que podem acarretar ligação insatisfatória e consequentemente propriedades tecnológicas insatisfatórias, tais como dureza ou friabilidade.
[0037] Aglutinantes geralmente funcionam mais eficazmente quando são usados como líquidos ou dispersões. Contudo, verificou-se que os problemas descritos acima puderam ser solucionados pela preparação do tablete usando um processo de granulação úmida em particular, um no qual parte do aglutinante é dissolvida ou dispersada no líquido de granulação, e o restante do aglutinante é adicionado como um pó com o acetato de licarbazepina. Surpreendentemente, a densidade volumérica do granulado produzido desta mistura foi maior do que o dobro daquela da matéria-prima- droga antes da granulação.
[0038] Adicionalmente, em outro aspecto, a presente invenção revela que a inclusão de parte do desintegrante intragranular e parte extragranular melhorou a dissolução.
Forma de Dosagem
[0039] Preferivelmente a composição é uma forma de dosagem oral, mais preferivelmente uma forma de dosagem oral sólida tal como uma cápsula ou um tablete. Preferivelmente a forma de dosagem oral sólida é um tablete. O tablete pode estar revestido.
Desintegrante
[0040] Um desintegrante é uma substância que ajuda a quebra da composição logo que ingerida. Preferivelmente o peso total da composição é compreendido de cerca de 0,5% a cerca de 70% em peso de desintegrante, mais preferivelmente cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso de desintegrante, mais preferivelmente cerca de 3% a cerca de 15% em peso de desintegrante, cerca de 2% a cerca de 15% em peso, ou cerca de 2% a cerca de 8% em peso.
[0041] Cerca de 0% a cerca de 100% em peso da quantidade total do desintegrante pode estar presente nos grânulos. Mais preferivelmente, cerca de 20% a cerca de 80% em peso da quantidade total do desintegrante está presente nos grânulos. Mais preferivelmente cerca de 30% a cerca de 70% em peso da quantidade total do desintegrante está presente nos grânulos. Mais preferivelmente cerca de 40% a cerca de 60% em peso da quantidade total do desintegrante está presente nos grânulos. Mais preferivelmente cerca de 45% a cerca de 55% em peso da quantidade total do desintegrante está presente nos grânulos. Muito mais preferivelmente cerca de 50% em peso da quantidade total do desintegrante está presente nos grânulos. A proporção restante do desintegrante está preferivelmente presente como extragranular.
[0042] Em uma modalidade muito mais preferida, o desintegrante está presente em ambos nos granules e extragranular.
[0043] Desintegrantes adequados incluem ácido algínico (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), fosfato de cálcio, tribásico (Tri-Cafos™, TRI-CAL WG™, TRI-TAB™), cálcio-carbóxi-metil-celulose (ECG 505™, Nymcel ZSC™), sódio-carbóxi-metil-celulose (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel Tylose CB™), dióxido de silício coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), croscarmelose sódica (Ac-Di-Sol™, Explocel™, Nymcel ZSX™, Pharmacel XL™, Primellose™, Solutab™, Vivasol™), crospovidona (Kollidon CL™, Kollidon CL-M™, Polyplasdone XL™, Polyplasdone XL-IO™), docusato de sódio, goma guar (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofin™, Meyproguar™), hidróxi-propil-celulose baixamente substituída, silicato de alumínio e de magnésio (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), metil-celulose (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™, Metolose™), celulose microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcoel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), povidona (Kollidon™, Plasdone™), alginato de sódio (Kelwsol™, Ketone™, Protanal™), amido-glicolato de sódio (Explotab™, Primojel™, Vivastar P™), poliacrilina-potássio (Amberlite IRP88™), celulose microcristalina silicificada (ProSotv™), amido (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure- Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) ou amido pré-gelatinizado (Instanstarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™ e Unipure WG220™), ou suas misturas.
[0044] Desintegrantes preferidos são super-desintegrantes tais como croscarmelose sódica, crospovidona, hidróxi-propil-celulose baixamente substituída, celulose microcristalina, sódio-carbóxi-metil-celulose, cálcio- carbóxi-metil-celulose e amido-glicolato de sódio. Um desintegrante particularmente adequado é croscarmelose sódica. Quando o desintegrante é croscarmelose sódica, o peso total da composição é preferivelmente compreendido de cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso, mais preferivelmente cerca de 2% a cerca de 15% em peso, muito mais preferivelmente cerca de 3% a cerca de 15% em peso de desintegrante. Aglutinante
[0045] Um aglutinante é uma substância que mantém juntos os componentes da composição na forma de composição exigida.
[0046] O peso total da composição é compreendido de cerca de 0,5% a cerca de 70% em peso de aglutinante, mais preferivelmente cerca de 0,5% a cerca de 20% em peso, mais preferivelmente cerca de 1% a cerca de 14% em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 5% a cerca de 9% em peso de aglutinante.
[0047] Aglutinantes adequados para inclusão na composição da invenção incluem acácia, ácido algínico (Kelacid™, Protacid™, Satialgine H8™), carbômero (Acritamer™, Carbopol™, Pemulen™, Ultrez™), sódio- carbóxi-metil-celulose (Akucell™, Aquasorb™, Blanose™, Finnfix™, Nymcel™, Tylose™), ceratonia (Meyprofleur™), óleo de semente de algodoeiro, dextrina (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W™), dextrose (Caridex™, Dextrofin™, Lycedex PF™, Roferose™, Tabfine D-IGO™), gelatina (Cryogel™, Instagel™, Solugel™), goma guar (Galactosol™, Meprogat™, Meyprodor™, Meyprofin™, Meyproguar™), óleo vegetal hidrogenado de tipo I (Akofine™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P [omicron]O™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol™, HS-K™, Sterotex HM™), hidróxi-etil-celulose (Alcoramnosan™, Cellosize™, Idroramnosan™, Liporamnosan™, Natrosol™, Tylose PHA™), hidróxi-etil- metil-celulose (Culminal™, Tylopur MH™, Tylopur MHB™, Tylose MB™, Tylose MH™, Tylose MHB™), hidróxi-propil-celulose (Klucel™, Methocel™, Nisso HPC™), hidróxi-propil-celulose baixamente substituída, hidromelose (Benecel MHPC™, Methocel™, Metolose™, Pharmacoat™, Spectracel 6™, Spectracel 15™, Tylopur™), silicato de aluminio e de magnésio (Carrisorb™, Gelsorb™, Magnabite™, Neusilin™, Pharmsorb™, Veegum™), maltodextrina (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maltagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MP 10 PH™, Star-Dri™) maltose (Advantose 100™), metil-celulose (Benecel™, Culminal MC™, Methocel™, Metolose™), celulose microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrose (Litesse™), poli(óxido de etileno) (Polyox™), polimetacrilatos (Eastacryl 30D™, Eudragit™, Kollicoat MAE 30D™, Kollicoat MAE 30DP™), povidona (Kollidon™, Plasdone™), alginato de sódio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), amido (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), amido pré-gelatinizado (Instastarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG 220™), ácido esteárico (Crodacid™, Emersol Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), sacarose e zeína, ou suas misturas.
[0048] Aglutinantes preferidos incluem povidona, hidromelose, hidróxi-propil-celulose, metil-celulose, etil-celulose, amido de milho pré- gelatinizado e gelatina. O aglutinante muito mais preferido é povidona. Quando o aglutinante é povidona, o peso total da composição é preferivelmente compreendido de cerca de 0,5% a cerca de 14% em peso de aglutinante, preferivelmente cerca de 5% a cerca de 9% em peso de aglutinante. Lubrificante
[0049] A presença de um lubrificante é particularmente preferida quando a composição é um tablete por que os lubrificantes melhoram o processo de preparação de tabletes. Lubrificantes previnem que os ingredientes da composição se aglomerem uns nos outros e se adiram nos perfuradores de tablete ou na máquina de enchimento de cápsula; e melhoram a fluxibilidade da mistura de composição. Consequentemente, o peso total da composição também pode ser preferivelmente compreendido de cerca de 0,1% a cerca de 10% em peso lubrificante, mais preferivelmente cerca de 1% a cerca de 3% em peso lubrificante.
[0050] Lubrificantes adequados incluem estearato de cálcio (HyQual™), monoestearato de glicerina (Capmul GMS-50™, Cutina GMS™, Imwitor™ 191 e 900, Kessco GMS5 Meyprofin™ Lipo GMS™ 410, 450 e 600, Myvaplex 600P™, Myvatex™, Protachem GMS-450™, Rita GMS™, Stepan GMS™, Tegin™, Tegin™ 503 e 515, Tegin 4100™, Tegin M™, Unimate GMS™), behenato de glicerila (Compritol 888 ATO™), glyceryl palmitostearate (Precirol ATO 5™), óleo de rícino hidrogenado (Castorwax™, Castorwax MP 70™, Castorwax MP 80™, Croduret™, Cutina MR™, Fancol™, Simulsol 1293™), óleo vegetal hidrogenado de tipo I (Akofme™, Lubritab™, Sterotex™, Dynasan P60™, Softisan 154™, Hydrocote™, Lipovol HS-K™, Sterotex HM™), lauril-sulfato de magnésio, estearato de magnésio, triglicerídeos de cadeia média (Captex 300™, Captex 355™, Crodamol GTC/C™, Labrafac CC™, Miglyol 810™, Miglyol 812™, Myritol™, Neobee M5™, Nesatol™, Waglinol 3/9280™), poloxâmero (Lutroi™, Monolan™, Pluronic™, Synperonic™), poli(etileno-glicol) (Carbowax™, Carbowax Sentry™, Lipo™, Lipoxol™, Lutrol E™, Pluriol E™), benzoato de sódio (Antimol™), cloreto de sódio (Alberger™), lauril- sulfato de sódio (Elfan 240™, Texapon K1 2P™), estearil-fumarato de sódio (Pruv™), ácido esteárico (Crodacid E570™, Emersol™, Hystrene™, Industrene™, Kortacid 1895™, Pristerene™), talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), estearato de sacarose (Surfhope SE Pharma D-1803 F™, e estearato de zinco (HyQual™), ou suas misturas.
[0051] Lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio e/ou lauril-sulfato de sódio. Em uma modalidade muito mais preferida o lubrificante é estearato de magnésio. Deslizante
[0052] Deslizantes melhoram a fluxibilidade da composição. A composição também pode compreender um deslizante. Preferivelmente, o peso total da composição é compreendido de cerca de 0% a cerca de 10% em peso de deslizante.
[0053] Deslizantes adequados incluem fosfato de cálcio tribásico (Tri- Cafos™, TRI-CAL™, TRI-TAB™), silicato de cálcio, celulose, em pó (Arbocel™, Elcema™, Sanacel™, Solka-Floc™), dióxido de silício coloidal (Aerosil™, Cab-O-Sil™, Cab-O-Sil M-5P™, Wacker HDK™), silicato de magnésio, trissilicato de magnésio, amido (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena™, Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure-Bind™, Pure-Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™) e talco (Altaic™, Luzenac™, Luzenac Pharma™, Magsil Osmanthus™, Magsil Star™, Superiore™), ou suas misturas.
[0054] Deslizantes preferidos são dióxido de silício coloidal e/ou talco. Diluente/carga
[0055] O termo 'carga' e o termo 'diluente' são aqui usados intercambiavelmente. É sabido que, em geral, o termo 'carga' é utilizado no contexto de formulações capsulares e o termo 'diluente' em formulações de tablete. Cargas completam o tamanho de uma composição, tornando-a prática para produzir e conveniente para o consumidor usar.
[0056] A composição pode compreender um diluente/uma carga, que pode estar presente em uma quantidade de até cerca de 70% em peso do peso total da composição.
[0057] Quando presentes na composição, as cargas adequadas incluem, por exemplo carbonato de cálcio (Barcroft™, Cal-Carb™, CalciPure™, Destab™, MagGran™, Millicarb™, Pharma-Carb™, Precarb™, Sturcal™, Vivapres Ca™, fosfato de cálcio, dibásico anidro (A-TAB™, Di- Cafos A-N™, Emcomptess Anhydrous™, Fujkalin™), fosfato de cálcio, dibásico di-hidratado (Gafos™, Calipharm™, Calstar™, Di-Cafos™, Emcompress™), fosfato de cálcio tribásico (Tri-Cafos™, TRI-CAL WG™, TRI-TAB™), sulfato de cálcio (Destab™, Drierite™, Snow White™, Gal- Tab™, Compactrol™, USG Terra Alba™), celulose em pó (Arbocel™, Elcema™, Sanacel™, Solka-Floc™), celulose microcristalina silicificada (ProSolv™), estearato de celulose, açúcar compressível (Di-Pac™), açúcar de confeiteiro, dextranos (Candex™, Emdex™), dextrina (Avedex™, Caloreen™, Crystal Gum™, Primogran W™), dextrose (Garidex™, Dextrofin™, Lyeadex PF™, Roferose™, Tab fine D-IOO™), frutose (Advantose™, Fructamyl™, Fructofin™, Krystar™), kaolin (Lion™, Sim 90™), lactitol (Finlac ACX™, Finlac DC™, Finlac MCX™), lactose (Aero Flo 20™, Aero Flo 65™, Anhydrox™, CapsuLac™, Fast-Flo™, FlowLac™, GranuLac™, InhaLac™, Lactochem™, Lactohale™, Lactopress™, Microfme™, Microtose™, Pharmatose™, Prisma Lac™, Respitose™, SacheLac™, SorboLac™, Super-Tab™, Tablettose™, Wyndale™, Zeparox™), carbonato de magnésio, óxido de magnésio (MagGran MO™), maltodextrina (C*Dry MD™, Glucidex™, Glucodry™, Lycatab DSH™, Maldex™, Maitagran™, Maltrin™, Maltrin QD™, Paselli MD 10 PH™, Star-Dri™), maltose (Advantose 100™), manitol (Mannogem™, Pearlitol™), celulose microcristalina (Avicel PH™, Celex™, Celphere™, Ceolus KG™, Emcocel™, Ethispheres™, Fibrocel™, Pharmacel™, Tabulose™, Vivapur™), polidextrose (Litesse™), semiticona (Dow Corning Q7- 2243 LVA™, Cow Coming Q7-2587™, Sentry Simethicone™), alginato de sódio (Kelcosol™, Keltone™, Protanal™), cloreto de sódio (Alberger™), sorbitol (Liponec 70-NC™, Liponic 76-NCv, Meritol™, Neosorb™, Sorbifin™, Sorbitol Instant™, Sorbogem™), amido (Aytex P™, Fluftex W™, Instant Pure-Cote™, Melojel™, Meritena Paygel 55™, Perfectamyl D6PH™, Pure- Bind™, Pure- Cote™, Pure-Dent™, Pure-Gel™, Pure-Set™, Purity 21™, Purity 826™, Tablet White™), amido pré-gelatinizado (Instastarch™, Lycatab C™, Lycatab PGS™, Merigel™, National 78-1551™, Pharma-Gel™, Prejel™, Sepistab ST 200™, Spress B820™, Starch 1500 G™, Tablitz™, Unipure LD™, Unipure WG220™), sacarose, trealose e xilitol (Klinit™, Xylifin™, Xylitab™, Xylisorb™, Xyiitolo™), ou suas misturas.
[0058] O diluente/a carga é preferivelmente selecionado(a) fosfato de cálcio, dibásico di-hidratado, celulose microcristalina ou lactose. Alternativamente, qualquer diluente/carga adequado(a) pode ser usado(a).
[0059] Contudo, em uma modalidade muito mais preferida, a composição não contém nenhum(a) diluente/carga. Agente flavorizante/Edulcorante
[0060] Em uma modalidade, a composição adicionalmente inclui um agente flavorizante e/ou edulcorante, cada um dos quais pode estar presente em uma quantidade de cerca de 0,1% a cerca de 2% em peso do peso total da composição.
[0061] A presença destes excipientes é particularmente desejável em composições pediátricas. Agentes flavorizantes adequados incluem chocolate, chiclete de bola, café, flavorizante de fruta (tal como cereja selvagem, banana, uva, pêssego, e framboesa), óleo de hortelã-pimenta, óleo de laranja, flavorizante de hortelã, flavorizante de anis, flavorizante de mel, flavorizante de baunilha, flavorizante de chá e flavorizante de verbena, e vários ácidos de fruta tais como ácido cítrico, ácido ascórbico e ácido tartárico, ou suas misturas.
[0062] O flavorizante de framboesa e o flavorizante de banana têm sido verificados em dar produtos particularmente palatáveis. Quando o agente flavorizante é flavorizante de banana, o peso total da composição é compreendido de cerca de 0,1% a cerca de 3% em peso de agente flavorizante. Preferivelmente cerca de 30% a cerca de 100% em peso, mais preferivelmente cerca de 60% a cerca de 100% em peso, ainda mais preferivelmente cerca de 80% a cerca de 100% em peso da quantidade total de agente flavorizante está presente como extragranular. A porção restante de agente flavorizante é intragranular, Preferivelmente quer todo que a maior parte (pelo menos cerca de 50% em peso) do agente flavorizante é extragranular.
[0063] Agente(s) edulcorante(s) adequado(s) é (são) selecionado(s) de gliconato, aspartame, ciclamato, sacarina sódica, xilitol e maltitol, ou suas misturas. Preferivelmente, o agente edulcorante é aspartame ou sacarina sódica. Quando o agente edulcorante é sacarina sódica, o peso total da composição é compreendido de cerca de 0,1% a cerca de 5% em peso de agente edulcorante.
[0064] Preferivelmente cerca de 20% a cerca de 100% em peso da quantidade total de agente edulcorante é intragranular. Mais preferivelmente, cerca de 50% a cerca de 100% em peso da quantidade total de agente edulcorante é intragranular. Muito mais preferivelmente cerca de 80% a cerca de 100% em peso da quantidade total de agente edulcorante está presente como intragranular. A porção restante de agente edulcorante é extragranular. Preferivelmente, quer todo que a maior parte (pelo menos cerca de 50% em peso) do agente edulcorante é intragranular. Agente Umectante
[0065] Um agente umectante é um excipiente que diminui o ângulo de contato de uma partícula sólida em meio líquido, melhorando assim a solubilidade e a dissolução da droga em formulações sólidas.
[0066] A composição pode opcionalmente compreende adicionalmente um agente umectante. Contudo, em uma modalidade preferida a composição não contém nenhum agente umectante. Em particular a composição não inclui nenhum lauril-sulfato de sódio.
[0067] Quando presentes na composição, agentes umectantes adequados incluem por exemplo gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), guma acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, ceto-estearil-álcool, cera emulsificadora cetomacrogol, ésteres de sorbitana, poloxietileno-alquil-éteres (e.g., éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno-óleo-de-rícino, ésteres de polioxietileno-sorbitana-ácido-graxo (também conhecidos polissorbatos) (e.g., TWEEN™), poli(etileno-glicóis), estearatos de polioxietileno, fosfatos, lauril-sulfato de sódio, poloxâmero, dodecil-sulfato de sódio, cálcio-carbóxi-metil-celulose, sódio-carbóxi-metil- celulose, metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, ftalato de hidróxi-propil- celulose, celulose não-cristalina, silicato de alumínio e de magnésio, trietanol- amina, poli(vinil-álcool), poli(vinil-pirrolidona) (também conhecida como PVP), iloxapol (também conhecido como superinone ou triton), e suas combinações.
[0068] Em geral, excipientes misturados com a licarbazepina antes da granulação são intragranulares e podem incluir um ou mais de diluente/carga, desintegrante, edulcorante, agente flavorizante e, aglutinante. Aqueles excipientes que são contactados com os grânulos granules antes de formar a forma de dosagem oral (i.e. são adicionados após a granulação) são, em geral, extragranulares e incluem um ou mais de carga/diluente, desintegrante, lubrificante, agente flavorizante, edulcorante e deslizante. Nesta maneira excipientes podem ser extra- e/ou intragranular. Densidade
[0069] Preferivelmente a densidade volumérica da preparação é pelo menos cerca de 0,35 g/mL, mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,40 g/mL, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de-0,45 g/mL, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,50 g/mL, ainda mais preferivelmente pelo menos cerca de 0,55 g/mL. Muito mais preferivelmente a densidade volumérica da preparação é pelo menos cerca de 0,60 g/mL.
[0070] Métodos adequados para determinar a densidade volumérica da preparação são bem conhecidos pelo químico experiente, por exemplo, a "European Pharmacopeia edition 6", Teste 2.9. 15 "apparent volume", páginas 285-286, EDQM, 2007, ou USP 31, vol. 1 teste <616> página 231-232, "The United States Pharmacopeia Convention", 2008. A densidade aparente de uma formulação comprimida é medida em termos de massa e volume da formulação e está bem dentro das capacidades da pessoa experiente.
[0071] Um método adequado é descrito abaixo: Aparelho
[0072] -aparelho de sedimentação capaz de produzir em 1 minuto 250 ± 15 pancadas a partir de uma altura de 3 ± 0,2 mm. O suporte para o cilindro graduado com sua garra, tem uma massa de 450 ± 5g.
[0073] -um cilindro graduado de 250 ml (intervalos de 2 ml) com uma massa de 220 ± 40g. Método
[0074] Introduzir no cilindro, sem compactação, 100,0 g (m g) da substância de teste. Segurar o cilindro em seu suporte com garra. Ler o volume aparente não sedimentado (V0) até o mililitro mais próximo. Realizar 10, 500 e 1.250 pancadas e ler os volumes correspondentes V10, V500, V1250, até o mililitro mais próximo. Se a diferença entre V500 e V1250 for maior do que 2 ml, realizar outras 1.250 pancadas.
[0075] Alternativamente, se não for possível selecionar 100 g, selecionar uma amostra de teste de qualquer massa mas com um volume entre 50 ml e 250 ml, medir seu volume aparente, V0 como descrito acima, e pesar a amostra e especificar a massa na expressão dos resultados.
[0076] Densidade volumérica/aparente pode ser então determinada em g/ml usando a seguinte fórmula: m /VO onde m é a massa em gramas e VO o volume aparente não sedimentado.
[0077] Modalidades e características preferidas de cada aspecto da invenção são para cada um dos outros aspectos mutatis mutandis a não ser que o contexto exija de outra maneira. Por exemplo, a maioria das características referidas é aplicável a ambas as formas de dosagem de tablete e de cápsula.
EXEMPLOS
[0078] A invenção será adicionalmente descrita com referência aos seguintes.
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[0079] Tabletes foram preparados em ambas as escalas pequena e industrial como segue: Escala pequena/semi-industrial
[0080] Acetato de eslicarbazepina foi misturado com metade do aglutinante, povidona, e metade do desintegrante, croscarmelose sódica, em um misturador por 10 minutos. A metade restante da povidona foi dispersada em água purificada. A mistura de acetato de eslicarbazepina, desintegrante - povidona foi então umedecida com a água purificada antes da granulação (0 1,6 mm). Os grânulos foram secos em um secador de bandejas com extração a 50°C para um teor de umidade de entre 1,0% e 3,0%. Os grânulos foram então calibrados. Os grânulos calibrados foram adicionados na outra metade da croscarmelose sódica e misturados por 10 minutos em um misturador. O lubrificante, estearato de magnésio, foi adicionado e a mistura final foi misturada por 5 minutos antes da compressão em tabletes. Escala Industrial
[0081] Acetato de eslicarbazepina, metade do aglutinante, povidona, e metade do desintegrante, croscarmelose sódica, foram adicionados em um granulador/misturador de cisalhamento alto. A povidona restante foi dispersada no fluido de granulação (água) e adicionada no granulados para granulação úmida. Os grânulos formados foram não carregados e secos em um secador de leito fluidizado a 66°C para que os grânulos tivessem um teor de umidade de entre 1,0% e 3,0%. Os grânulos secos foram então calibrados (0 1,0 mm). Os grânulos calibrados foram adicionados, a outra metade da croscarmelose sódica e misturados por 10 minuto em um misturador. O lubrificante, estearato de magnésio, foi adicionado e a mistura final foi misturada por 5 minutos, antes da compressão em tabletes. Comparação das características de tablete antes das granulações seca e úmida
[0082] Composição e processo de manufatura para experimentos de granulação seca e úmida
Figure img0012
[0083] Estes resultados mostram as vantagens adquiridas pelo uso da granulação úmida no lugar da seca, notavelmente em campos de fluxibilidade, compressibilidade e propriedades de tablete. Efeito de adição de aglutinante sobre as características de granulado em escala de laboratório e em escala industrial
Figure img0013
[0084] Estes resultados mostram que o método de adição do aglutinante, embora não tendo um efeito significativo em escala de laboratório, mostrou melhorias grandes em ambas fluxibilidade e densidade em escala industrial.
[0085] Várias modificações na invenção como aqui descrita estão dentro do escopo da invenção. O químico experiente estará ciente de como ajustar as proporções dos excipientes para alcançar os resultados da invenção dentro do escopo das reivindicações. Embora apenas certas modalidades tenham sido descritas, será entendido por aquelas pessoas experientes na técnica que várias mudanças na forma e nos detalhes podem ser nelas feitas sem se desviarem do espírito e do escopo como definidos pelas reivindicações anexadas. Aquelas pessoas experientes na técnica reconhecerão, ou serão capazes de averiguar usando experimentação não mais do que rotineira, muitos equivalentes das modalidades específicas aqui especificamente descritas. Tais equivalentes são intencionados para estarem incluídos no escopo das reivindicações anexadas.
[0086] Todas as referências aqui citadas são por meio desta aqui incorporadas como referências em suas totalidades.
[0087] Todos os termos técnicos e científicos aqui usados, a não ser que definidos de outra maneira abaixo, são intencionados para terem o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa ordinariamente experiente na técnica. Referências às técnicas aqui utilizadas são intencionadas para se referirem às técnicas como comumente entendidas na técnica, incluindo as variações naquelas técnicas ou substituições de técnicas equivalentes ou mais tarde desenvolvidas que seriam evidentes para uma pessoa experiente na técnica.
[0088] Como aqui usada, a citação de uma faixa numérica é intencionada para comunicar que as modalidades podem ser praticadas usando qualquer um dos valores dentro daquela faixa, incluindo os limites da faixa. A variável pode ter valores múltiplos dentro da faixa. A variável pode ter valores múltiplos dentro da faixa, incluindo qualquer subfaixa de valores dentro da faixa citada.

Claims (5)

1. Comprimido ou cápsula caracterizado(a) pelo fato de consistir em: uma fase granular compreendendo acetato de licarbazepina e um superdesintegrante selecionado do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e suas misturas; uma fase extragranular compreendendo um lubrificante e um superdesintegrante selecionado do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e suas misturas; e opcionalmente, um ou mais excipientes adicionais selecionados do grupo que consiste em (1) um ligante selecionado do grupo que consiste em povidona, amido pré-gelatinizado, gelatina e suas misturas, (2) um diluente / carga, (3) um desintegrante, (4) um deslizante, (5) um lubrificante e (6) suas misturas; e em que a quantidade de acetato de licarbazepina presente na fase granular varia de 70 a 90 por cento em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula; em que a quantidade total de superdesintegrante varia de 5 a 10 por cento em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula; e em que 30 a 70 por cento em peso da quantidade total de superdesintegrante está presente na fase granular.
2. Comprimido ou cápsula de acordo com a reivindicação 1, caracterizado(a) pelo fato de que o acetato de licarbazepina é o acetato de eslicarbazepina.
3. Comprimido ou cápsula, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado(a) pelo fato de que a quantidade de acetato de eslicarbazepina varia de 80 a 90% em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula, a quantidade de povidona varia de 3 a 10% em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula e a quantidade de croscarmelose de sódio varia de 3 a 10% em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula.
4. Comprimido ou cápsula caracterizado(a) pelo fato de que compreende: uma fase granular compreendendo acetato de licarbazepina e um superdesintegrante selecionado do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e suas misturas; uma fase extragranular compreendendo um lubrificante e um superdesintegrante selecionado do grupo que consiste em croscarmelose de sódio, crospovidona, amido-glicolato de sódio e suas misturas; e povidona; e em que a quantidade de acetato de licarbazepina presente na fase granular varia de 55 a 60 por cento em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula; em que a quantidade total de superdesintegrante varia de 5 a 10 por cento em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula; em que a quantidade de povidona é de 5 a 9 por cento em peso em relação ao peso total do comprimido ou cápsula; em que 30 a 70 por cento em peso da quantidade total de superdesintegrante está presente na fase granular; e em que o comprimido ou cápsula exibe uma porcentagem de dissolução de 67,9 a 81,5 em 30 minutos ao usar um aparato pá a uma velocidade de 100 rpm sob a seguinte combinação de condições: uma temperatura do meio de dissolução de 37 ± 0,5 °C e um pH do meio de dissolução de 4,5.
5. Comprimido ou cápsula de acordo com a reivindicação 4, caracterizado(a) pelo fato de que o acetato de licarbazepina é o acetato de eslicarbazepina.
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Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 24/10/2008, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.