UA115420C2 - Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат - Google Patents

Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат Download PDF

Info

Publication number
UA115420C2
UA115420C2 UAA201308508A UAA201308508A UA115420C2 UA 115420 C2 UA115420 C2 UA 115420C2 UA A201308508 A UAA201308508 A UA A201308508A UA A201308508 A UAA201308508 A UA A201308508A UA 115420 C2 UA115420 C2 UA 115420C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
granules
granulation
composition
composition according
particle size
Prior art date
Application number
UAA201308508A
Other languages
English (en)
Inventor
Кошта Баррокуш Педро Мігел да
Сантуш Ліма Рікардо Хорхе дош
де Васконселуш Теофілу Кардозо
Кампуш Кошта Руй Сердейра де
Каштру Перейра Ліжія Софія де
Алмейда Жеронімо Паула Крістіна де
Original Assignee
Біал-Портела Енд Ка., С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Біал-Портела Енд Ка., С.А. filed Critical Біал-Портела Енд Ка., С.А.
Publication of UA115420C2 publication Critical patent/UA115420C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, де композиція містить езлікарбазепіну ацетат і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, де композиція існує у формі гранул і де розмір частинок як мінімум 90 % гранул композиції становить 1200 мкм або менше, і де розмір частинок як мінімум 90 % гранул композиції становить 180 мкм або більше, та/або де розмір частинок як мінімум 50 % гранул композиції становить 420 мкм або більше, і де розмір частинок гранул визначають з використанням просіювання. Також винахід стосується застосування композиції в терапії, зокрема в лікуванні або профілактиці розладу, вибраного із епілепсії, невропатичного болю, мігрені, фіброміалгії та емоційних розладів.

Description

Гранулометричний розподіл то а пенні ! ре і й ра у ж са | й й І хо і я нн нн нн тва я у че» с Й щі
Ше ооо сс Шия : бо ве пен с НН НИ НН нення В са фон о
Го що хю зва осяов БЮ во ле як
Розмір гранупчмм) засто Ттранув серія 18 жена акумульованих гранул-серія 18 0 зеенеЗвтрануя серія 9 сеодютдв ХУМУНЬОВОНИХ ранул серія 1 00 зн ю ранул дяя табиаток знеосгюм У. ВХумульсзаних гранул дрнущелнх
МА- Я (А А А --А- ---- -- х А Ь -- - ш «ЮКХ« й и щи ППП ПІ вв
Фіг. З
КОМПОЗИЦІЯ
Галузь винаходу
Даний винахід стосується твердої фармацевтичної композиції, що містить езлікарбазепіну (ЕЗЛ) ацетат, де композиція існує у формі гранул, і де розмір частинок як мінімум 9095 гранул композиції становить приблизно 90 мкм або більше, та/або де розмір частинок як мінімум 5095 гранул композиції становить приблизно 250 мкм або більше. Даний винахід також стосується способу виробництва гранульованої композиції, що містить фармацевтично активний агент, де розмір частинок як мінімум 9095 утворених гранул становить приблизно 90 мкм або більше, та/або де розмір частинок як мінімум 5095 утворених гранул з покриттям становить приблизно 250 мкм або більше.
Рівень техніки
ММО2009/054743 стосується композицій езлікарбазепіну ацетату для перорального застосування і способів їх виготовлення. Однак, цей документ не розкриває гранульованих композицій, в яких розмір частинок як мінімум 9095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 90 мкм, та/або де розмір частинок як мінімум 5095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 250 мкм.
Короткий опис винаходу
У першому аспекті даного винаходу пропонується тверда фармацевтична композиція для перорального введення, де композиція містить езлікарбазепіну ацетат і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, де композиція існує у формі гранул, ії де розмір частинок як мінімум 9095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 90 мкм, та/або де розмір частинок як мінімум 5095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 250 мкм.
Гранули композиції більші за розміром, ніж відомі частинки езлікарбазепіну ацетату.
Перевагою цього є те, що гранули розчиняються повільніше. Це означає меншу ймовірність того, що у суб'єкта, який приймає гранули, виникне неприємний смак, пов'язаний з одним з інгредієнтів композиції. Наприклад, композиція може бути введена у їжу, що далі буде спожита суб'єктом. Більші гранули розчиняться на їжі повільніше, і таким чином, при споживанні їжа з меншою ймовірністю буде мати неприємний смак в результаті присутності одного із компонентів
Зо композиції, наприклад, езлікарбазепіну ацетату.
Гранули композиції мають відносно однорідний розмір, тобто, інтервал розміру частинок в композиції відносно вузький. Це означає, що гранули простіше застосовувати, оскільки, наприклад, їх можна розбризкувати на їжу легше і більш рівномірно.
Гранули також легше використовувати у способах виробництва. Наприклад, їх може бути легше зважувати. Їх також легше вміщувати до саше. Додатково, гранули легше висипати, наприклад, із саше. Це означає, що їх легше вводити, і зменшуються відходи, в порівнянні з порошком, який може небажаним чином прилипати до поверхонь.
Термін "гранула" позначає частинку, що являє собою постійний агрегат (тобто, залишається значною мірою або повністю в агрегованій формі після грануляції з використанням грануляційних рідин і сушіння), утворений цілим рядом менших частинок. Загалом, менші частинки можуть все ще бути ідентифіковані в частинці, що утворює гранулу. Термін "гранула" не має на увазі будь-якого обмеження розміру частинок, що утворюють гранули. Однак, як детальніше обговорено нижче, гранули за винаходом можуть мати специфічні обмеження розміру частинок гранули. Відповідно до винаходу, гранули композиції, або як мінімум ті гранули, розмір частинок яких становить 90 мкм або більше, кожна містить езлікарбазепіну ацетат і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Вони утворюються в процесі грануляції, де езлікарбазепіну ацетат і одну або білоше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин гранулюють разом для збільшення загального розміру частинок компонентів. Переважно, гранули (тобто, кожна гранула) будуть містити зв'язувальну речовину, що допомагає агрегації та утримує езлікарбазепіну ацетат та одну або білоше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин у формі гранули таким чином, що зменшується ймовірність її розпаду на менші частинки.
В одному з варіантів, розмір частинок як мінімум 9095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 90 мкм. В інших варіантах розмір частинок як мінімум 9095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 або 250 мкм.
У іншому варіанті, розмір частинок як мінімум 5095 гранул композиції становить як мінімум приблизно 250 мкм. В інших варіантах як мінімум 5095 гранул композиції мають розмір частинок як мінімум приблизно 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400 або бо 420 мкм.
У подальшому варіанті, як мінімум 9095 гранул композиції можуть мати розмір частинок приблизно 1600 мкм або менше. Альтернативно, як мінімум 9095 гранул композиції можуть мати розмір частинок приблизно 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 420, 400, 350 або 300 мкм або менше.
В альтернативному варіанті, як мінімум 8095 гранул композиції мають розмір частинок, який знаходиться в межах інтервалу приблизно 2000 мкм. В інших варіантах як мінімум 8095 гранул композиції мають розмір частинок, який знаходиться в інтервалі до приблизно 1800, 1700, 1600, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150 або 100 мкм.
Вимірювання розміру частинок гранул і розподіл розміру частинок може з легкістю бути визначений фахівцем в даній галузі, якому відомі відповідні способи визначення вказаних параметрів. Наприклад, батарея сит або лазерна дифракція може використовуватися для здійснення такого вимірювання.
Композиція містить езлікарбазепіну ацетат (назва ІЮПАК: (5)-10-ацетокси- 10,11-дигідро-5Н- дибензІ(б Дазепін-о-карбоксамід), що добре відомий фахівцям в даній галузі, і способи синтезу езлікарбазепіну ацетату також добре відомі, наприклад, із патенту США 5,753,646.
В одному з варіантів композиція містить від приблизно 295 до приблизно 9895, мас. езлікарбазепіну ацетату. У деяких із таких варіантів, композиція містить як мінімум приблизно 3905, 4905, 590, бо, 790, 895, 995, 10905, 1195, 1290, 1395, 1495 або 1595, мас. езлікарбазепіну ацетату.
У деяких із таких варіантів, композиція містить до приблизно 8595, 7095, 6095, 5095, 4095, 3590,
З095, 2595, 2095 або 1595, мас. езлікарбазепіну ацетату. У конкретних варіантах, кількість езлікарбазепіну ацетату в композиції (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 8595, від приблизно 795 до приблизно 7095, від приблизно 1095 до приблизно 5095, від приблизно 595 до приблизно 2595 або від приблизно 595 до приблизно 1595.
Композиція може містити матеріал наповнювача. В одному з варіантів, композиція містить від приблизно 295 до приблизно 9895, мас. матеріалу наповнювача. У деяких із таких варіантів композиція містить як мінімум приблизно 595, 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6595, 7095 або 7595, мас. матеріалу наповнювача. У деяких із таких варіантів композиція містить до приблизно 9595, 9095, 8595, 8095 або 7595, мас. матеріалу наповнювача. У деяких варіантах, композиція містить від приблизно 1595 до приблизно 9595, від приблизно 30905 до приблизно 9095, від приблизно 5095 до приблизно 8095, від приблизно 6095 до приблизно 9095, або від приблизно 7095 до приблизно 8095, мас. матеріалу наповнювача.
Матеріал наповнювача може являти собою будь-який фармацевтично прийнятний матеріал наповнювача. Кваліфікованому фахівцю добре відомий традиційний матеріал наповнювача, який використовується у сфері фармацевтичної рецептури. Наприклад, матеріал наповнювача може бути, вибраний із мікрокристалічної целюлози, безводної лактози, Целлактози? 80 (співобробленої 7595 мікрокристалічної целюлози і 2595 лактози), ізомальту, двохосновного кальцію фосфату дигідрату, кальцію карбонату, кальцію лактату, двохосновного безводного кальцію фосфату, трьохосновного кальцію фосфату, кальцію силікату, кальцію сульфату, карбомеру, кальцій карбоксиметилцелюлози, натрій карбоксиметилцелюлози, целюлози, силікованої мікрокристалічної целюлози, целюлози ацетату, кератонії, хітозану, коповідону, кукурудзяного крохмалю, прежелатинізованого крохмалю, декстратів, декстрину, глюкози, еритритолу, етилцелюлози, фруктози, фумарової кислоти, гліцерилмоноолеату, гліцерилмоностеарату, гліцерилпальмітостеарату, гідроксиетилцелюлози, гідроксиетилметилцелюлози, гідроксипропілбетадексу, гідроксипропілцелюлози, гідроксипропілкрохмалю, гіпромелози, гіпромелози ацетату сукцинату, каоліну, лактитолу, безводної лактози, моногідрату лактози, карбонату магнію, оксиду магнію, мальтитолу, мальтодекстрину, мальтози, маніту, метилцелюлози, пектину, полоксамеру, полікарбофілу, полідекстрозу, полі(ОїЇ -молочної кислоти), поліетиленгліколю, поліетиленоксиду, поліметакрилатів, поліоксигліцеридів, полівінілового спирту, повідону, шелаку, симетикону, альгінату натрію, хлориду натрію, сорбіту, крохмалю, прежелатинізованого крохмалю, сахарози, цукрових сфер, сульфобутилового ефіру В-циклодекстрину, титану діоксиду, трегалози, мікрокристалічного воску, білого воску, жовтого воску, ксантанової камеді, ксиліту і зеїну або будь-якої комбінації вказаних компонентів.
У деяких варіантах, матеріал наповнювача вибраний із одного або більше з лактози, двохосновного кальцію фосфату дигідрату та ізомальту. Переважно, матеріал наповнювача являє собою: лактозу і двохосновний кальцію фосфат дигідрат; або ізомальт і двохосновний кальцію фосфат дигідрат; або лактозу та ізомальт. Більш переважно, матеріал наповнювача - це лактоза і двохосновний кальцію фосфат дигідрат. бо Якщо матеріал наповнювача включає лактозу, композиція переважно містить від приблизно
595 до приблизно 90595, мас. лактози. У інших варіантах композиція містить як мінімум приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595 або 5095, мас. лактози. У деяких варіантах, композиція містить до приблизно 8595, 8095, 7595, 7095, 6595, 6095 або 5595, мас. лактози. У конкретних варіантах кількість лактози в композиції (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 8095, від приблизно 1595 до приблизно 7595, від приблизно 2595 до приблизно 6095 або від приблизно 4095 до приблизно 6095.
Якщо матеріал наповнювача включає двохосновний кальцію фосфат дигідрат, композиція переважно містить від приблизно 1095 до приблизно 5095, мас. двохосновного кальцію фосфату дигідрату. Більш переважно, кількість двохосновного кальцію фосфату дигідрату в композиції (по масі) становить від приблизно 1595 до приблизно 5095, від приблизно 1095 до приблизно 3595, від приблизно 1595 до приблизно 3095, від приблизно 1595 до приблизно 2595 або від приблизно 2095 до приблизно 2595.
Якщо матеріал наповнювача включає ізомальт, композиція переважно містить від приблизно 595 до приблизно 9095, мас. ізомальту. У деяких із таких варіантів, композиція містить як мінімум приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 35905, 4095, 4595 або 5095, мас. ізомальту. У деяких варіантах, композиція містить до приблизно 8595, 8095, 7595, 7095, 6595, 6095 або 5595, мас. ізомальту. У конкретних варіантах, кількість ізомальту в композиції (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 8095, від приблизно 1595 до приблизно 7595, від приблизно 2595 до приблизно 6095 або від приблизно 4095 до приблизно 6095.
Композиція може містити зв'язувальний агент. Зв'язувальний агент може являти собою будь-який фармацевтично прийнятний зв'язувальний агент. Кваліфікованому фахівцю добре відомі традиційні зв'язувальні агенти, які використовуються у сфері фармацевтичної рецептури.
Наприклад, зв'язувальний агент може бути вибраний з камеді акації, агару, повідону, альгінової кислоти, альгінату кальцію, карбонату кальцію, лактату кальцію, карбомеру, кальцію карбоксиметилцелюлози, натрію карбоксиметилцелюлози, карагенану, мікрокристалічної целюлози, целюлози ацетату фталату, кератонії, церезину, хітозану, коповідону, кукурудзяного крохмалю, прежелатинізованого крохмалю, кросповідону, декстратів бавовняної олії, декстрину, глюкози, етилцелюлози, желатину, гліцерилбегенату, гуарової камеді, гідроксиетилцелюлози, гідроксиетилметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гідрогенізованої рослинної олії типу Ї,
Зо гідроксипропілкрохмалю, гіпромелози, гіпромелози ацетату сукцинату, гіпромелози фталату, інуліну, ізомальту, лактози, розчину глюкози, силікату алюмінію магнію, мальтодекстрину, мальтози, маніту, метилцелюлози, пектину, полоксамеру, полікарбофілу, полідекстрози, поліетиленоксиду, поліметакрилатів, альгінату натрію, крохмалю, стеаринової кислоти, сахарози, соняшникової олії, трикаприліну, поліетиленгліколь вітамін Е сукцинату, ксантанової камеді і зеїну, або будь-якої комбінації вказаних компонентів.
В одному з варіантів, зв'язувальний агент вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату натрію і повідону. Переважно, зв'язувальний агент являє собою повідон.
Композиція може містити будь-яку придатну кількість зв'язувального агента. У конкретному варіанті композиція містить від приблизно 295 до приблизно 1595, мас. зв'язувального агента. У інших варіантах, кількість зв'язувального агента в композиції (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 1295 або від приблизно 695 до приблизно 1095.
У деяких варіантах композиція може додатково містити барвник. Додатково, барвник може бути розповсюджений в композиції таким чином, що гранули мають гомогенне забарвлення на поперечному розрізі. Це дозволяє оцінити спосіб виготовлення гранул, щодо того, чи здійснений він правильно. Наприклад, якщо барвник не розповсюджений в композиції таким чином, щоб гранули мали гомогенне забарвлення на поперечному розрізі, це вказує на те, що спосіб виробництва здійснений неправильно. Цей показник відносно легкий для визначення, в порівнянні з проведенням експериментів з гранулами. Таким чином, будь-які проблеми в способі виготовлення можуть бути ідентифіковані відносно легко і швидко.
Гранули також можуть мати гомогенне забарвлення в цілому таким чином, що кожна гранула істотним чином має такий же колір, що і інші гранули. Тобто, це дозволяє швидко і легко оцінити спосіб виготовлення. Якщо не всі гранули мають гомогенне забарвлення, це може вказувати на проблему із способом виробництва.
Подальшою перевагою всіх гранул, що мають гомогенне забарвлення є те, що це робить гранули кращими на вигляд для суб'єкта, конкретно, це маскує пошкоджені, тобто розбиті, гранули. Це означає, що гранули, ймовірно, будуть більш прийнятними для суб'єкта, що може сприяти виконанню приписів лікаря.
Відповідно, в деяких варіантах винахід стосується способу оцінки якості способу, застосованого для одержання гранул, як розкрито в даному описі, що включає оцінку бо однорідності розподілу кольору всередині (на поперечному розрізі) талабо між гранулами композиції.
Однорідність забарвлення гранул (як на поперечному розрізі, так і однорідність між гранулами) може бути виміряна з використанням будь-якого придатного способу, відомого фахівцям в даній галузі. Наприклад, однорідність кольору може бути виміряна з використанням колориметрії.
Для колориметричного визначення може бути використаний колориметр, наприклад, Уавсо
М-650 СЕК з програмним забезпеченням для діагностики кольору. Вказане обладнання може надавати результати в різних кольорових системах: - кольоровий простір СІЕ 1931 ХМУ7, в якому кожен символ ХУ представляє відповідно червоний, зелений і блакитний - запропонований СІЕ (Міжнародна Комісія з Освітлення) в 1931 р.; або - кольоровий простір СІЕ 1976 1" а" р", в якому І!" представляє яскравість кольору, а" положення між червоним кольором/малиновим і зеленим, і Б" положення між жовтим і блакитним - запропонований СІЕ в 1976 р. Це переважний спосіб показу результатів.
З використанням зазначеного обладнання, значення І"а"р" можуть бути одержані для декількох зразків однієї і тієї ж серії. Це дозволяє визначити однорідність забарвлення зразків.
Також існує випробування Фарм. США («10615 КОЛІР-ІНСТРУМЕНТАЛЬНЕ
ВИМІРЮВАННЯ. Див. Фармакопею США 31, Національний Формуляр 26, 2008, Роквіль), де деталізовано вид інструменту і перетворення між згаданими вище двома кольоровими системами. Це детально описано нижче:
Спостережуваний колір об'єкту залежить від спектральної енергії освітлення, характеристик абсорбції об'єкту, і візуальної чутливості спостерігача в межах видимого інтервалу. Так само, істотним є те, що в будь-якому інструментальному способі, який широко застосовується, враховуються такі ж самі фактори.
Основою будь-якого інструментального вимірювання кольору є те, що людське око доведено сприймає колір через три "рецептори". Таким чином, всі кольори можуть бути розбиті вниз в суміш трьох променистих стимулів, які вибрані придатним чином, щоб стимулювати всі три рецептори в оці. Хоча жодний одинарний набір реальних джерел світла не може використовуватися таким чином, щоб відповідати всім кольорам (тобто, для вибраних будь-яких трьох джерел світла, деякі кольори вимагають відсутності одного або більше джерел світла), визначені три довільні стимули, за якими можливо визначити всі існуючі кольори. Шляхом численних експериментів з відповідності кольору за участю суб'єктів-людей, що мають нормальне сприйняття кольорів, поширюючи коефіцієнти, виміряні для кожної видимої довжини хвилі (від 400 нм до 700 нм), одержують відносну інтенсивність стимуляції кожного рецептора, спричиненої світлом на визначеній довжині хвилі. Вказані коефіцієнти розподілу х, у, 2 показані нижче. Так само, для будь-якого кольору, інтенсивність стимуляції кожного рецептора в оці визначена набором значень трьохкоординатної системи (Х, У, і 7) для даного кольору.
Взаємовідносини між коефіцієнтом розподілу (див. фіг. 1) і значеннями трьохкоординатної системи одержують за рівняннями: а в - у
Х - Ї о АЖРАМУ, я щшщ теж Е су Й
Кее їй ДЛРРХМХ У, ай мое »
Я о-е ІЙ АВРААМ У. апа і де к-/ У вер
А в - це спектральна потужність ілюмінанту, і їх - це спектральне віддзеркалення (рх) або спектральне пропускання (хх) матеріалу.
Як тільки значення трьохкоординатної системи кольору визначені, вони можуть бути використані для обчислення координат кольору в ідеальному тривимірному кольоровому просторі, позначеному як візуально однорідний кольоровий простір. Численні набори кольорових рівнянь розроблено в спробі визначити такий простір. Рівняння, наведені в даному описі, представляють компроміс між простотою обчислення і відповідністю з ідеальністю.
Координати кольору у візуально однорідному кольоровому просторі можуть бути використані для обчислення відхилення кольору від вибраного орієнтиру. Якщо для визначення результату випробування використовується інструментальний спосіб, що вимагає порівняння кольору досліджуваного препарату з кольором стандарту або відповідної рідини, параметр, який порівнюється, - це різниця, у візуально однорідному кольоровому просторі, між кольором холостого розчину і кольором досліджуваного зразка або стандарту.
МЕТОДИКА
У спектрофотометричному методі, значення віддзеркалення або пропускання одержані у вигляді дискретних значень довжини хвилі у видимій частині спектру, з використанням ширини смуги 10 нм або менше. Вказані значення далі використовують для обчислення значень трьохкоординатної системи шляхом використання факторів зважування (Типові фактори зважування наведені АБТМ 258.7.1-14951, як повідомлено в доцтпа! ої Ше Оріїса! Босієїу ої
Атегіса, Мої. 41, 1951, стор. 431-439). У колориметричному методі зважування здійснюють шляхом використання фільтрів.
У вимірюванні спектрального віддзеркалення непрозорих твердих речовин, кут зору відокремлений від кута освітлення таким чином, що тільки промені, дифузно віддзеркалені від досліджуваного зразка, потрапляють до рецептора. Дзеркальне відображення і випадкові промені виключаються.
Для вимірювання спектрального пропускання прозорих рідин, зразок опромінюють в межах 5 градусів від нормалі до його поверхні, і пропущену енергію вимірюють як таку, що обмежується 5 градусами від нормалі. Колір розчинів змінюється з товщиною вимірюваного шару. Якщо спеціальні міркування не диктують іншого, слід використовувати шар товщиною 1 см. Способи, описані в даному описі, непридатні для мутних рідин або прозорих твердих речовин.
КАЛІБРУВАННЯ
Для цілей калібрування, може бути використаний один з наступних довідкових матеріалів, як вимагає геометрія інструмента. Для вимірювань пропускання, очищена вода може бути використана як білий стандарт з призначеним пропусканням 1,000 на всіх довжинах хвилі. Далі значення трьохкоординатної системи Х, У і 7 для СІЕ джерела С становлять 98,0, 100,0 ї 1181, відповідно. Для вимірювання віддзеркалення, непрозорі порцелянові тарілки, основою калібрування яких є ідеальний дифузний рефлектор, і характеристики віддзеркалення яких визначені для відповідної інструментальної геометрії, можуть бути використані. (Придатні
Ко) елементи доступні від ВУК-Сагапег ОА, 2431 І іпдеп ІГапе, 5імег бргіпа, МО 20910, або від
Нипівєг Аззосіаїез І абогаїогу, Іпс., 11491 Зипвзеї Ні ВРоад, Вевіоп, МА 22090). Якщо геометрія представленого зразка не дозволяє використовувати такі тарілки, може бути використаний пресований сульфат барію, стандартної категорії білого віддзеркалення (Придатний матеріал доступний від Еазітап Кодак Сотрапу, Воспезієї, МУ 14650, як "Білий стандарт віддзеркалення... Після калібрування з вищенаведеними матеріалами, бажано при першій можливості виміряти довідковий матеріал, якомога ближче до кольору зразка. Якщо зразок досліджуваного матеріалу непридатний для використання як постійний стандарт, існують кольорові чіпси (Сепітоіїй Соіоиг Спайб5 можна отримати від постачальників інструментів для вимірювання кольору), які охоплюють суцільний візуально однорідний кольоровий простір з маленькими приростами. Використання такого довідкового стандарту заохочується як засіб контролю роботи вимірювального приладу, навіть для визначення абсолютного кольору.
СПЕКТРОФОТОМЕТРИЧНИЙ МЕТОД
Віддзеркалення або пропускання від 380 до 770 нм може бути визначено з інтервалами 10 нм, і результати виражені як відсоток, де максимум дорівнює 100,0). Значення трьохкоординатної системи Х, У, і 7 далі можуть бути обчислені, як вказано нижче.
Віддзеркалюючи матеріали - Для віддзеркалюючих матеріалів значення Х, МУ і 7 дорівнюють т
Хе Хожо вужУРАМ У, яя
М-во ом РААМ У, апа 7 де М та апа хі де сх 770 ,
ПЕ: У, У ЛА р,
БО зв А - це спектральне віддзеркалення матеріалу,
ях х З зт х у; вх, Кк, апа хі відомі значення, пов'язані з кожним Стандартним Джерелом (типові фактори зважування наведені АБТМ 258.7.1-1951, як повідомляється в доштпаї ої Оріїса! босієїу ої Атегіса, Мої. 41, 1951, стор. 431-439, і придатні елементи доступні від ВУК-Сагапег О5А, 2431 І іпдеп І апе, 5ІіЇмег оргіпу, МО 20910, або від Нипівг Аззосіаїез І абогайогу, Іпс., 11491 Б!йпвзеї НІ Воад, Вевіоп, МА 22090), ії ДА виражена в нм.
Пропускаючі матеріали - Для пропускаючих матеріалів значення Х, М і 7 обчислюють, як наведено вище, рух замінюють на т) (спектральне пропускання).
КОЛОРИМЕТРИЧНИЙ МЕТОД
Придатний колориметр (придатний колориметр трьохкоординатної системи доступний від
ВУК-Сагапег ОА, 2431 Ііпдеп Гапе, 5іїмег Зргіпяа, МО 20910, або від Нипієг Аввзосіаїев5
І арогайогу, Іпс., 11491 Зипвзеї Ні Роасй, Вевіюоп, МА 22090) може працювати в такому режимі, щоб одержувати значення, еквівалентні значенням трьохкоординатної системи Х, М і 7.
Точність, з якою результати, одержані за допомогою фільтру колориметра, відповідають значенням трьохкоординатної системи, може бути показана шляхом визначення значень трьохкоординатної системи тарілок інтенсивно насичених кольорів і порівняння вказаних значень з обчисленими на базі спектральних вимірювань за допомогою спектрофотометра.
Інтерпретація
КОЛЬОРОВІ КООРДИНАТИ
Кольорові Координати І", а", і р" визначені рівняннями:
ЇХ же БСК -- 16, ато 500 ДОХУХОНМЯ - (УК ОНИИ Я, ап
Вже 300 ДОМИ - (Я апа хі де Хо, Хо і 20 - це значення трьохкоординатної системи номінально білого або безбарвного стандарту, і М/мМо » 0,01. Звичайно вони дорівнюють значенням трьохкоординатної системи стандартного джерела світла, де набір Мо дорівнює 100,0. В даному випадку Хо - 98,0, і 270 - 118,1.
КОЛЬОРОВА РІЗНИЦЯ
Повна Кольорова Різниця ЛЕ" дорівнює зо дЕче ПАМ Ж (дат в (дир де ДІ", Да", і ДБ" - це відмінності в кольорових координатах порівнюваних зразків.
Інструментальні змінні можуть вплинути на результати.
Колір гранули або гранул вважається гомогенним, якщо різниця кольору (ЛЕ" (як визначено вищеї) між двома кольорами, відстань між якими в кольоровому просторі є найбільшою, що наявні в конкретних точках гранули або гранул, становить менше 2,0. Це означає, що може існувати невеликий ступінь варіації кольору гранули або гранул, хоча це може бути не дуже помітно, або може взагалі не бути помітним для людського ока. Різниця кольору (ДЕ") може бути досліджена у спосіб, описаний вище, наприклад, з використанням випробування Фарм.
США 1061. Переважно, різниця кольору (ДЕ") дорівнює менш ніж приблизно 1,9; 1,8; 1,7; 1,6; 1,5;51,4:1,3;1,2;1,1;1,050,950,8:50,7:50,6 або 0,5.
Барвник може являти собою будь-який фармацевтично прийнятний барвник, який забезпечує колір гранул. Кваліфікованому фахівцю добре відомі традиційні барвники, які використовуються у сфері фармацевтичної рецептури. Наприклад, барвник може включати пігмент, вибраний із карбонату кальцію, оксидів заліза, лаків, титану оксиду, карамелі, червоного чарівного АС, амаранту, антоціанінів, азорубіну, червоного бурякового, ксантанксантину, карміну, ОС червоного 33, еозину У5, еритрозину, літолрубіну, флоксину В, пунцового АК, червоного 20, бета-каротину, каротинів, куркуміну, О.С жовтого 10, хінолінового жовтого М/5, рибофлавіну, Сансет жовтого ЕСЕ, тартразину, хлорофілів і хлорофілінів, комплексів Си хлорофілів і хлорофілінів, швидкого зеленого ЕСЕ, зеленого 5, брильянтового
БО блакитного ЕСЕ, індіготину, патентованого блакитного М, брильянтового чорного ВМ і рослинного вуглецю, або комбінації вказаних компонентів. В одному з варіантів, барвник являє собою червоний барвник, такий як Опадрі 31К250002 червоний або АкваПоліш ЮО червоний.
Барвник може також включати пластифікатор, адгезивну речовину, і необов'язково, основу.
Змащувальний агент(и) може також бути доданий до барвника. Наприклад, пластифікатор та/або адгезивна речовина може допомагати барвнику приклеюватися до допоміжних речовин та/або поза межами гранул, щоб утворювати гомогенно забарвлену гранулу та/або покриття.
Придатні пластифікатори, адгезивні речовини, основи та змащувальні агенти добре відомі кваліфікованому фахівцю, але можуть бути вибрані із переліків нижче.
Пластифікатори можуть бути вибрані з ацетилтрибутилцитрату, бензилбензоату, хлорбутанолу, декстрину, дибутилфталату, дибутилсебацату, діетилфталату, диметилфталату, гліцерину, гліцерилмоностеарату, маніту, мінерального масла, ланолінових спиртів, пальмітинової кислоти, вазеліну, поліетиленгліколю, полівінілацетату, полівінілацетатфталату, пропіленгліколю, піролідону, сорбіту, стеаринової кислоти, триацетину, трибутилцитрату, триетаноламіну і триетилцитрату, або суміші двох або більш вказаних компонентів.
Адгезивні речовини можуть бути вибрані з карбомерів, декстрину, гіпромелози і полі(ангідриду метилвінілового ефіру/малеїнової кислоти), або суміші двох або більше із вказаних компонентів.
Основи, можуть бути вибрані з ацетилтриєтилцитрату, карбонату кальцію, кальцію карбоксиметилцелюлози, натрію карбоксиметилцелюлози, карнаубського воску, ацетату целюлози, ацетатфталату целюлози, церезину, цетилового спирту, хітозану, етилцелюлози, фруктози, желатину, гліцерину, гліцерилбегенату, гліцерилпальмітостеарату, гідроксиетилцелюлози, гідроксиетилметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, гіпромелози, гіпромелози фталату, ізомальту, частинок латексу, глюкози, лактози, мальтитолу, мальтодекстрину, метилцелюлози, мікрокристалічного воску, парафіну, полоксамеру, полідекстрози, поліетиленгліколю, поліетиленоксиду, полі-ОЇ -"молочної кислоти), полівінілацетатфталату, полівінілового спирту, калію хлориду, повідону, шелаку, крохмалю та його похідних, сахарози, титану оксиду, трибутилцитрату, триєетилцитрату, ваніліну, білого воску, ксиліту і жовтого воску, або суміші двох або більше із вказаних компонентів.
Змащувальні агенти можуть бути вибрані із стеарату кальцію, колоїдного кремнію діоксиду, гліцерилбегенату, гліцерилмоностеарату, гліцерилпальмітостеарату, лейцину, оксиду магнію, силікату магнію, стеарату магнію, трисилікату магнію, міристинової кислоти, пальмітинової кислоти, полоксамеру, поліетиленгліколю, бензоату натрію, натрій лаурилсульфату, стеарилфумарату натрію, стеаринової кислоти, тальку, гідрогенізованої рослинної олії і стеарату цинку, або суміші двох або більше із вказаних компонентів.
Ко) Композиція може містити від приблизно 195 до приблизно 2095, мас. барвника. У деяких із таких варіантів, кількість барвника в композиції (по масі) може становити від приблизно 195 до приблизно 1595, від приблизно 195 до приблизно 1095, або від приблизно 495 до приблизно 895.
Композиція може додатково містити ароматизатор. Ароматизатор може бути будь-яким фармацевтично прийнятним ароматизатором. Кваліфікованому фахівцю добре відомі загальноприйняті ароматизатори, які використовуються у сфері фармацевтичної рецептури.
Наприклад, ароматизатор може бути вибраний із шоколаду, жувальної гумки, какао, кави, фруктового ароматизатору (такого як дика вишня, суниця, банан, виноград, персик і малина), олії перцевої м'яти, олії м'яти, олії апельсина, м'ятного аромату, аромату анісу, аромату меду, аромату ванілі, аромату чаю, аромату вербени, і різноманітних фруктових кислот, таких як лимонна кислота, аскорбінова кислота і винна кислота, а також суміші вказаних компонентів.
Композиція може містити від приблизно 0,0595 до приблизно 595, мас. ароматизатора.
Композиція може додатково містити підсолоджувач. Підсолоджувач може являти собою будь-який фармацевтично прийнятний підсолоджувач. Кваліфікованому фахівцю добре відомі традиційні підсолоджувачі, які використовуються у сфері фармацевтичної рецептури.
Наприклад, підсолоджувач може бути вибраний із калію ацесульфаму, аспартаму, сахарози, цукралози, натрію сахаринату, цукру, глюкози, фруктози, маніту, ксиліту, алітаму, глюкози, лактитолу, мальтитолу, мальтози, цикламату натрію, сорбіту, глюконату і цикламату, а також суміші вказаних компонентів. Композиція може містити від приблизно 0,195 до приблизно 1095, мас. підсолоджувача.
У конкретному варіанті винаходу пропонується тверда фармацевтична композиція для перорального введення, де композиція містить езлікарбазепіну ацетат і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, де композиція існує у формі гранул, і де як мінімум 9095 гранул композиції мають розмір частинок 90 мкм або більше, та/або де як мінімум 5095 гранул композиції мають розмір частинок 250 мкм або більше, де композиція містить від приблизно 595 до 1595, мас. езлікарбазепіну ацетату, від приблизно 7095 до приблизно 80965, мас. матеріалу наповнювача, від приблизно 295 до приблизно 1595, мас. повідону, і від приблизно 195 до приблизно 1095, мас. барвника, де матеріал наповнювача включає лактозу і двохосновний кальцію фосфат дигідрат, де композиція містить від приблизно 4095 до приблизно 6095, мас. лактози і від приблизно 1595 до приблизно 3095, мас. двохосновного кальцію фосфату бо дигідрату, і де гранули мають гомогенне забарвлення на поперечному розрізі.
Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, одна або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можуть являти собою будь-які придатні допоміжні речовини, які можуть використовуватися у сфері фармацевтичної рецептури. Наприклад, одна або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин можуть являти собою фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розчинник. Фармацевтично прийнятні носії, допоміжні речовини і розчинники, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях за даним винаходом, є загально використовуваними у сфері фармацевтичної рецептури, і включають, не обмежуючись ними, цукор, цукрові спирти, різні види крохмалю, іонообмінні речовини, алюмінію діоксид, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки, такі як альбумін сироватки людини, буферні субстанції, такі як фосфати, гліцерин, сорбінова кислота, калію сорбат, часткові суміші гліцеридів насичених жирних кислот рослинного походження, воду, солі або електроліти, такі як протаміну сульфат, динатрію гідрофосфат, калію гідрофосфат, натрію хлорид, солі цинку, колоїдний кремнію діоксид, магнію трисилікат, полівінілпіролідон, субстанції на базі целюлози, поліетиленгліколь, натрій карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блок-співполімери, поліетиленгліколь і вовняний жир, або комбінацію вказаних компонентів.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом переважно вводять всередину. В одному з варіантів композиція може бути поєднана з їжею або розпилена на неї для проковтування суб'єктом.
Композицію за даним винаходом можна вводити з одним або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів, який може бути введений до складу композиції або введений окремо, одночасно або послідовно.
У другому аспекті даного винаходу пропонується спосіб одержання гранульованої композиції, що містить фармацевтично активний агент, де спосіб включає: (1) грануляцію суміші, що включає фармацевтично активний агент та одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, з використанням першої рідини для грануляції; (2) сушіння гранул, утворених в (1); (3) необов'язково, калібрування розміру гранул, одержаних в (2);
Зо (4) грануляцію гранул, одержаних в пп. (2) або (3) з використанням другої рідини для грануляції; (5) сушіння гранул, утворених в (4); (6) покриття гранул, одержаних в (5), з використанням рідини покриття; і (7) сушіння гранул з покриттям, одержаних в (б), де як мінімум 9095 одержаних гранул з покриттям мають розмір частинок 90 мкм або більше, та/або де як мінімум 5095 одержаних гранул з покриттям мають розмір частинок приблизно 250 мкм або більше.
Як буде зрозуміло фахівцю в даній галузі, існують численні різноманітні види лабораторного устаткування, придатні для здійснення грануляції, сушіння та/або нанесення покриття на гранули. Наприклад, пристрої, придатні для грануляції, включають гранулятор з високим зсувом, пристрій для сушіння з псевдозрідженим шаром або однокоординатна система.
Пристрої, придатні для сушіння гранул, включають сушарку з псевдозрідженим шаром, сушарку з шаром безперервного рідкого середовища, однокоординатну систему і відцентрову сушарку.
Пристрої, придатні для нанесення покриття на гранули, включають сушарку з псевдозрідженим шаром, апарат для нанесення покриття і вертикальний відцентровий пристрій для нанесення покриття. Кваліфікованому фахівцю знайомі вказані пристрої, їх механізм дії та різноманітні параметри, пов'язані з таким устаткуванням.
У грануляторі з високим зсувом, деякі з параметрів, які можуть бути змінені з метою впливу на спосіб грануляції, - це швидкість міксера, сила току міксера, температура продукту, швидкість ножа і сила току ножа. Додатково, тривалість періоду часу, на який конкретний параметр встановлений на конкретному рівні, може бути змінена, і комбінації параметрів можуть також використовуватися, наприклад, комбінації значень швидкості. Кваліфікованому фахівцю будуть відомі вказані параметри, і він буде повністю усвідомлювати, яким чином здійснювати корекцію вказаних параметрів на грануляторі з високим зсувом.
У сушарці з псевдозрідженим шаром деякі з параметрів, які можуть бути змінені з метою впливу на процес грануляції, сушіння та/або нанесення покриття, - це температура вхідного потоку повітря, температура продукту, температура повітря на виході, швидкість потоку в сушарці (також відома як швидкість потоку повітря), швидкість насоса, тиск насоса і вид насадки. Додатково, тривалість періоду часу, для якого конкретний параметр встановлений на бо конкретному рівні, може бути змінена, і комбінації параметрів можуть також використовуватися,
наприклад, різноманітні комбінації температур та/або значень швидкості повітряного потоку.
Кваліфікованому фахівцю будуть відомі вказані параметри, і він буде повністю усвідомлювати, яким чином здійснювати корекцію вказаних параметрів в сушарці з псевдозрідженим шаром.
Для зрозумілості, деякі з параметрів нижче мають наступні визначення: "Температура вхідного потоку повітря" позначає температуру повітря, яке надходить до сушарки з псевдозрідженим шаром. Її вимірюють безперервно в ході процесу за допомогою термометру, приєднаного до входу сушарки з псевдозрідженим шаром. "Температура продукту" (або "температура гранул") позначає температуру повітря і, таким чином, продукту (або гранул) в сушарці з псевдозрідженим шаром. Її вимірюють безперервно в ході процесу за допомогою термометру, приєднаного до внутрішньої поверхні сушарки з псевдозрідженим шаром. "Потік в сушарці" або "швидкість потоку" позначає кількість повітря, яка проходить через простір сушарки з псевдозрідженим шаром за одиницю часу, - мз/сме/год. Її вимірюють безперервно за допомогою встановленого в апараті водоміру. "Максимальна ємність потоку" позначає максимальний потік або швидкість потоку, яку може забезпечити сушарка. "Загальний об'єм сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину" - це міра швидкості введення рідини, наприклад, рідини для грануляції, до сушарки з псевдозрідженим шаром, що залежить від розміру сушарки з псевдозрідженим шаром. Наприклад, швидкість 1095 від загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину відповідає 5 л/хв для сушарки з псевдозрідженим шаром місткістю 50 л і 100 л/хв для сушарки з псевдозрідженим шаром місткістю 1000 л.
Суміш, яку гранулюють в (1), може являти собою будь-яку придатну суміш, що містить фармацевтично активний агент і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Фармацевтично активний агент може бути будь-яким фармацевтично активним агентом, для якого бажано утворення відносно великих гранул. В одному з варіантів, фармацевтично активний агент - це езлікарбазепіну ацетат.
В одному з варіантів, суміш містить від приблизно 295 до приблизно 9895, мас. фармацевтично активного агента, такого як езлікарбазепіну ацетат. У деяких із таких варіантів, суміш містить як мінімум приблизно 395, 495, 595, 690, 790, 8905, 995, 10905, 11905, 1295, 1395, 1495 або 1595, мас. фармацевтично активного агента, такого як езлікарбазепіну ацетат. У деяких із таких варіантів, суміш містить до приблизно 8595, 7095, 60905, 5095, 4095, 3595, 3095, 2595, 2095 або 1595, мас. фармацевтично активного агента, такого як езлікарбазепіну ацетат. У конкретних варіантах, кількість фармацевтично активного агента в суміші (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 8595, від приблизно 795 до приблизно 7095, від приблизно 1095 до приблизно 50595, від приблизно 595 до приблизно 2595 або від приблизно 595 до приблизно 1595.
Суміш може містити матеріал наповнювача. В одному з варіантів, суміш містить від приблизно 295 до приблизно 9895, мас. матеріалу наповнювача. У деяких із таких варіантів суміш містить як мінімум приблизно 595, 1095, 1595, 20905, 2590, 3095, 3595, 4095, 4595, 5095, 5595, 6095, 6596, 7095 або 7595, мас. матеріалу наповнювача. У деяких із таких варіантів суміш містить до приблизно 9595, 9095, 8595, 8095 або 7595, мас. наповнювача. У деяких варіантах суміш містить від приблизно 1595 до приблизно 9595, від приблизно 3095 до приблизно 9095, від приблизно 5095 до приблизно 8095, від приблизно 6095 до приблизно 9095 або від приблизно 7095 до приблизно 8095, мас. наповнювача.
Матеріал наповнювача може бути вибраний як один або більше із лактози, двохосновного кальцію фосфату дигідрату та ізомальту. Переважно, матеріал наповнювача являє собою: лактозу і двохосновний кальцію фосфат дигідрат; або ізомальт і двохосновний кальцію фосфат дигідрат; або лактозу та ізомальт. Більш переважно, матеріал наповнювача - це лактоза і двохосновний кальцію фосфат дигідрат.
Якщо матеріал наповнювача включає лактозу, суміш переважно містить від приблизно 595 до приблизно 9095, мас. лактози. У деяких варіантах суміш містить як мінімум приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 3595, 4095, 4595 або 5095, мас. лактози. У деяких варіантах суміш містить до приблизно 8595, 8095, 75905, 7095, 6595, 6095 або 5595, мас. лактози. У деяких варіантах кількість лактози в суміші (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 8095, від приблизно 1595 до приблизно 7595, від приблизно 2595 до приблизно 6095 або від приблизно 4095 до приблизно 6095.
Якщо матеріал наповнювача включає двохосновний кальцію фосфат дигідрат, суміш переважно містить від приблизно 1095 до приблизно 5095, мас. двохосновного фосфату кальцію дигідрату. Більш переважно, кількість двохосновного фосфату кальцію дигідрату в суміші (по 60 масі) становить від приблизно 1595 до приблизно 5095, від приблизно 1095 до приблизно 3595,
від приблизно 1595 до приблизно 3095, від приблизно 1595 до приблизно 2595 або від приблизно 2095 до приблизно 2595.
Якщо матеріал наповнювача включає ізомальт, суміш переважно містить від приблизно 595 до приблизно 9095, мас. ізомальту. У деяких варіантах, суміш містить як мінімум приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 35905, 4090, 4595 або 5095, мас. ізомальту. У деяких варіантах, суміш містить до приблизно 8595, 8095, 7595, 7095, 6595, 6095 або 5595, мас. ізомальту. У деяких варіантах, кількість ізомальту в суміші (по масі) може становити від приблизно 595 до приблизно 8095, від приблизно 1595 до приблизно 7595, від приблизно 2595 до приблизно 6095 або від приблизно 4095 до приблизно 6095.
У деяких варіантах суміш, яку гранулюють в (1), додатково містить зв'язувальний агент.
Зв'язувальний агент може бути будь-яким придатним зв'язувальним агентом. У деяких зразках, зв'язувальний агент може бути вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату натрію і повідону. В одному з варіантів, зв'язувальний агент являє собою повідон.
У деяких варіантах перша рідина для грануляції - це водний розчин, що містить зв'язувальний агент. Зв'язувальний агент може бути вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату натрію і повідону. В одному з варіантів, перша рідина для грануляції - це водний розчин, що містить повідон.
У деяких випадках суміш, яку гранулюють в (1), додатково включає барвник. В одному з варіантів перша рідина для грануляції містить барвник.
Часто, суміш додатково містить підсолоджувач та/або ароматизатор. Перша рідина для грануляції може містити підсолоджувач та/або ароматизатор.
Суміш може додатково містити один або більше додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів.
Грануляцію в (1) можна здійснювати в будь-якому придатному грануляторі. У деяких варіантах грануляцію здійснюють у грануляторі з високим зсувом або сушарці з псевдозрідженим шаром. В одному з варіантів грануляцію здійснюють у грануляторі з високим зсувом. В іншому варіанті грануляцію здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром.
Перша рідина для грануляції може бути будь-якою придатною рідиною для грануляції. В одному з варіантів, перша рідина для грануляції включає воду. Альтернативно, рідина для
Зо грануляції може включати спирт, ацетон або інші органічні розчинники, або їх комбінації. Як вказано вище, першу рідину для грануляції поєднують із зв'язувальним агентом, барвником, підсолоджувачем та/або ароматизатором.
В одному з варіантів першу рідина для грануляції додають до початку грануляції.
Альтернативно, перша рідина для грануляції може бути додана в ході процесу грануляції. У конкретному варіанті, швидкість введення першої рідини для грануляції збільшують з часом.
Якщо гранулятор з високим зсувом використовують для здійснення грануляції в (1), швидкість гранулятора може становити від приблизно 50 об/хв до приблизно 500 об/хв. У інших варіантах швидкість гранулятора може становити від приблизно 50 об/хв до приблизно 400 об/хв, від приблизно 100 об/хв до приблизно 400 об/хв, від приблизно 150 об/хв до приблизно 350 об/хв, від приблизно 100 об/хв до приблизно 300 об/хв або від приблизно 150 об/хв до приблизно 250 об/хв.
Якщо гранулятор з високим зсувом використовують для здійснення грануляції в (1), швидкість ножа може становити від приблизно 50 об/хв до приблизно 5000 об/хв. У інших варіантах, швидкість ножа може становити від приблизно 50 об/хв до приблизно 4000 об/хв, від приблизно 100 об/хв до приблизно 4000 об/хв, від приблизно 150 об/хв до приблизно 3500 об/хв або від приблизно 200 об/хв до приблизно 3000 об/хв.
У деяких переважних варіантах, якщо гранулятор з високим зсувом використовують для здійснення грануляції в (1), швидкість ножа може становити від приблизно 50 об/хв до приблизно 500 об/хв. У інших варіантах, швидкість ножа може становити від приблизно 50 об/хв
БО до приблизно 450 об/хв, від приблизно 100 об/хв до приблизно 400 об/хв, від приблизно 150 об/хв до приблизно 350 об/хв або від приблизно 200 об/хв до приблизно 300 об/хв.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (1), швидкість введення першої рідини для грануляції може становити від приблизно 0,0295 до приблизно 595 від значення загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину. В інших варіантах, швидкість введення першої рідини для грануляції може становити від приблизно 0,0295 до приблизно 4595, від приблизно 0,0295 до приблизно 395, від приблизно 0,029 до приблизно 295 або від приблизно 0,0295 до приблизно 195 від значення загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину. Швидкість введення першої рідини для грануляції можна контролювати за допомогою управління швидкістю насоса сушарки з псевдозрідженим (516) шаром.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (1), повітря може використовуватися для транспорту першої рідини для грануляції в сушарку з псевдозрідженим шаром. Тиск повітря, використовуваного для транспорту рідини для грануляції в сушарку з псевдозрідженим шаром, може становити від приблизно 0,1 бар (10 кПа) до приблизно 6 бар (600 кПа), від приблизно 0,1 бар (10 кПа) до приблизно 4 бар (400 кПа), від приблизно 1 бар (100 кПа) до приблизно З бар (300 кПа) або від приблизно 1,5 бар (150 кПа) до приблизно 2,5 бар (250 кПа).
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (1), швидкість повітряного потоку в ході грануляції може становити від приблизно 1095 до приблизно 10095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром. У інших варіантах, швидкість повітряного потоку в ході грануляції, може становити від приблизно 2095 до приблизно 9595, від приблизно 3095 до приблизно 9095, або від приблизно 4095 до приблизно 9095, або від приблизно 7095 до приблизно 8095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
У деяких варіантах, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (1), швидкість повітряного потоку в ході грануляції може становити від приблизно 2095 до приблизно 8095, від приблизно 3095 до приблизно 7095, або від приблизно 4095 до приблизно 6095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
В одному з варіантів швидкість повітряного потоку в ході грануляції може бути збільшена з часом постадійним чином.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (1), температура вхідного потоку повітря в сушарці з псевдозрідженим шаром в ході грануляції може становити від приблизно 30 "С до приблизно 80 С, від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С або від приблизно 60 С до приблизно 80 20.
Температура суміші в ході грануляції в (1) може становити від приблизно 10 С до приблизно 70 С. У інших варіантах, температура суміші в ході грануляції в (1) може становити від приблизно 20 "С до приблизно 60 С, від приблизно 25 "С до приблизно 50 С або від приблизно 30 "С до приблизно 50 20.
Сушіння в (2) може здійснюватися в будь-якій придатній сушарці. В одному з варіантів сушіння здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром. Сушіння може продовжуватися до тих
Зо пір, поки відносна вологість гранул не буде становити приблизно 695 або менше, приблизно 595 або менше, приблизно 495 або менше, або приблизно 395 або менше. Відносна вологість гранул може бути виміряна з використанням балансу вологості або аналізатору вологи.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для сушіння в (2), сушіння гранул може мати місце у вхідному потоці повітря, при температурі гранул (продукту) від приблизно 40 б до приблизно 80 2С, або від приблизно 50 "С до приблизно 80 20. Додатково, сушіння гранул може мати місце при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 9095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром або при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 7595 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
У деяких варіантах, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для сушіння в (2), сушіння гранул може мати місце у вхідному потоці повітря, при температурі гранул (продукту) від приблизно 50 "Сб до приблизно 80 С, або від приблизно 60 "С до приблизно 80 "б. Сушіння гранул може мати місце при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 5095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
Калібрування в (3) може бути використано для гарантії того, що гранули, одержані в (2), будуть придатного розміру для грануляції в (4). Якщо необхідно, це може включати видалення гранул, більших за визначений розмір, або зменшення розміру гранул, більших за визначений розмір. Фактично, стадія калібрування гарантує, що розмір всіх гранул буде меншим за визначений розмір. Це може бути здійснено будь-яким придатним способом, наприклад, з використанням сита або серії сит. У деяких варіантах, вібраційне сито або серія сит можуть розбивати більші гранули до тих пір, поки вони не стануть достатньо маленькими, щоб пройти крізь отвори сита. Калібрування може включати просіювання гранул, одержаних в (2) для гарантії того, що розмір частинок буде становити приблизно 2 мм або менше, приблизно 1,5 мм або менше, або приблизно 0,8 мм або менше.
Грануляцію в (4) можна здійснювати в будь-якому придатному грануляторі. В одному з варіантів грануляцію здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром.
У деяких варіантах гранули, які гранулюють в (4), гранулюються із зв'язувальним агентом.
Зв'язувальний агент може бути будь-яким придатним зв'язувальним агентом. У деяких випадках зв'язувальний агент може бути вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату бо натрію і повідону. В одному з варіантів зв'язувальний агент - це повідон.
У деяких варіантах друга рідина для грануляції являє собою водний розчин, що містить зв'язувальний агент. Зв'язувальний агент може бути вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату натрію і повідону. В одному з варіантів друга рідина для грануляції - це водний розчин, що містить повідон.
У деяких випадках гранули, які гранулюють в (4), гранулюють з барвником. В одному з варіантів, друга рідина для грануляції поєднана з барвником.
Друга рідина для грануляції може бути будь-якою придатною рідиною для грануляції. В одному з варіантів друга рідина для грануляції містить воду. Альтернативно, рідина для грануляції може містити спирт, ацетон або інший органічний розчинник, або комбінацію вказаних компонентів.
В одному з варіантів другу рідину для грануляції додають до початку стадії грануляції.
Альтернативно, друга рідина для грануляції може бути додана в процесі грануляції. У конкретному варіанті швидкість введення другої рідини для грануляції збільшують з часом.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (4), то швидкість введення другої рідини для грануляції може становити від приблизно 0,0295 до приблизно 595 загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину. В інших варіантах швидкість введення другої рідини для грануляції, може становити від приблизно 0,0295 до приблизно 495, від приблизно 0,0295 до приблизно 395, від приблизно 0,0295 до приблизно 295 або від приблизно 0,0295 до приблизно 195 загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину. Швидкість введення другої рідини для грануляції можна контролювати шляхом управління швидкістю насоса сушарки з псевдозрідженим шаром.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовуються для здійснення грануляції в (4), повітря може використовуватися для транспорту другої рідини для грануляції в сушарку з псевдозрідженим шаром. Тиск повітря, використовуваного для транспорту рідини для грануляції в сушарку з псевдозрідженим шаром, може становити від приблизно 0,1 бар (10 кПа) до приблизно 6 бар (600 кПа), від приблизно 0,1 бар (10 кПа) до приблизно 4 бар (400 кПа), від приблизно 1 бар (100 кПа) до приблизно З бар (300 кПа) або від приблизно 1,5 бар (150 кПа) до приблизно 2,5 бар (250 кПа).
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (4),
Зо швидкість повітряного потоку в ході грануляції може становити від приблизно 1095 до приблизно 10095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром. У інших варіантах, швидкість повітряного потоку в ході грануляції, може становити від приблизно 2095 до приблизно 9595, від приблизно 3095 до приблизно 9095, або від приблизно 4095 до приблизно 9095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
У деяких варіантах, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (4), швидкість повітряного потоку в ході грануляції може становити від приблизно 2095 до приблизно 8095, від приблизно 3095 до приблизно 7095, або від приблизно 4095 до приблизно 6095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
В одному з варіантів швидкість повітряного потоку в ході грануляції може бути збільшена з часом постадійним чином.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення грануляції в (4), температура вхідного потоку повітря в сушарці з псевдозрідженим шаром в ході грануляції може становити від приблизно 30 "С до приблизно 80 С, від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С або від приблизно 60 С до приблизно 80 20.
Температура гранул в ході грануляції в (4) може становити від приблизно 10 б до приблизно 70 26. У інших варіантах, температура гранул в ході грануляції в (4) може становити від приблизно 20 "С до приблизно 60 С, від приблизно 25 "Сб до приблизно 50 С або від приблизно 30 20 до приблизно 50 20.
Сушіння в (5) може здійснюватися в будь-якій придатній сушарці. В одному з варіантів сушіння здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром. Сушіння може продовжуватися до тих пір, поки відносна вологість гранул не буде становити приблизно 595 або менше, приблизно 495 або менше, або приблизно 395 або менше.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для сушіння в (5), сушіння гранул може мати місце у вхідному потоці повітря, при температурі гранул (продукту) від приблизно 40 20 до приблизно 80 С, або від приблизно 50 "С до приблизно 80 20. Додатково, сушіння гранул може мати місце при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 90905 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром або при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 7595 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром. бо У деяких варіантах, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для сушіння в
(5), сушіння гранул може мати місце у вхідному потоці повітря, при температурі гранул (продукту) від приблизно 50 "Сб до приблизно 80 С, або від приблизно 60 "С до приблизно 80 "б. Сушіння гранул може мати місце при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 5095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
Нанесення покриття в (б) може здійснюватися з використанням будь-якого придатного обладнання для нанесення покриття. В одному з варіантів нанесення покриття здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром.
Рідина покриття може являти собою будь-яку придатну рідину, що містить компоненти для утворення покриття на гранулах. В одному з варіантів рідина покриття - це водний розчин.
Альтернативно, рідина покриття може містити спирт, ацетон або інший органічний розчинник, або їх комбінації.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення п. (6), то швидкість введення рідини для покриття може становити від приблизно 0,0295 до приблизно 595 загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину. В інших варіантах швидкість введення рідини для покриття, може становити від приблизно 0,0295 до приблизно 495, від приблизно 0,0295 до приблизно 395, від приблизно 0,0295 до приблизно 295 або від приблизно 0,0295 до приблизно 195 загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину.
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення (6), повітря може використовуватися для транспорту рідини для покриття в сушарку з псевдозрідженим шаром.
Тиск повітря, використовуваного для транспорту рідини для покриття в сушарку з псевдозрідженим шаром, може становити від приблизно 0,1 бар (10 кПа) до приблизно 6 бар (600 кПа).
Якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення (б), температура вхідного потоку повітря в сушарці з псевдозрідженим шаром в ході нанесення покриття може становити від приблизно 30 С до приблизно 80 20.
Температура гранул в (6) може становити від приблизно 10 "С до приблизно 70 ес. У інших варіантах, температура гранул в (б) може становити від приблизно 10 С до приблизно 70 С. У інших варіантах, температура гранул може становити від приблизно 20 "Сб до приблизно 60 20, від приблизно 25 "С до приблизно 50 2С або від приблизно 30 С до приблизно 50 20.
Зо У деяких варіантах гранули, на які наносять покриття в (6), покривають барвником. В одному з варіантів, рідина покриття містить барвник. Якщо рідина покриття містить забарвлюючу рідину, на гранули може бути нанесене таке покриття, що будь-який неприємний аромат, наприклад, за рахунок смаку допоміжних речовин або езлікарбазепіну ацетату, маскується до тих пір, поки гранули не будуть проковтнуті.
Сушіння в (7) може здійснюватися в будь-якій придатній сушарці. В одному з варіантів сушіння здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром. Сушіння може продовжуватися до тих пір, поки відносна вологість гранул не буде становити приблизно 595 або менше, приблизно 495 або менше або приблизно 395 або менше.
Якщо сушарка з псевдозрідженим шаром використовується для сушіння в (7), сушіння гранул може відбуватися у вхідному потоці повітря при температурі гранул (продукту) від приблизно 40 "С до приблизно 80 С, або від приблизно 50 С до приблизно 80 б. Додатково, сушіння гранул може відбуватися при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 9095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром або при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 7595 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
У деяких варіантах, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для сушіння в (7), сушіння гранул може відбуватися у вхідному потоці повітря, при температурі гранул (продукту) від приблизно 50 "Сб до приблизно 80 С, або від приблизно 60 "С до приблизно 80 "б. Сушіння гранул може відбуватися при швидкості потоку в сушарці від приблизно 2095 до приблизно 5095 максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
Фахівцю в даній галузі буде зрозуміло, що хоча (1) і (2), (4) і (5) та (6) і (7) представлені як окремі, якщо вказані стадії здійснюються в одному і тому ж самому апараті або устаткуванні, вони можуть відбуватися одночасно, або може існувати перекриття періодів часу, коли вказані стадії здійснюються. Наприклад, грануляція все ще може мати місце, хоча гранули знаходяться в процесі сушіння. Короткий період грануляції може мати місце, з наступним періодом грануляції і сушіння, з наступним періодом сушіння. Таким чином, деякі з параметрів, пов'язаних з грануляцією, також можуть бути застосовуваними до сушіння, і навпаки.
В іншому аспекті винаходу пропонується композиція, яку можна одержати за способом, описаним вище, та/або композиція, одержана за способом, описаним вище. 60 Оскільки спосіб, описаний вище, може застосовуватися для одержання композицій,
описаних в першому аспекті винаходу, кваліфікованому фахівцю буде зрозуміло, що багато з обмежень, описаних для композицій, є рівною мірою придатними для способу, наприклад, обмеження, що стосуються розміру гранул, одержаних за способом, та виду і кількостей допоміжних речовин, матеріалу наповнювача і зв'язувальних агентів.
В іншому аспекті винаходу забезпечується будь-яка з композицій, описаних вище, для застосування в терапії.
В іншому аспекті винаходу забезпечується будь-яка з композицій, описаних вище, в яких фармацевтично активний агент являє собою езлікарбазепіну ацетат, для застосування в лікуванні або запобіганні розладу, вибраному з епілепсії, невропатичного болю, мігрені, фіброміалгії та емоційного розладу.
У винаході також забезпечується застосування будь-якої з композицій, описаних вище, в яких фармацевтично активний агент являє собою езлікарбазепіну ацетат, у виробництві лікарського засобу для лікування або запобігання розладу, вибраному з епілепсії, невропатичного болю, мігрені, фіброміалгії та емоційного розладу.
У деяких варіантах невропатичний біль вибраний з тригемінальної невралгії, фантомного болю, діабетичної невропатії і постгерпетичної невралгії.
У деяких варіантах емоційний розлад вибраний з біполярного розладу, депресії, передменструального дисфоричного розладу, післяпологової депресії, постменопаузальної депресії, нервової анорексії, нервової булімії або пов'язаних з нейродегенерацією депресивних симптомів, нестабільного біполярного розладу з швидкими коливаннями (швидкі цикли), маніакально-депресивного розладу, гострої манії, епізоду настрою, маніакального епізоду та гіпоманічного епізоду.
У винаході також пропонується спосіб лікування або профілактики розладу, де спосіб включає введення ефективної кількості композиції, описаної вище, в якій фармацевтично активний агент являє собою езлікарбазепіну ацетат, суб'єкту, який потребує цього, де розлад вибраний із епілепсії, невропатичного болю, мігрені, фіброміалгії та емоційного розладу.
В одному з варіантів, суб'єкт є людиною.
Композиції можна вводити з іншим активним фармацевтичним інгредієнтом(ами). Така комбінована терапія включає одночасне і послідовне введення композиції за винаходом з іншим
Зо активним фармацевтичним інгредієнтом(ами).
Опис фігур
Фіг. 1 показує взаємини між коефіцієнтом розподілу і значеннями трьохкоординатної системи для визначення кольору.
Фіг. 2 показує розподіл гранул в пілотних серіях АФІ табл. 3.
Фіг. З показує розподіл розміру гранули для двох серій за винаходом (Серії 18 і 19), в порівнянні з розподілом розміру гранули серії (Серія 20), що є характерною для композиції, яка може використовуватися у виробництві таблеток.
Фіг. 4 показує обладнання для вимірювання Очевидного об'єму композиції гранул.
Фіг. 5 показує виміри (у см) лійки для вимірювання потоку композиції гранул.
Детальний опис винаходу
Винахід далі буде описаний детальніше, тільки для прикладу. Наступні приклади не призначенні для обмеження винаходу.
Приклад 1 - Розробка рецептури гранул
Експериментальна частина
Обладнання
Розробку рецептури здійснювали на наступному обладнанні: - Ваги Мешег Тоїєдо модель РМ 1200, код 5006; - Ваги АМО ЕХ-1000, код 5033; - Ка міксер ВМУ20, код 5002; - Лабораторний осцилюючий гранулятор Еглека, тип ЕО5, із ситом 1,6 мм, сполучений з ротором ЕгмеКа, тип КО, код 5007; - Лабораторний М блендер, сполучений з ротором ЕгуеКа, тип АК402, код 5015; - Сушарка Неагзхоп; - Біконічний блендер 5іїазе 501, код 5031; - Міксер/гранулятор біозпа Р-МАС 60, код 5026; і - Сушарка з псевдозрідженим шаром біозпа САР 50, код 5025.
Наступне устаткування використовувалося для перевірки зразків: - Ваги Мейшег ТоІедо, модель АС 245, код 4122; - Серія вібраційних сит, код 4008; 60 - Прилад для визначення розчинення Магіап МК7025, сполучений із таблетковим спектрофотометром УФ/ВІЗ Сагу 50 через перистальтичний насос Магіап УК8О00, код 5024; - ВЕРХ Умаїег5 АйПШапсе, модель 2695, з детектором на діодній матриці, модель 2996, код 4040; і - ВЕРХ Умаїег5 АйПШапсе, модель 2695, з детектором на діодній матриці, модель 2996, код 5020.
Параметри і способи пілотНіІ Серії
Серії були одержані з використанням однієї з наступних методик: » Методика 1: 1. Змішують компоненти в сушарці з псевдозрідженим шаром; 2. Додають рідину для грануляції та гранулюють; 3. Сушать до вологості гранул менше 395. » Методика 2: 1. Змішують езлікарбазепіну ацетат і головну допоміжну речовину в біконічному блендері місткістю 50 л; 2. Переносять суміш до сушарки з псевдозрідженим шаром; 3. Додають рідину для грануляції (із сахарином) та гранулюють; 4. Сушать до вологості гранул менше 3905; 5. Повторюють стадії З і 4 (2-га грануляція); 6. Додають розчин покриття (з ароматизатором); 7. Сушать до вологості гранул менше 395. » Методика 3: 1. Змішують езлікарбазепіну ацетат і головну допоміжну речовину в міксері/грануляторі
Піозпа; 2. Додають рідину для грануляції і гранулюють;
З. Переносять суміш до сушарки з псевдозрідженим шаром і сушать до вологості гранул менше 3905; 4. Додають рідину для грануляції і гранулюють; 5. Сушать до вологості гранул менше 3905; 6. Додають розчин покриття; 7. Сушать до вологості гранул менше 395.
ГРАНУЛОМЕТРИЧНИЙ РОЗПОДІЛ
Гранулометричний розподіл досліджували за допомогою наступної методики Фарм. США з використанням серії сит «786 - Оцінка розподілу розміру частинок просіюванням крізь аналітичні сита». Див. Фарм. США 31, Національний Формуляр 26, 2008, Роквіль.
АНАЛІЗ АФІ Гранул ТА РОЗЧИНЕННЯ
Аналіз езлікарбазепіну ацетату здійснювали методом ВЕРХ, і всі серії дали задовільні результати, тобто, вміст АФІ 95-10595. У деяких варіантах, композиції серій одержали значення випробування як мінімум приблизно 5095, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095, 9595, 96905, 9795, 9895 або 9995. Розчинення визначали з використанням лопатевого апарату із швидкістю обертання 75 об/хв і 100 об/хв, і кількісне визначення здійснювали методом ВЕРХ (Див. «711 - Розчинення».
Див. Фарм. США 31, Національний Формуляр 26, 2008, Роквіль). Всі серії показали задовільні результати, тобто, Розчинення » 8595 через 45 хвилин. У деяких варіантах композиції серій показали значення розчинення як мінімум приблизно 5095, 6095, 7095, 8095, 8595, 9095 або 95905.
Однорідність кольору оцінювали візуально.
СУБСТАНЦІЇ
Таблиця 1
Інгредієнти, використовувані у виробничих способах крохмаль) агент/дезінтегрант
Таблиця 1
Інгредієнти, використовувані у виробничих способах інгредієнт
Повідон К-30 Зв'язувальний агент
Емкомпрессеф (дигідрат 5 двохосновний кальцію фосфат) Наповнювач
Лактоза 200М Наповнювач
Галеніке 800 (ізомальт) Наповнювач
Галеніке 8101 (ізомальт) Наповнювач
Ойдрагіт? КІ. РО (полі(етилакрилат-спів-метил метакрилат- Зв'язувальний агент спів-гриметиламмонійетил метакрилату хлорид) У
Сахарин Підсолоджувач
Ароматизатор суниці Ароматизатор
Опадрі Ії червоний
АкваПоліш О червоний
Лактоза 80М Наповнювач
Серії
Таблиця 2
Серії, вироблені в ході розробки
РОЗМІР |АФІ/ЛЛАЦЕБО НАПОВНЮВАЧ зв ясел ІНШІ ДОПОМПКНІ РЕЧОВИНИ | СЕРІЯ лактоза 200М повідон К-30 Опадріфб ІІ червоний З1К (3,20963). Серія 1
Опадрію 0 червоний /-З1К о,
ЕикоМи ес 40 В ву я повідон К-30 (6,2596); сахарин (0,395); Серія 2 р бо ароматизатор суниці (0,1595)
Опадріб 0 червоний /-З1КІ - вд, (6.259653, сахарин (0,395); ся Й ароматизатор суниці (0,1595) р
Емкомпресов" повідон К-30 Серія 9;
Серія 6; сахарин (0,395) Серія 7:
Пілот АФІ рія г
Серія 8 кросповідон (596) о, мкомиресов (36 79. вух повідон К-30 сахарин (0,395) Серія 10
Опадрію 0 червоний /-З1К - й о, лактоза 200М (53,05) з повідон К-30 (6,2596); сахарин (0,396); Серія Ще
Емкомпрессоф (22,395) - Серія 14 ароматизатор суниці (0,1595)
Опадріб 0 червоний /- 318 о,
Емкоми всоб (22 ву я повідон К-30 (6,25965); сахарин (0,395)) Серія 13 р То ароматизатор суниці (0,1595)
РОЗМІРІ АФІ/Плацебо
Опадріб 0 червоний /-З1КІ о,
ЕМкОМпресов (22 о 5) Я повідон К-30 (6.259069; сахарин (0,3953) Серія 12 р м ароматизатор суниці (0,1 595)
Опадріб 0 червоний /-З1КІ о,
ЕМкОМпресов) (22 о 5) Я повідон К-30 (6.259069; сахарин (0,3953) Серія 15
Пілотні | АФІ р м ароматизатор суниці (0,1595)
Опадрій 0 червоний /-ОЗ3В о,
ЕМКОМпресо (22 390). Ди повідон К-30 (6,259); сахарин (0,355); Серія 16 ароматизатор суниці (0,1595)
АкваПоліш О червоний (6,2595); о,
Еикоипресся и повідон К-30 сахарин (0,395); ароматизатор Серія 17 р бю суниці (0.159653
Оцінка даних
ПІЛОТНІ СЕРІЇ
Таблиця З
Пілотні серії АФІ а10, а50 і 490 1 беряї ////17777717171171009.7777777171717171717171110Мв8111117111111111050С1С 7 беряб ////1777777171717009.7777777771717171717171711108017711111111050С1С
На базі результатів, представлених в табл. 3, всі серії продемонстрували відповідну гранулометрію. Серії, що містять Емкомпрессф і Галеніке 800, продемонстрували більш високі значення 410 і а90.
На базі розподілу гранули, наведеного на фіг. 2, можна сказати, що не всі гранули володіють подібними властивостями. Для Серії 1 продемонстровано очевидно менший розмір частинок грануляту, і це єдина серія, де лактозу використовували окремо як головну допоміжну речовину.
Для Серії 5, Серії 6, Серії 7 і Серії 8 продемонстровано більш дисперсний розмір гранули, що може бути результатом початкового зволоження перед грануляцією.
Для Серії 12 продемонстровано очевидно більший розмір частинок грануляту, і це єдина серія, де ГаленікФ 800 використовували окремо як головну допоміжну речовину.
Для всіх інших серій продемонстровано подібний розподіл гранул.
Таблиця 4
Пілотні серії
НО - не оцінювали
НП - не проводили
Методика 2.
Грануляція 1: - Швидкість потоку: 570 мУ/год/см? - Початкова швидкість насоса: 0 об/хв - Рідина для грануляції: повідон вода - Тиск розпилення: З бар (300 кПа) - Температура вхідного повітря: 77 що) - Швидкість насоса: 50 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 500 мУ/год/сме - Температура сушіння: 77 С
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 520 м3/год/см? - Початкова швидкість насоса: 0 Однорідність об й кольору: - . я -
Лактоза Пові Опадріб І ЧЕРВОНИЙ Серія оляй Не гомогенний 200М овідон К-30 ЗК (3,20 95) 1 д | Випробування: , - Тиск розпилення: З бар (300 кПа)| но - Температура вхідного повітря: 77 Розчинення: Н/О що) - Швидкість насоса: 45 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 500 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Нанесення покриття: е - Швидкість потоку: 400 м/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: е - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/сме - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 2.
Грануляція 1: - Швидкість потоку: 565 мУ/год/см? - Початкова швидкість насоса: 0 об/хв - Рідина для грануляції: повідон сахарин ж вода - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідного повітря: 7796 - Швидкість насоса: 50 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 300 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550 мУ/год/см? - Початкова швидкість насоса: 0 Однорідність
Лактоза Опадріб || червоний обухв те Я кольору; 200М | - Рідина для грануляції: повідон 4 Не гомогенний о - ЗК (6,25 95); Сахарин| Серія й (32,5 б) Повідон К-30 0.3 96у оо вода Випробування:
Емкомпрессв (0,3 95); ароматизато - Тиск розпилення: 2 бар (200 н/ю (40.8 95) суниці (0,15 75) кПа) Розчинення: Н/О - Температура вхідного повітря: 7796 - Швидкість насоса: 40 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 300 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Покриття: е - Швидкість потоку: 400 мУ/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 55 20 е - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/сме - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Емкомпрессеф) | Повідон К-30 Опадрію || червоний Серія | Методика 2. х З1К (6,25 Об); З Грануляція 1:
Сахарин (0,3 Об); - Швидкість потоку: 540 ароматизатор суниці мУ/год/сме (0,15 95) - Початкова швидкість насоса: 0 об/хв - Рідина для грануляції: повідон ж- сахарин ж агент покриття ж вода - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: 45 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 300 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 500 Шк м3/год/сме Однорідність - Початкова швидкість насоса: б Кольору: об/хв гомогенний - Рідина для грануляції: повідон Випробування: т агент покриття -- вода 48,9 Те - Тиск розпилення: 2 бар (200 Розчинення: НО кПа) - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: 35 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 300 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 52 20 е - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? - Температура сушіння: 52 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії агент речовини
Методика 2.
Грануляція 1: - Швидкість потоку: стадії 110, 220, 330, 440, 550 му/год./см? - Початкова швидкість насоса: 0 об/хв - Рідина для грануляції: повідон ж- сахарин ж агент покриття ж вода - Тиск Розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: стадії 9, 18, 27, 36, 45 об/хв - Швидкість потоку в процесі сушіння: 350 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Грануляція 2: - Швидкість потоку: стадії 110, 220, 330, 440, 550 мУ/год/см? Однорідність
Опадріб | червоний - Початкова швидкість насоса: 0 кольору:
ЗК (6,25 95); Серія об/хв 00000000 | гомогенний
Емкомпресефу| Повідон К-30 Сахарин (0,3 Об); 4 - Рідина для грануляції: повідон Випробування: ароматизатор суниці т агент покриття ж вода 57,1 96 (0,15 95) пе розпилення: 2 бар (200 розчинення: Н/О кПа - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: стадії 9, 18, 27, 36, 45 об/хв - Швидкість потоку в процесі сушіння: 350 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 52 20 е - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? є - Температура сушіння: 52 С
Покриття:
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 2.
Грануляція 1: - Швидкість потоку: 540 м/год/см? - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв - Рідина для грануляції: повідон т сахарин - вода - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: 45 об/хв шо безперервно Однорідність - Швидкість потоку в процесі кольору: Н/О сСері сушіння: 300 мУ/год/см? Вапрорування: - о ерія |. пня: 77 9 «8 до
Емкомпрессеф Повідон К-30 Сахарин (0,3 95) 5 гранупяція в. сушіння: 77 20 Розчинення (30 е - Швидкість потоку: 500 хв, м3/год/сме 100 об/хв): 52,1 95 є - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв е - Рідина для грануляції: повідон т вода е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 77 20 е - Швидкість насоса: 35 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 300 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 2.
Грануляція 1: - Швидкість потоку: стадії 110, 220, 330, 440, 550 му/год/см? - Початкова швидкість насоса: 9 об/хв - Рідина для грануляції: повідон т сахарин - вода - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: стадії 9, 18, ШИ 27, 36, 45 об/хв Однорідність - Швидкість потоку в процесі кольору: Н/О
ЇЇ сушіння: 350 м/год/см? Випробування:
Емкомпресоб | повідон К-30 Сахарин (0,3 95) Серія |. Температура сушіння: 772... | 81,9 76 6 Грануляція 2: Розчинення (30 -е - Швидкість потоку: стадії 110,| ХВ. 220, 330, 440, 550 м3/год/см? 100 об/хв): 47,7 75 є - Початкова швидкість насоса: 9 об/хв е - Рідина для грануляції: повідон т вода е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 77 20 є - Швидкість насоса: стадії 9, 18, 27, 36, 45 об/хв е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 350 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 500 мл - Рідина для грануляції: повідон т сахарин - вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? шо - Температура сушіння: 77 20 Однорідність
Грануляція 2: кольору: Н/О
Те - Швидкість потоку: стадії 110, Випробування:
Емкомпресеф"| Повідон К-30 Сахарин (0,3 95) рерія 220, 330, 440, 550 м"/год/см" розчинення (30 є - Початкова швидкість і насоса: 9 об/хв хв, 100 об/хв); е - Рідина для грануляції: 62,75 76 повідон т вода е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 77 20 е - Швидкість насоса: стадії 9, 18, 27, 36, 45 об/хв е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 350 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії агент речовини
Методика 2.
Грануляція 1: - Швидкість потоку: стадії 110, 220, 330, 440, 550 му/год/см? - Початкова швидкість насоса: об/хв - Рідина для грануляції: повідон т сахарин - вода - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідного повітря: 7726 - Швидкість насоса: стадії 9, 18, ШИ 27, 36, 45 об/хв Однорідність - Швидкість потоку в процесі кольору: Н/О сСері сушіння: 350 м3/год/сме Випробування: - о ерія |. іння" 77 9 77 Чо
Емкомпрессф"| Повідон К-30 Сахарин (0,3 95) 8 гранули сушіння: 7726. розчинення (зо -е - Швидкість потоку: стадії 110,| ХВ. 220, 330, 440, 550 м3/год/см? 100 об/хв): 75,9 є - Початкова швидкість насоса: 15 об/хв е - Рідина для грануляції: повідон т вода е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 77 20 є - Швидкість насоса: стадії 9, 18, 27, 36, 45 об/хв е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 350 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200) об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 400 мл - Рідина для грануляції: повідон т вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? шо - Температура сушіння: 77 "С Однорідність
Грануляція 2: кольору: Н/О
Емкомпресо Серія е - Швидкість потоку: 550 Випробування: я Повідон К-30 Кросповідон (5 95 ме/год/см" й й дон (5 75) З е - Початкова швидкість насоса: крчинення (зо 7 об/хв у е - Рідина для грануляції: 100 об/хв): 71,8 З5 повідон т вода е - Тиск Розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 77 20 е - Швидкість насоса: 30-35 об/хв е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 С
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200) об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 400 мл - Рідина для грануляції: повідон т сахарин - вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/сме шо - Температура сушіння: 77 С Однорідність
Грануляція 2: кольору: НОЮ (вт 20омМ с е - Швидкість потоку: 550 впрорування: 7 Чо -Н А о, ерія З 2 А до
Емкомпресов Повідон К-30 Сахарин (0,3 55) 10 , "Початкова швидкість насоса: Розчинення (30 (36,7 95) 7 об/хв хв, е - Рідина для грануляції: 100 об/хв): 88,6 75 повідон т вода е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 77 20 є - Швидкість насоса: стадії 7, 14, 21, 28, 35 об/хв е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 мУ/год/см? є - Температура сушіння: 77 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200) об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 700 мл - Рідина для грануляції: повідон ж сахарин ж агент покриття вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550) м3/год/см? ШИ - Початкова швидкість насоса: 7 Однорідність об/хв кольору: - Рідина для грануляції: повідон гомогенний . й з ї Випробування:
Лактоза 200М Опадрію | червоний агент покриття ж вода 94.5 9, (53,0 9) я й ЗК (6,25 96); Сахарині Серія | Тиск розпилення: 2 бар (200 Ро. .
Емкомпрессю Повідон К-30 (0,93 95); ароматизатор) 11 кПа) зачинення: и; Я тва 30 ХВ, (22,3 95) суниці (0,15 95) тор ература вхідного повітря: 75 об/хв: 92,8 95 - й - 30 хв, безперервно насоса: 35 об/хв 100 об/хв: 92,6 95 - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 52 20 е - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? є - Температура сушіння: 52 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 700 мл - Рідина для грануляції: повідон я- сахарин ж- агент покриття вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550 м/год/см? - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв - Рідина для грануляції: повідон Однорідність
Лактоза 200М Опадрію І червоний т агент покриття я вода кольору: (53,0 95) Повідон К-30 ОЗВ (6,2596); сахарин Серія | Тиск розпилення: 2 бар (200 не гомогенний
Емкомпресотб щ (0,3 95); ароматизатор; 13 кПа) Й Й Випробування: Н/О (22,3 95) суниці (0,15 95) отв ратура ВХІДНОГО повітря! Розчинення: Н/О - Швидкість насоса: 35 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м3/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 52 20 е - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? є - Температура сушіння: 52 С
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії агент речовини
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 400 мл - Рідина для грануляції: повідон ж- сахарин ж агент покриття ж вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? - Температура сушіння: 66 С - Калібрування: після сушіння сито 1,2 мм / 350 об/хв
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550 м/год/сме ШИ - Початкова швидкість насоса: 5 Однорідність об/хв кольору:
Лактоза 200М Опадріб 1 червоний - Рідина для грануляції: повідон Випоробчва (53,096). я повідон К-30 ЗК (6,25 95); сахарин Серія | 7 агент покриття ж вода но ування:
Емкомпрессвю вон (0,3 96); ароматизатор) 14 - Тиск розпилення: 2 бар (200 Р (22,3 95) суниці (0,15 95) кПа) озчинення: - Температура вхідного повітря: 7 30 ХВ, 6вес 100 об/хв: 94,2 95 - Швидкість насоса: 25-30 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 мУ/год/см? - Температура сушіння: 66 С
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 66 (С е - Швидкість насоса: 10-20 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 350 мУ/год/см? є - Температура сушіння: 66 2
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 500) мл - Рідина для грануляції: повідон ж сахарин ж агенті покриття ж вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 б
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550) м/год/см? - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв ШИ - Рідина для грануляції: Однорідність кольору: повідон ж агент покриття «т Гомогенний о
ГаленікФ 800 Опадріб І червоний вола 2 6 Випробування: 107,0 з6 о, . ї - І р (Б ;0 95) Повідон К-30 ЗК (6,25 95); сахарин Серія м кон ар 30 хв, мкомпресоб (0,3 95); ароматизатор 12 Й , о (22,3 95) суниці (0,15 90) - Температура вхідного 79 об/хв: 75,3 о повітря: 77 С - 30 хв, - Швидкість насоса: 35 об/хв 100 об/хв: 91,4 У безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 мУ/год/см? - Температура сушіння: 77 б
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 52 20 є - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 м3/год/см? є - Температура сушіння:
БУЯО)
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 500 мл - Рідина для грануляції: повідон ї- сахарин ж агент покриття ж вода - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 м/год/см? - Температура сушіння: 77 б
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550 м3/год/см? - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв - Рідина для грануляції: повідон ж агент покриття :лні .
ГаленікФ 801 Опадріб || червоний вода й Однорідність кольору: (1,095). ЗК (6,25 96); сахарин Серія . не гомогенний
До Повідон К-30 Й й р рія |- Тиск Розпилення: 2 бар Випробування: 100,9 95
ЕмкомпрессФ (0,9 95); ароматизатор 15 (200 кПа) Розчинення: Н/О (22,3 95) суниці (0,15 95) - Температура вхідного повітря: 77 20 - Швидкість насоса: 35 об/хв безперервно - Швидкість потоку в процесі сушіння: 200 м3/год/см? - Температура сушіння: 77 б
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 м/год/см? е - Тиск Розпилення: 2 бар (200 кПа) є - Температура вхідного повітря: 52 20 є - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 м/год/см? є - Температура сушіння: 52
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 500) мл - Рідина для грануляції: повідон ї- сахарин т агент покриття ж вода - Швидкість потоку ві процесі сушіння: 250 м/год/см? - Температура сушіння: 7 б
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550 м/год/см? - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв - Рідина для грануляції: повідон ї- агент покриття Однорідність кольору:
ГаленікФ 801 Опадріб || червоний вода не забарвлений / не (51,0 95) 7 Повідон К-30 ОЗВ (6,25 95); сахарин Серія |- Тиск розпилення: 2 бар гомогенний
Емкомпрессе (0,3 96); ароматизатор 16 (200 кПа) Випробування: Н/О (22,3 95) суниці (0,15 95) - Температура вхідного Розчинення: Н/О повітря: 77 20 - Швидкість насоса: 3 об/хв безперервно - Швидкість потоку ві процесі сушіння: 200 м3/год/см? - Температура сушіння: 7 б
Покриття: - Швидкість потоку: 250 м3/год/см? - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) - Температура вхідногої повітря: 52 20 - Швидкість насоса: 4 об/хві безперервно - Швидкість потоку ві процесі сушіння: 250 м/год/см? - Температура сушіння: 52
ЩО;
Таблиця 4 (продовження): Пілотні серії агент речовини / умови
Методика 3.
Грануляція 1: - Швидкість гранулятора: 200 об/хв - Швидкість ножа: 250 об/хв - Рідина для грануляції: 500 мл - Рідина для грануляції: повідон сахарин - аген покриття ж вода - Швидкість потоку ві процесі сушіння: 250 м/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Грануляція 2: - Швидкість потоку: 550 мУ/год/см? - Початкова швидкість насоса: 7 об/хв - Рідина для
АкваПоліш?е грануляції: повідон Я Однорідність кольору:
ГАЛЕНІКО 801 червоний вн покриття ї вода| не забарвлений / не 51,0 95 й 6,25 95); й - Тиск розпилення: 4 гомогенний
В компрессю Повідон К-30 рин (0,3 95); Серія 17 бар (200 кПа) Випробування: НП (22,3 95) ароматизатор що Температура| розчинення: НП суниці (0,15 95) вхідного повітря: 7 - Швидкість насоса: 35 об/хв безперервно - Швидкість потоку ві процесі сушіння: 200 м3/год/см? - Температура сушіння: 77 20
Покриття: е - Швидкість потоку: 250 мУ/год/см? е - Тиск розпилення: 2 бар (200 кПа) е - Температура вхідного повітря: 52 б є - Швидкість насоса: 4 об/хв безперервно е - Швидкість потоку в процесі сушіння: 250 мУ/год/см? є - Температура сушіння: 52 С
Переглядаючи результати в табл. 4, можна сказати, що: » Зміна методики додавання агента покриття дає різні результати однорідності кольору гранул: розподіл агента покриття між двома стадіями грануляції і кінцевою стадією нанесення покриття дає кращу однорідність кольору гранул, ніж додавання його повністю на кінцевій стадії нанесення покриття; » При зміні швидкості вхідного потоку повітря і швидкості рідинного насоса з безперервної на постадійне збільшення, результати аналізу гранул покращуються (серії Серія З проти Серії 4); » При додаванні рідини для грануляції до стадії грануляції (початкова швидкість насоса),
результати аналізу збільшуються (серії Серія З проти Серії 5; серії Серія 4 проти Серії 6); » При використанні гранулятора з високим зсувом для грануляції 1 результати аналізу значно збільшуються (серії Серія 6 проти Серії 7); » При збільшенні кількості рідини для грануляції, доданої перед початком стадії грануляції, результати аналізу покращуються, але розподіл розміру гранул є менш однорідним; » При збільшенні кількості лактози в рецептурі Розчинення покращується (Серія 7 проти
Серії 10 і Серії 11); » Використання Галенікя? 800 замість лактози дає повільніше розчинення, але більший розмір частинок гранул; » При збільшенні швидкості аналізу розчинення покращується розчинення композиції, що містить ГАЛЕНІКФ 800; » Серії Опадрібю З1К продемонстрували краще забарвлення і однорідність кольору, ніж серії
Опадріф 0ОЗВ (Серія 15 проти Серії 16); » Калібрування висушених гранул після грануляції 1 дає більш гомогенний розподіл гранули (візуально) (Серія 14); » При зниженні температури вхідного повітря в ході всього процесу колір гранул покращується з точки зору інтенсивності та однорідності (Серія 14).
Висновок
З перевірених композицій рецептура, що відповідає Серії 14, продемонструвала кращі результати. Вона демонструє придатний і гомогенний розмір гранул, а також належні профілі аналізу і розчинення. В ході грануляції 2 температура продукту повинна знаходитися між 34 і 36 ес, і в ході нанесення покриття температура продукту повинна становити приблизно 38 2С, що дозволяє уникнути прилипання гранул до стінок сушарки з псевдозрідженим шаром і покращує однорідність гранул.
Для того, щоб одержати належну однорідність кольору, додавання агента покриття переважно розділяти між грануляцією і нанесенням покриття.
БІБЛІОГРАФІЯ
- Напаросок ої рпаптасецшіїса! ехсірієпів, 41 едйоп, Атегісап Рпагтасецшійсаї! Авзосіайоп, 2003 - Епгорєеап Ріаптасоровіа, бій Еайіоп, 2008, Зігазроштга
Коо) - Те Опійей 5іагез Рпаптасоровіа 31, Те Маїйопа! Гоптиіагу 26, 2008, НосКміе
КОРОТКИЙ ОПИС
Попередня розробка була виконана з метою здійснення оцінки найбільш придатних допоміжних речовин. Далі відібрані допоміжні речовини використовували для розробки композиції грануляту езлікарбазепіну ацетату в пілотному масштабі.
Наповнювачі, які використовували в попередній розробці: АвіцельФ РНІ102, Емкомпрессф),
Лактоза 200М, Галенікте 800, Лактоза 80М. Їх поєднували із зв'язувальними агентами (натрію альгінат, крохмаль 1500, ксантанова камедь, ГПМЦ, ПЕГ 6000, Повідон К-30, Ойдрагіт? КІ. РО).
На базі розміру частинок (чим більше, тим краще) були вибрані серії, що містять як головну допоміжну речовину лактозу (200М і 8ОМ), Емкомпрессф і ГаленікФф), і як зв'язувальні агенти ксантанову камедь, ГІПМЦ, альгінат натрію і повідон К-30. Вказані допоміжні речовини перевіряли з езлікарбазепіну ацетатом, і всі вони демонстрували належні результати з точки зору розміру частинок.
Лактозу 200М, ЕмкомпрессоФ і Галенікя? 800/801 використовували як головні допоміжні речовини. Повідон К-30 використовували як зв'язувальний агент. Перевіряли декілька кольорів/категорій Опадрі, а також параметри його додавання. Також досліджували використання міксеру з високим зсувом для першої грануляції. Наступні параметри досліджували:
Грануляція 1 - швидкість гранулятора; швидкість ножа; рідина для грануляції; склад рідини для грануляції; швидкість потоку в процесі сушіння; температура сушіння;
Грануляція 2 - швидкість потоку; початкова швидкість насоса; склад рідини для грануляції; тиск розпилення; температура вхідного повітря; швидкість насоса і частота; швидкість потоку в процесі сушіння; температура сушіння;
Нанесення покриття - швидкість потоку; тиск розпилення; температура вхідного повітря; швидкість насоса; швидкість потоку в процесі сушіння; температура сушіння.
Зроблені наступні висновки: - При збільшенні кількості агента покриття однорідність кольору не покращувалася; - При зміні методики додавання агента покриття, результати однорідності кольору гранули були різними: розподіл агента покриття між двома стадіями грануляції і кінцевою стадією нанесення покриття давав кращу однорідність кольору гранул, ніж додавання його повністю на 60 кінцевій стадії нанесення покриття;
- При зміні швидкості вхідного потоку повітря і швидкості рідинного насоса з безперервної до постадійного збільшення, результати аналізу гранул покращувалися; - При додаванні рідини для грануляції до стадії грануляції (початкова швидкість насоса), результати аналізу збільшуються; - При використанні гранулятора з високим зсувом для грануляції 1 результати аналізу значно збільшуються; - При збільшенні кількості рідини для грануляції, доданої перед початком стадії грануляції, результати аналізу покращуються, але розподіл розміру гранул є менш однорідним; - Додавання дезінтегранта до композиції не покращувало значною мірою розчинення; - Збільшення кількості лактози в рецептурі покращувало розчинення; - Використання ГаленікФ 800/801 замість лактози давало повільніше розчинення, але більший розмір частинок гранул; - При збільшенні швидкості обертання лопатей апарату для аналізу розчинення покращувалася розчинність композиції, що містить ГаленікФ 800/801.
Приклад 2 - Порівняння розміру гранул за винаходом з розміром гранул для таблеток
Серії 18 ії 19 представляють композиції гранули, одержані згідно винаходу. Серія 20 демонструє характерний розподіл гранул композиції, яка може бути використана у виробництві таблеток.
Таблиця З
Серія 18 шо шу
Розміртрануло | Зв оо 20. |. ..0ММ) шт грануляту | акумульованого пн ПО Кох М - 0 00. 00. 410 250 м У УЧ пар чу чним па ЧЕ Ї 51 58.10.06 д450 420 250 304 398 нин ра нвнннннни нин чу ру нив пон 420 | 32 | 993 520 ой 111997 0761031 1000
ІК О) | 1000
Серія 19
Розмір гранул зо акумульованого шк (мм). рануляту грануляту . 0 б 00 410 1 250 сш 60 450 90 - за. 2,5 Ч90 3 420 150 3, 56 ! 420 5330 942 о ! 3 100,0 7о ОО 190,0 всього 1000
Серія 20 - Гранули таблеток шо
Я
Розмір гранул бо : акумудьованого 04ММ) 00) трануляту у грануляту нн ли ши С НН КУ чо 90 884101 450250. шо СО лиш 490 1 520 250 ! 241,0 зо пишним а тин пи ие на ЕЕ ПО ооо ення 77561750 180 7 ю 130 191,0 всього 190
Графічне представлення розподілу розміру гранул вказаних серій показане на фіг. 3.
Приклад З - Додаткові дані у зв'язку з гранулами за винаходом, в порівнянні з гранулами таблеток
Серія лабораторного масштабу 700 саше була вироблена з використанням такої ж рецептури гранул для перорального застосування, як викладено вище (Серія 19).
Виробничий процес для способу грануляції для таблеток: 1- Змішують повідон з водою очищеною до повного розчинення, потім додають сахарин і частину Опадрі і перемішують до утворення гомогенної суспензії (рідина для грануляції); 2- Змішують інші компоненти в грануляторі лабораторного міксера; 3- Додають рідину для грануляції і гранулюють в грануляторі лабораторного міксера; і 4- Сушать гранули в сушарці з псевдозрідженим шаром.
Дану серію (Серія 21) далі порівнювали із серією, виробленою з використанням способу за винаходом (Серія 19). Були одержані наступні результати: нн Серія 19 Серія 21
Зовнішній вигляд Гранули червоного кольору Гранули і порошок з гомогенним забарвленням з негомогенним забарвленням нн ж ши курили пили или
Індекс Хауснера
Коефіцієнтпресованості | 9,321 96011СсС21С
Швидкість потоку (г/с)
Кут природного відкосу (7)
Розподіл 207,8 133,4 оамі 361,7 636,8 час км) (0.9) | 619,6 12925 4(0.95 688,3 14938
Розчинення (965)
Аналіз результатів показує, що зовнішній вигляд двох серій є дуже відмінним. Серія 19 сприймається як червоні гранули з гомогенним забарвленням, тоді як Серія 21 сприймається як гранули і порошок, які, в залежності від частинки, забарвлені в колір від білого до червоного.
Для значень густини, індексу Хауснера та коефіцієнту пресованості, жодних відмінностей не було знайдено між серіями. Швидкість потоку і кут природного відкосу кращі для Серії 19, яка показує покращену сипкість по відношенню до гранул для таблеток.
Розподіл розміру частинок є дуже відмінним між двома серіями. Серія 19 демонструє вужчий розподіл (480,5 мкм між крайніми значеннями), в порівнянні із Серією 21 (1360,4 мкм між крайніми значеннями). Як наголошується вище, Серія 19 сприймається як гранули, і Серія 21 сприймається як суміш порошку з гранулами різного розміру.
У короткому описі, деякі з переваг серії способу за винаходом (Серія 19) понад типовою серією (Серія 21) способу грануляції для таблеток являють собою:
Зо - виробництво гранул з гомогенним забарвленням;
Зб
- вужчий розподіл розміру частинок; - кращу сипкість.
Експериментальні протоколи
Нижче описані протоколи для вимірювання розчинення, швидкості потоку та очевидного об'єму гранул.
Протокол вимірювання очевидного об'єму
ОБЛАДНАННЯ (Див. Фіг. 4) - ЕглеКка БМ - хімічна склянка місткістю 250 мл з діленнями 2 мл методика
Виконують наступну методику у трьох повтореннях з використанням обладнання, показаного на Фіг. 4: 1. Перемикання на обладнання ЕглеКа 5МУМУ. 2. Зважують зразок приблизно 100 г, реєструють значення (визначення очевидного об'єму) і вміщують зразок до хімічної склянки за допомогою лійки. У разі неможливості вмістити 100,0 г зразка до склянки, вибирають зразок, очевидний об'єм якого знаходиться між 50 і 250 мл, і реєструють масу. 3. Вимірюють початковий об'єм (МО - насипний об'єм, мл) і реєструють значення. 4. Встановлюють програму кількості ударів ЕгуеКа БУМ на 10 і натискають ЗТАКТ. 5. Вимірюють об'єм після 10 ударів (М10, мл) і реєструють значення. 6. Натискають КЕ5БЕТ, встановлюють програму кількості ударів Еглека 5МУМ на 490 і натискають 5ТАКТ. 7. Вимірюють об'єм після 500 ударів (М500, мл) і реєструють значення. 8. Натискають КЕБЕТ, встановлюють програму кількості ударів Егпуека 5МУМ на 750 і натискають 5ТАКТ. 9. Вимірюють об'єм після 1250 ударів (М1250 - ущільнений об'єм, мл) і реєструють значення. 10. Якщо різниця між М500 і М1250 становить більш ніж 2 мл, здійснюють додатково 1250 ударів і реєструють значення (М2500 - ущільнений об'єм м, мл).
Обчислення
Зо На базі попередньо одержаних результатів здійснюють наступні обчислення:
Щільність Ємність Індекс здатності до Коефіцієнт ущільнення стискання Індекс Хауснера . (г/мл), (мл) о, пресованості
В -- о
З т
О - -. т т
І) І) ндхя - 2 КО Ковфлреє,- 755 «ра щ т Б. Ок
З т бо - Очевидна щільність
Ото - Щільність після 10 ударів
О5оо - Щільність після 500 ударів
Оі25о - Набивна щільність
Ог5оо - Набивна щільність
Протокол для вимірювання швидкості потоку
ОБЛАДНАННЯ
- Рнатта Тезі "М - РТО - Лійка з вимірами, показаними на Фіг. 5, см. - Штатив для лійки
- Аркуш міліметрового паперу - Хронометр - Штангенциркуль визначення ЗА МЕТОДОМ випробування рпапта 1. Вмикають Рпапта Те5ІТМ - обладнання РТС і вибирають програму 1. 2. Розміщують лійку в пристрої. 3. Зважують зразки 100,0 г, реєструють масу та вміщують їх до лійки. Якщо 100 г зразка займають більше місця, ніж місткість лійки, зважують менший зразок і реєструють масу. 4. Натискають 5ТАКТ. 5. Реєструють значення часу швидкості потоку (0) в (с) і кут природного відкосу (а) у градусах (0. 6. Вміщують порошок до лійки знову і виконують методику ще двічі. Обчислюють середні значення маси, часу висипання і кута природного відкосу та реєструють їх.
Визначення способом ЛІЙКИ, описаним У ЄВРОП. ФАРМ.
Виконують методику, описану нижче, у трьох повтореннях: 1. Розміщують лійку в штативі на висоті 7 см. 2. Розміщують під лійкою аркуш міліметрового паперу або інший пристрій, який дозволяє правильне визначення основи утвореного конуса порошку (приклад: чашка Петрі на вершині лабораторної склянки). 3. Вміщують 100 г зразка до лійки і блокують вихід порошку. Реєструють масу зразка. Якщо 100 г зразка займають більше місця, ніж місткість лійки, зважують менший зразок і реєструють масу. 4. Усувають перешкоду для виходу порошку і дозволяють порошку падати на міліметровий папір. Реєструють час повного спорожнення лійки від порошку (І) в секундах (с). 5. Конус порошку утворений, окреслюють основу конуса ручкою і вимірюють її діаметр (а) в см. Реєструють значення. 6. Вимірюють висоту конуса (см), з використанням штангенциркуля лінійки і реєструють значення. 7. На базі попередніх результатів обчислюють швидкість потоку і кут природного відкосу з
Зо використанням наступних формул:
Швидкість потоку к/г) - т Кут відкосу - Агсід - п - висота конуса; - г - радіус основи конуса (а/2). 8. Повторюють ще двічі попередні стадії, обчислюють середні значення та реєструють їх.
Протокол вимірювання розчинення езлікарбазепіну ацетату із композиції
МЕТОДИКА
Обертальний апарат з лопатями (апарат 2; розділ 2.9.3 Європ. Фарм. і розділ «711» Фарм.
США)
ІНСТРУМЕНТАЛЬНА ТЕХНІКА
Обернено-фазова ВЕРХ - УФ-детектор
Елюент А Ультраочищена вода МІПОРІив5, профільтрована крізь мембрану з розміром отворів 0,45 мкм ізократична; елюент А/елюент В (70:30) (об/об)
Приклад 4 - Стабільність композицій гранул
Композиції гранули відповідно до винаходу були перевірені щодо стабільності.
Стабільність Серій 18 і 19, описаних вище, була перевірена як в саше, так і за межами саше.
Саше перевіряли при 25 2С/60 95 відносної вологості через 0, 3, 6, 9 і 12 місяців. Саше також перевіряли при 40 б /75595 відносної вологості через 0, 3 і б місяців. Гранули продемонстрували задовільну стабільність з точки зору фотостабільності, рівні домішки і результати аналізу АФІ.
Приклад 5 - Однорідність кольору композицій гранул
Якщо гранули містять барвник, даний барвник може розподілятися в композиції таким чином, що гранули мають однорідне забарвлення на поперечному розрізі.
Таке однорідне забарвлення дозволяє оцінку того, чи здійснений застосовуваний спосіб одержання гранули правильно. Таким чином, будь-які проблеми в способі виробництва можуть бути ідентифіковані відносно легко і швидко.
Гранули також можуть мати однорідне забарвлення в цілому, таким чином, що кожна гранула має істотною мірою такий же колір, що й інші гранули.
Таке однорідне забарвлення знову дозволяє швидку і легку оцінку способу виробництва.
Якщо не всі гранули мають однорідний колір, це може вказувати на проблему у способі виробництва.
Також показано, що гранули, які мають однорідне забарвлення від однієї гранули до іншої, краще сприймаються суб'єктом і є емпіричною мірою якості продукту. Це означає, що гранули, ймовірно, будуть більш прийнятними для суб'єкта, що може сприяти комплайєнсу пацієнта.

Claims (65)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25
1. Тверда фармацевтична композиція, де композиція містить езлікарбазепіну ацетат і одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, де композиція існує у формі гранул, де розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 1200 мкм або менше і де розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 180 мкм або більше, та/або де розмір Зо частинок як мінімум 50 95 гранул композиції становить 420 мкм або більше, і де розмір частинок гранул визначають з використанням просіювання.
2. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 200 мкм або більше.
3. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як 35 мінімум 90 95 гранул композиції становить 800 мкм або менше.
4. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 500 мкм або менше.
5. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 250 мкм або більше і розмір частинок як мінімум 90 95 40 гранул композиції становить 550 мкм або менше.
6. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 80 95 гранул композиції знаходиться в межах інтервалу 1000 мкм.
7. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 80 95 гранул композиції знаходиться в межах інтервалу 600 мкм. 45
8. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 80 95 гранул композиції знаходиться в межах інтервалу 300 мкм.
9. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що розмір частинок як мінімум 80 95 гранул композиції знаходиться в межах інтервалу 200 мкм.
10. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від 50 приблизно 5 95 до приблизно 85 95 мас. езлікарбазепіну ацетату.
11. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 7 95 до приблизно 70 95 мас. езлікарбазепіну ацетату.
12. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 10 95 до приблизно 50 95 мас. езлікарбазепіну ацетату. 55
13. Композиція за будь-яким з пунктів 1-11, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 95 до приблизно 15 95 мас. езлікарбазепіну ацетату.
14. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 15 95 до приблизно 95 95 мас. матеріалу наповнювача.
15. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від 60 приблизно 30 95 до приблизно 90 95 мас. матеріалу наповнювача.
16. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 50 95 до приблизно 80 95 мас. матеріалу наповнювача.
17. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 70 95 до приблизно 80 95 мас. матеріалу наповнювача.
18. Композиція за будь-яким з пунктів 14-17, яка відрізняється тим, що матеріал наповнювача вибраний із одного або більше з лактози, двоосновного кальцію фосфату дигідрату та ізомальту.
19. Композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що матеріал наповнювача являє собою: лактозу і двоосновний кальцію фосфату дигідрат або ізомальт і двоосновний кальцію фосфату дигідрат, або лактозу та ізомальт.
20. Композиція за п. 19, яка відрізняється тим, що матеріал наповнювача являє собою: лактозу і двоосновний кальцію фосфату дигідрат.
21. Композиція за будь-яким з пп. 18-20, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 5 95 до приблизно 80 95 мас. лактози.
22. Композиція за п. 21, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 15 95 до приблизно 75 95 мас. лактози.
23. Композиція за п. 22, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 40 95 до приблизно 6О 95 мас. лактози.
24. Композиція за будь-яким з пп. 18-23, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 15 95 до приблизно 50 95 мас. двохосновного кальцію фосфату дигідрату.
25. Композиція за п. 24, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 15 95 до приблизно 30 9о мас. двохосновного кальцію фосфату дигідрату.
26. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 2 95 до приблизно 15 95 мас. зв'язувального агента.
27. Композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що зв'язувальний агент вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату натрію і повідону.
28. Композиція за п. 27, яка відрізняється тим, що зв'язувальний агент являє собою повідон.
29. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить барвник, і де гранули мають гомогенне забарвлення на поперечному розрізі.
30. Композиція за п. 29, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 1 956 до приблизно 20 95 мас. барвника.
31. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що композиція додатково містить ароматизатор.
32. Композиція за п. 31, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 0,05 95 до приблизно 5 95 мас. ароматизатора.
33. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, яка відрізняється тим, що додатково містить підсолоджувач.
34. Композиція за п. 33, яка відрізняється тим, що додатково містить від приблизно 0,1 95 до приблизно 10 95 мас. підсолоджувача.
35. Композиція за п. 33 або 34, яка відрізняється тим, що підсолоджувач вибраний із калію ацесульфаму, аспартаму, сахарози, цукралози, натрію сахарину, цукру, глюкози, фруктози, маніту і ксиліту.
36. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що містить від приблизно 5 95 до приблизно 15 95 мас. езлікарбазепіну ацетату, від приблизно 7095 до приблизно 8095 мас. матеріалу наповнювача, від приблизно 2 95 до приблизно 15 95 мас. повідону і від приблизно 1 95 до приблизно 10 95 мас. барвника, де матеріал наповнювача включає лактозу і двоосновний кальцію фосфату дигідрат, де композиція містить від приблизно 40 95 до приблизно 60 95 мас. лактози і від приблизно 15 95 до приблизно 30 95 мас. двоосновного кальцію фосфату дигідрату, і де гранули мають гомогенне забарвлення на поперечному розрізі.
37. Спосіб виробництва гранульованої композиції, яка містить фармацевтично активний агент, де спосіб включає: (1) грануляцію суміші, що включає фармацевтично активний агент та одну або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, з використанням першої рідини для грануляції; (2) сушіння гранул, утворених в (1); (3) необов'язково, калібрування розміру гранул, одержаних в (2); (4) грануляцію гранул, одержаних в п. (2) або (3), з використанням другої рідини для грануляції; (5) сушіння гранул, утворених в (4); (6) покриття гранул, одержаних в (5), з використанням рідини покриття; і бо (7) сушіння гранул з покриттям, одержаних в (б),
де розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 1200 мкм або менше і де розмір частинок як мінімум 90 95 одержаних гранул з покриттям становить 180 мкм або більше та/або де розмір частинок як мінімум 50 95 одержаних гранул з покриттям становить 420 мкм або більше, і де розмір частинок гранул визначають з використанням просіювання.
38. Спосіб за п. 37, який відрізняється тим, що грануляція в (1) відбувається у грануляторі з високим зсувом.
39. Спосіб за будь-яким з пп. 37-38, який відрізняється тим, що грануляція в (1) і сушіння гранул в (2) відбуваються в сушарці з псевдозрідженим шаром.
40. Спосіб за будь-яким з пп. 37-39, який відрізняється тим, що сушіння гранул в (1) відбувається в сушарці з псевдозрідженим шаром.
41. Спосіб за будь-яким з пп. 37-40, який відрізняється тим, що (4) здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 37-41, який відрізняється тим, що (6) здійснюють в сушарці з псевдозрідженим шаром.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 37-42, який відрізняється тим, що перша рідина для грануляції, друга рідина для грануляції і рідина покриття містять барвник.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 37-43, який відрізняється тим, що сушіння гранул на одній або більше стадіях включає сушіння гранул доти, поки відносна вологість гранул не буде становити менше приблизно 3 95.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 37-44, який відрізняється тим, що перша і друга рідини для грануляції являють собою водні розчини, що містять зв'язувальний агент, вибраний із ксантанової камеді, ГПМЦ, крохмалю, альгінату натрію і повідону.
46. Спосіб за будь-яким з пп. 37-45, який відрізняється тим, що перша і друга рідини для грануляції являють собою водні розчини, що містять повідон.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 37-46, який відрізняється тим, що, якщо сушіння на кожній стадії здійснюється в сушарці з псевдозрідженим шаром, то сушіння гранул на кожній стадії має місце у вхідному повітрі при температурі гранул від приблизно 50 "С до приблизно 80 "С.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 39-47, який відрізняється тим, що сушіння гранул на кожній стадії відбувається при швидкості повітряного потоку від приблизно 20 95 до приблизно 90 95 від Зо максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 39-48, який відрізняється тим, що сушіння гранул на кожній стадії відбувається при швидкості повітряного потоку від приблизно 20 95 до приблизно 50 95 від максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
50. Спосіб за будь-яким з пп. 37-49, який відрізняється тим, що першу і другу рідини для грануляції додають до початку відповідних стадій грануляції.
51. Спосіб за будь-яким з пп. 37-50, який відрізняється тим, що швидкість введення першої і другої рідин для грануляції збільшується з часом.
52. Спосіб за будь-яким з пп. 39-51, який відрізняється тим, що, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення (1), (4) і (б), то швидкість введення першої і другої рідин для грануляції та рідини покриття становить від приблизно 0,02 95 до приблизно 1 95 від загального об'єму сушарки з псевдозрідженим шаром/хвилину.
53. Спосіб за будь-яким з пп. 39-52, який відрізняється тим, що, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення (1), (4) і (6), то використовують повітря для транспорту першої і другої рідин для грануляції та рідини покриття до сушарки з псевдозрідженим шаром.
54. Спосіб за п. 53, який відрізняється тим, що тиск повітря для транспорту становить від приблизно 0,1 бар (10 кПа) до приблизно 6 бар (600 кПа).
55. Спосіб за будь-яким з пп. 37-54, який відрізняється тим, що швидкість потоку повітря в ході грануляції або нанесення покриття збільшують постадійним чином з часом.
56. Спосіб за будь-яким з пп. 37-55, який відрізняється тим, що, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення (4), то швидкість повітряного потоку в ході грануляції становить від приблизно 10 95 до приблизно 100 95 від максимальної ємності сушарки з псевдозрідженим шаром.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 37-56, який відрізняється тим, що, якщо сушарку з псевдозрідженим шаром використовують для здійснення (1), (4) і (б), то температура вхідного потоку повітря в сушарці з псевдозрідженим шаром в ході грануляції або нанесення покриття становить від приблизно 30 "С до приблизно 80 "С.
58. Спосіб за будь-яким з пп. 37-57, який відрізняється тим, що температура суміші в ході грануляції в (1) та/або гранул в (4) або (б) становить від приблизно 10 "С до приблизно 70 "с.
59. Спосіб за будь-яким з пп. 37-58, який відрізняється тим, що (3) включає просіювання гранул, одержаних в (2), з метою гарантування того, що розмір частинок становить приблизно 2 мм або менше.
60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що здійснюють просіювання гранул, щоб гарантувати, що розмір частинок становить приблизно 0,8 мм або менше.
61. Гранульована композиція, яка відрізняється тим, що одержана за способом за будь-яким з пп. 37-60, де розмір частинок як мінімум 90 95 гранул композиції становить 1200 мкм або менше і де розмір частинок як мінімум 90 95 одержаних гранул з покриттям становить 180 мкм або більше, та/або де розмір частинок як мінімум 50 95 одержаних гранул з покриттям становить 420 мкм або більше, і де розмір частинок гранул визначають з використанням просіювання.
62. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-36 і 61 в терапії.
63. Застосування композиції за будь-яким з пп. 1-36 і 61 для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики розладу, вибраного з епілепсії, невропатичного болю, мігрені, фіброміалгії та емоційних розладів.
64. Застосування композиції за п. 63, яке відрізняється тим, що невропатичний біль вибраний з тригемінальної невралгії, фантомного болю, діабетичної невропатії і постгерпетичної невралгії.
65. Застосування композиції за п. 63, яке відрізняється тим, що емоційний розлад вибраний з біполярних розладів. 200 ї БОР ше Е і : В о І: й о | я ж о. Х оо ; ' рез п я. я ф | ! (ві - во ; о / Ху ся виш і 400 5о0 оо 700 Довжина хвилі, нм Коефіцієнт розподілу від 400 до 700 нм
Фіг. 1
Розподіл гранул вав нн о чинно нн «а дов, пет о йеЕжЖ ою 0 С уві ав, Ач и, Шу Її я Я щі а і КК ть : іт пуд тав я ли ач ЩО дення гла пет іа І т рик ря - х з: ДНЯ в й пох с ИЙ ! «Пов. пов. ле плагоЗ 03:55 баг и НЕ хі ' Розмір гранул (мм) ! Фіг. 2 п ни Грануплометричний розподіл З пеннилинннннянн няння тиж няня ути ню де вин их Що г у Ш --- 55 (жи тв де вн і й чинни. 1 юв й пою хл ую й Кай ! ва до по рес н внЕЕс М ддосоюевннюнянт і в то ра а ех за 80 яю о. Розмір грануп (мм) ГОЕЕйтрануя еВ 000000 ВМУпЕоБаник танув сов я траву ее акумульованих гранул серю 19 -ето гранул для таблетою тт уМульевактренут для тлетх
Фіг. З й і ; й Й не Градуйований Пе Не ципіндро-З я ЧЕ Б'Є Е 55 8 Ж ж що й Основа щ Я ; циліндра Ге ДЕ сія |? ТО, 3. Ї і че ра І-ї се ОХ ХМ М Мижній й нерухомий й Даний вимір є таким, елемент 1 - | щоб крапля 1 відповідана ї пошлоовваввни зпецифікації, і щоб, ; Я їв найнижчій точці камери, Ї й і основа циліндва вільно рр спиралася на верхню частину Х І нижнього нерухомого єпементу і Камера
Фіг. 4 юн вд --12 5 ВЕ: пе а і ро іа дує
Фіг. 5
UAA201308508A 2010-12-31 2011-12-30 Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат UA115420C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061428905P 2010-12-31 2010-12-31
PCT/PT2011/000048 WO2012091593A1 (en) 2010-12-31 2011-12-30 Granulates comprising eslicarbazepine acetate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA115420C2 true UA115420C2 (uk) 2017-11-10

Family

ID=45509615

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201308508A UA115420C2 (uk) 2010-12-31 2011-12-30 Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20140302152A1 (uk)
EP (1) EP2658528A1 (uk)
JP (1) JP6133786B2 (uk)
KR (1) KR20130132572A (uk)
AU (1) AU2011353171A1 (uk)
BR (1) BR112013016818A2 (uk)
CA (1) CA2823512A1 (uk)
MX (1) MX350531B (uk)
RU (1) RU2625747C2 (uk)
UA (1) UA115420C2 (uk)
WO (1) WO2012091593A1 (uk)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060252745A1 (en) 2005-05-06 2006-11-09 Almeida Jose L D Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
EP2747770A1 (en) 2011-08-26 2014-07-02 BIAL - Portela & Cª S.A. Treatments involving eslicarbazepine acetate or eslicarbazepine
US20140099426A1 (en) * 2012-10-10 2014-04-10 Pharmavite Llc Natural coating formulas and composition for coating tablets
GB201306095D0 (en) * 2013-04-04 2013-05-22 Bial Portela & Ca Sa New treatments
FR3027802B1 (fr) * 2014-10-31 2018-03-02 Ethypharm Granules de principe actif a double masquage de gout, leur procede de preparation et comprimes orodispersibles les contenant
RU2686694C2 (ru) * 2015-10-01 2019-04-30 Закрытое Акционерное Общество "Фармфирма "Сотекс" Комбинированный лекарственный препарат в форме шипучих таблеток и способ его получения
WO2017103876A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Jubilant Generics Limited Solid oral dosage forms of eslicarbazepine
WO2019058353A1 (en) 2017-09-25 2019-03-28 Jubilant Generics Limited MODIFIED RELEASE SUSPENSION OF ESLICARBAZEPINE
CN112546006B (zh) * 2020-12-25 2022-10-14 河北医科大学第二医院 一种治疗神经疾病的药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5831972B2 (ja) * 1980-01-17 1983-07-09 塩野義製薬株式会社 粒剤の製造法
PT101732B (pt) 1995-06-30 1997-12-31 Portela & Ca Sa Novas di-hidrodibenzo<b,f>azepinas substituidas processo para a sua preparacao composicoes farmaceuticas que as contem e utilizacao dos novos compostos na preparacao de composicoes farmaceuticas empregues em doencas do sistema nervoso
AR048672A1 (es) * 2004-03-22 2006-05-17 Novartis Ag Tabletas de desintegracion que comprenden licarbazepina
WO2006120501A1 (en) * 2005-05-06 2006-11-16 Portela & C.A., S.A. Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use
US8372431B2 (en) * 2007-10-26 2013-02-12 Bial-Portela & C.A., S.A. Pharmaceutical composition comprising licarbazepine acetate
US20100323016A1 (en) * 2008-07-18 2010-12-23 Biljana Nadjsombati Modified release formulation and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
US20140302152A1 (en) 2014-10-09
JP2014501276A (ja) 2014-01-20
EP2658528A1 (en) 2013-11-06
AU2011353171A1 (en) 2013-07-11
WO2012091593A1 (en) 2012-07-05
MX2013007491A (es) 2013-08-01
WO2012091593A8 (en) 2013-08-22
JP6133786B2 (ja) 2017-05-24
KR20130132572A (ko) 2013-12-04
BR112013016818A2 (pt) 2016-09-27
CA2823512A1 (en) 2012-07-05
RU2625747C2 (ru) 2017-07-18
RU2013134749A (ru) 2015-02-10
MX350531B (es) 2017-09-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA115420C2 (uk) Тверда фармацевтична композиція у формі гранул, що містить езлікарбазепіну ацетат
EP2672961B1 (fr) Granules effervescents d&#39;acide gamma-hydroxybutyrique
AU2019200016A1 (en) Formulations containing amorphous dapagliflozin
AU2018369241B2 (en) Pharmaceutical preparation having excellent photostability and drug release properties
JP4783573B2 (ja) ワルファリンカリウム含有医薬組成物とその製造方法
JP2009543791A (ja) 即放性形態および徐放性形態のトラマドールを有するマルチパーティキュレート処方物
KR20150043497A (ko) 약제 함유 할로우 입자
Bhosale et al. Development of pioglitazone hydrochloride lipospheres by melt dispersion technique: Optimization and evaluation
WO2021184639A1 (zh) 一种小儿消积止咳微囊制剂及其制备方法
TWI788557B (zh) 穩定性優異的固態製劑
TW201410268A (zh) 加衣錠劑及彼之製法
JP5450483B2 (ja) ワルファリンカリウム含有医薬組成物とその製造方法
Bhowmick et al. Design of experiment (doe) approach to prepare, characterize and optimize the gastroretentive mucoadhesive microspheres of repaglinide
JP2019214562A (ja) 光安定性を向上させた固形状組成物
Rao et al. Development and in vitro evaluation of floating multiparticulate system of repaglinide
Hadi et al. Design and in-vitro evaluation of multiparticulate drug delivery system of terbutaline sulphate for the treatment of nocturnal asthma
Bolourchian et al. Development and evaluation of taste-masked pellets loaded with Matricaria chamomilla L. extract
Sahu et al. Development and Characterization of Floating Microspheres of Dexrabeprazole Sodium for the Treatment of Peptic Ulcer
Mubashira et al. FORMULATION AND EVALUATION OF SUPPOSITORY INCORPORATED WITH ANTIHYPERTENSIVE DRUG LOADED MICROSPHERES
Katakam et al. Formulation and evaluation of sustained release venlafaxine tablets using hydrophilic-hydrophobic polymer combinations by melt granulation
Keraliya et al. Effect of viscosity of hydrophilic coating polymer on lag time of atenolol pulsatile press coated tablets
KR20220119025A (ko) 매끄러운 표면을 갖는 필름 코팅정
Diyya et al. Formulation and In Vitro Evaluation of Floating Microspheres of Glipizide
ORBÁN Studies on multicomponent coating systems in relation to pellets
KR20180129807A (ko) 라세카도트릴을 포함하는 약학 조성물 및 이를 제조하는 방법