JP6133786B2 - エスリカルバゼピンアセテート含有顆粒 - Google Patents
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Description
‐XYZの各文字が、それぞれ赤、緑及び青を表すCIE 1931 XYZ色空間‐は、CIE(国際照明委員会)によって1931年に提案され;又は‐L*が色の明度を表し、a*が赤/マゼンダ及び緑の間の位置を表し、そしてb*が黄及び青の間の位置を表すCIE 1976 L*a*b*色空間‐は、CIEによって1976年に提案された。これは、結果を表示する好ましい方法である。
分光光度法において、反射率又は透過率の値が、可視スペクトル全体にわたって、個別の波長で得られ、10nm以下の帯域幅が使用されている。これらの値は、その後、重み係数の使用を介して、3刺激値を計算するために使用される(Journal of the Optical Society of America,Vol.41,1951,pages 431‐439において報告されるように、ASTM Z58.7.1‐1951によって、典型的な重み係数は与えられる)。比色法において、重み付けは、フィルターの使用を介して行われる。
キャリブレーションの目的のために、機器形状によって必要とされる場合、以下の基準材料の1つが使用されてもよい。透過率測定のために、精製水が、白色基準として使用されてもよく、そしてすべての波長で1.000の透過率を与えてもよい。その後、CIEソースCのための3刺激値X、Y及びZは、それぞれ98.0、100.0及び118.1である。反射率測定のために、不透明ポーセレンプラークは、そのキャリブレーションベースが完全拡散反射器であり、そしてその反射率特性が適切な機器形状に対して決定され、使用されてもよい(適切な商品は、BYK‐Gardner USA,2431 Linden Lane,Silver Spring,MD20910、又はHunter Associates Laboratory,Inc.,11491 Sunset Hills Road,Reston,VA 22090から入手できる)。仮にサンプル提示の形状が、そのようなプラークの使用を不可能にする場合、圧縮された硫酸バリウム、白色反射率標準グレードが、使用されてもよい(適切な材料は、「White Reflectance Standard」として、Eastman Kodak Company,Rochester,NY 14650から入手できる)。上記材料でキャリブレーション後、可能ならいつでも、サンプルの色に可能な限り近い標準材料を測定することが望ましい。仮に試験される材料のサンプルが、長期基準としての使用に適切でない場合、色チップが利用可能であり(Centroid Colour Chartsを、色の測定のための機器の供給業者から取得してもよい)、それは、少しずつ増えて全視覚的に均等な色空間に及ぶ。そのような標準品の使用は、機器の性能を監視する手段として、絶対的な色の決定のためにでも、奨励される。
380〜770nmの反射率又は透過率は、10nmの間隔で決定されてもよく、そしてパーセンテージとして表される結果は、最大値100.0である。3刺激値X、Y、及びZは、その後以下のように計算されてもよい。
反射材料のためのX、Y、及びZの量は、以下:
透過材料のために、X、Y、及びZの量は、上記のように計算され、τλ(スペクトル透過率)は、pλに置換される。
適切な比色計(適切な3刺激比色計は、BYK‐Gardner USA,2431 Linden Lane,Silver Spring,MD20910、又はHunter Associates Laboratory,Inc.,11491 Sunset Hills Road,Reston,VA 22090から入手できる)は、3刺激値X、Y、及びZに相当する値を得るために操作されてもよい。3刺激値を適合させるフィルター比色計から得られた結果を伴う精度は、強度に飽和された色のプラークの3刺激値を決定し、そしてこれらの値と分光光度計上のスペクトル測定から算出された値とを比較することにより示されてもよい。
色座標
色座標、L*、a*、及びb*は、以下:
全色差ΔEは、以下:
(1)第一造粒液を使用して、医薬的に活性な薬剤及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む混合物を造粒し、
(2)(1)で形成した顆粒を乾燥し、
(3)任意により、(2)に由来する顆粒の大きさを測定し、
(4)第二造粒液を使用して、(2)又は(3)に由来する顆粒を造粒し、
(5)(4)で形成された顆粒を乾燥し、
(6)コーティング液を使用して、(5)に由来する顆粒をコーティングし、
(7)(6)で形成したコーティングされた顆粒を乾燥すること
を含み、ここで、製造されたコーティングされた顆粒の少なくとも90%が、90μm以上の粒径を有し、ここで、製造されたコーティングされた顆粒の少なくとも50%が、約250μm以上の粒径を有する。
いくつかの実施態様では、(6)においてコーティングされる顆粒は、着色剤でコーティングされる。1つの実施態様では、コーティング液は、着色剤を含む。コーティング液が着色剤を含む場合、顆粒が飲み込まれるまで任意の不快な味、例えば、賦形剤又はエスリカルバゼピンアセテートの味による不快な味がマスキングされるように、顆粒がコーティングされてもよい。
本発明を、例のみの目的で、より詳細にここから述べる。以下の例は、限定することを意図するものではない。
実験の部
設備
製剤研究を、以下の設備:
Balance Mettler ToledoモデルPM1200、コード5006;
Balance AND GX‐1000、コード5033;
IkaミキサーRW20、コード5002;
ErwekaロータータイプKU1に結合した1.6mmシーブを有するLaboratory Erweka振動造粒機タイプFGS、コード5007;
ErwekaロータータイプAR402に結合したLaboratory Vブレンダー、コード5015;
Hearson乾燥機;
Silase 50L二重円錐(biconic)ブレンダー、コード5031;
Diosna P‐VAC 60ミキサー/造粒機、コード5026;及び
Diosna CAP 50流動層乾燥機、コード5025
で行った。
Balance Mettler Toledo、モデルAG245、コード4122;
振動シーブバッテリー(vibrating sieve battery)、コード4008;
蠕動ポンプVarian VK 800を通じてUV/Vis分光光度計Cary 50タブレットと結合したVarian VK7025溶解装置、コード5024;
ダイオードアレイ検出器モデル2996を有する、Waters Alliance HPLC、コード4040;及び
ダイオードアレイ検出器モデル2996を有する、Waters Alliance HPLC、コード5020
を、サンプルを試験するために使用した。
パイロットバッチ
バッチを以下の手順の1つを使用して調製した。
手順1:
1.流動層乾燥機中で成分を混合し;
2.造粒液及び顆粒を添加し;
3.顆粒湿度が3%以下になるまで乾燥する。
手順2:
1.50L二重円錐ブレンダー中で、エスリカルバゼピンアセテート及び主要賦形剤を混合し;
2.流動層乾燥機に混合物を移し;
3.造粒液(サッカリンと共に)及び顆粒を添加し;
4.造粒湿度が3%以下になるまで乾燥し;
5.ステップ3及び4を繰り返し(第二造粒);
6.コーティング溶液(香味剤と共に)を添加し;
7.顆粒湿度が3%以下になるまで乾燥する。
手順3:
1.Diosnaミキサー/造粒機中で、エスリカルバゼピンアセテート及び主要賦形剤を混合し;
2.流動層乾燥機に混合物を移し;
3.流動層乾燥機に混合物を移し、そして造粒湿度が3%以下になるまで乾燥し;
4.造粒液及び顆粒を添加し;
5.造粒湿度が3%以下になるまで乾燥し;
6.コーティング溶液を添加し;
7.顆粒湿度が3%以下になるまで乾燥する。
粒度分布を、以下のUSP手順<786‐分析シーブによる粒度分布評価(Particle size distribution estimation by analytical sieving)>を使用して行った。United States Pharmacopoeia 31,The National Formulary 26,2008,Rockvilleを参照のこと。
エスリカルバゼピンアセテートアッセイを、HPLCによって行い、そしてすべてのバッチは、満足のいく結果、すなわち、95‐105%のAPIアッセイを与えた。いくつかの実施態様では、バッチの組成物は、少なくとも約50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%又は99%のアッセイ値を与えた。溶解を、回転パドル装置を使用して、75rpm及び100rpmで行い、そして定量を、HPLCを使用して行った(<711‐溶解(dissolution)>を参照。United States Pharmacopoeia 31,The National Formulary 26,2008,Rockvilleを参照)。すべてのバッチは、満足のいく結果、すなわち、45分後、≧85%の溶解を示した。いくつかの実施態様では、バッチの組成物は、少なくとも約50%、60%、70%、80%、85%、90%又は95%の溶解値を与えた。色の均一性を目視で評価した。
パイロットバッチ
コーティング剤添加手順を変更することにより、顆粒の色均一性の結果が異なった:2つの造粒ステップと最終コーティングステップとの間のコーティング剤を分割することが、それを最終コーティングステップにおいて一度に添加するよりも、より良い顆粒の色均一性を生じた;
流入空気流動及び液体ポンプ速度を、連続から増加ステップに変更することにより、顆粒アッセイを改善した(バッチ3対バッチ4);
造粒ステップの前に造粒液を添加することにより(初期ポンプ速度)、アッセイを増加した(バッチ3対バッチ5;バッチ4体バッチ6);
造粒1において高せん断造粒機を使用することにより、アッセイを実質的に増加した(バッチ6対バッチ7);
造粒ステップ前に添加される造粒液の量を増加することにより、アッセイを改善するが、粒度分布は、より均一でなくなった;
製剤中のラクトース量を増加することにより、溶解を改善した(バッチ7対バッチ10及びバッチ11);
ラクトースの代わりにgalenIQ(登録商標)800を使用することは、より遅い溶解を引き起こしたが、より大きい粒径の顆粒を生じた;
溶解アッセイ速度を増加することにより、galenIQ(登録商標)800を含む製剤の溶解を改善した;
Opadry(登録商標)31Kシリーズは、Opadry(登録商標)03Bシリーズよりも、より良い着色(colorization)及び色均一性を生じた(バッチ15対バッチ16);
造粒1後の乾燥顆粒のキャリブレーションは、より均一な粒度分布を生じた(目視)(バッチ14);
すべてのプロセスの間の流入空気温度をより低くすることにより、顆粒の色を、明度及び均一性に関して、改善した(バッチ14)
と言える。
試験製剤から、バッチ14に対応する製剤が、最も良い結果を与えた。それは、十分な及び均一な粒径を示し、そしてまた良いアッセイ及び溶解プロファイルを示す。造粒2の間、製品温度は、34℃〜36℃の間であるべきであり、そしてコーティングの間の製品温度は、約38℃であるべきであり、これは、流動層乾燥機の壁面に顆粒の付着を避け、そして顆粒の均一性を改善した。
Handbook of pharmaceutical excipients, 4th edition, American Pharmaceutical Association, 2003
European Pharmacopoeia, 6th Edition, 2008, Strasbourg
The United States Pharmacopoeia 31, The National Formulary 26, 2008, Rockville
製剤前研究を最も適切な賦形剤を評価するために行った。その後、選択した賦形剤を使用して、パイロットスケールでエスリカルバゼピンアセテート顆粒を製剤化した。
造粒1‐造粒機速度;チョッパー速度;造粒液;造粒液組成物;乾燥流量;乾燥温度;
造粒2‐流量;初期ポンプ速度;造粒液組成物;噴霧圧;初期空気温度;ポンプ速度及びポンプ周波数;乾燥流量;乾燥温度;
コーティング‐流量;噴霧圧;流入空気温度;ポンプ速度;乾燥流量;乾燥温度。
コーティング剤の量を増加することにより、色均一性は改善しなかった;
コーティング剤添加手順を変更することにより、顆粒の色均一性の結果が異なった:2つの造粒ステップと最終コーティングステップとの間のコーティング剤を分割することが、それを最終コーティングステップにおいて一度に添加するよりも、より良い顆粒の色均一性を生じた;
流入空気流量及び液体ポンプ速度を、連続から増加ステップに変更することにより、顆粒アッセイを改善した;
造粒ステップの前に造粒液を添加することにより(初期ポンプ速度)、アッセイを増加した;
造粒1において高せん断造粒機を使用することにより、アッセイを実質的に増加した;
造粒ステップ前に添加される造粒液の量を増加することにより、アッセイを改善するが、粒度分布は、より均一でなくなった;
製剤への崩壊剤の添加は、実質的に溶解を改善しなかった;
製剤中のラクトース量を増加することにより、溶解を改善した;
ラクトースの代わりにgalenIQ(登録商標)800/801を使用することは、より遅い溶解を引き起こしたが、より大きい粒径の顆粒を生じた;
溶解アッセイパドル回転速度を増加することにより、galenIQ(登録商標)800/801を含む製剤の溶解を改善した
を得た。
バッチ18及び19は、本発明に従って製造された顆粒組成物である。バッチ20は、錠剤の製造において使用されてもよい組成物の粒度分布の代表例である。
700小袋の実験室スケールバッチを、上記のように経口顆粒の同じ処方を使用して製造した(バッチ19)。
1‐完全な溶解を達成するまで、ポビドンと精製水とを混合し、その後サッカリンとOpadryの一部を添加し、そして均一な懸濁液を達成するまで混合し(造粒溶液);
2‐実験室ミキサー造粒機において、他の成分を混合し、
3‐造粒液を添加し、そして実験室ミキサー造粒機において造粒し;及び
4‐流動層乾燥機において顆粒を乾燥する
ことである。
均一に着色された顆粒の製造;
より狭い粒度分布;
より良い流動性
である。
顆粒の溶解、流量及び見かけ容積を測定するためのプロトコールを以下に記載する。
設備(図4参照)
Erweka SVW
2mlの目盛を有する250mlビーカー
図4において示される設備を使用して、3連で、以下の手順を行った。
1.Erweka SVW設備を作動する。
2.約100gのサンプルを秤量し、値を記録し(見かけ容積の決定)、そして漏斗を使用してビーカーにサンプルを入れる。仮にビーカーに100gのサンプルを入れることができない場合、見かけの容積が50〜250mlの間であるサンプルを選択し、そして質量を記録する。
3.初期容積を測定し(V0‐かさ容積(ml))、そして値を記録する。
4.Erweka SVW上の拍動登録(beat register)を10にプログラムし、そしてスタートを押す。
5.10拍動後の容積を測定し(V10(ml))、そして値を記録する。
6.リセットを押し、Erweka SVW上の拍動登録を490にプログラムし、そしてスタートを押す。
7.500拍動後の容積を測定し(V500(ml))、そして値を記録する。
8.リセットを押し、Erweka SVW上の拍動登録を750にプログラムし、そしてスタートを押す。
9.1250拍動後の容積を測定し(V1250‐タップ容積(ml))、そして値を記録する。
10.仮にV500とV1250との間の差が2ml以上の場合、追加の1250拍動を行い、そして値を記録する(V2500‐vタップ容積(ml))。
前に得た結果から以下の計算を行った。
設備
Pharma Test(商標)‐PTG
図5において示される寸法(cm)を有する漏斗
漏斗台
ミリメートル方眼紙
クロノメータ
キャリパー定規
1.Pharma TEST(商標)‐PTG設備を作動し、そしてプログラム1を選択する。
2.装置中に漏斗を設置する。
3.100gのサンプルを秤量し、重量を記録し、仮に100gのサンプルが、漏斗容量以上を占める場合は、より少ないサンプルを秤量し、そして重量を記録する。
4.スタートを押す。
5.(s)におけるフロー時間(t)及び角度(°)における安息角に関して記録する。
6.再度、漏斗に粉末を設置し、そしてさらに2回手順を繰り返す。重量、フロー時間及び安息角に関する平均値を計算し、そしてそれらを記録する。
以下に記載した手順を3連で行った。
1.7cmの高さでホルダーに漏斗を設置する。
2.ミリメートル方眼紙又は形成される粉末円錐底部の正確な表示を可能にする他の装置(例えば、実験カップの上部にペトリプラーク(petri plaque))を、漏斗の下に設置する。
3.100gのサンプルを漏斗中に設置し、そして粉末出口を遮断する。サンプルの重量を記録する。仮に100gのサンプルが、漏斗容量以上を占める場合は、より少ないサンプルを秤量し、そして重量を記録する。
4.粉末出口を開け、そしてミリメートル方眼紙上に粉末を落下させる。粉末が、漏斗を完全に空にする時間(t)を秒(s)で記録する。
5.粉末円錐を形成し、ペンで円錐底部を定め、そしてその直径(d)をcmで測定する。値を記録する。
6.キャリパー定規を使用して円錐の高さをcmで測定し、そして値を記録する。
7.前の結果から、以下の公式:
8.前のステップをさらに2回繰り返し、そして平均値を計算し、そしてそれらを記録する。
手順
回転パドル装置(Ph.Eurのapparatus 2;section 2.9.3及びUSPのchapter<711>)撹拌
逆相‐HPLC‐UV検出
溶離剤A 0.45μm膜を通して濾過したMilliQPlus ultra‐pure water
溶離剤B アセトニトリルHPLCグレード
カラム Merck chromolith RP‐18e、100‐4.6mm又は相当物
流速 1.0ml/分
検出 250nm
注入量 20μl
カラム温度 30℃
移動相 アイソクラチック;溶離剤A/溶離剤B(70:30)(v/v)
本発明に従った顆粒組成物を、安定性に関して試験した。
顆粒が着色剤を含む場合、この着色剤は、顆粒がそれらの断面にわたって均一な色を有するように組成物において分布することができる。
Claims (23)
- 固形医薬組成物であって、前記組成物がエスリカルバゼピンアセテート及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含み、ここで前記組成物が顆粒形態であり、前記組成物の少なくとも90%の前記顆粒が、1200μm以下の粒径を有し、及びここで前記組成物の少なくとも90%の顆粒が、90μm以上の粒径を有し、及び/又はここで前記組成物の少なくとも50%の顆粒が、250μm以上の粒径を有し、
前記組成物が着色剤をさらに含み、ここで前記顆粒が、それらの断面にわたって均一な色を有する、組成物。 - 前記組成物の少なくとも80%の前記顆粒が、1000μmの範囲内に含まれる粒径を有する、請求項1に記載の組成物。
- 約5重量%〜約85重量%の間のエスリカルバゼピンアセテートを含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 約30重量%〜約90重量%の間の充填材料を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
- 約2重量%〜約15重量%の間の結合剤を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 約1重量%〜約20重量%の間の着色剤を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が香味剤及び/又は甘味料をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物の少なくとも90%の前記顆粒が、250μm以上の粒径を有し、及び前記組成物の少なくとも90%の前記顆粒が、550μm以下の粒径を有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1に記載の固形医薬組成物を製造するための方法であって、前記方法が、以下のステップ:
(1)第一造粒液を使用して、エスリカルバゼピンアセテート及び1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む混合物を造粒し;
(2)(1)で形成した顆粒を乾燥させ;
(3)任意により、(2)に由来する前記顆粒の大きさをキャリブレーションし;
(4)第二造粒液を使用して、(2)又は(3)に由来する前記顆粒を造粒し;
(5)(4)で形成した顆粒を乾燥させ;
(6)コーティング液を使用して、(5)に由来する前記顆粒をコーティングし;並びに
(7)(6)で形成したコーティングされた顆粒を乾燥させる
ことを含み、ここで前記組成物の少なくとも90%の前記顆粒が、1200μm以下の粒径を有し、及びここで、製造された少なくとも90%の前記コーティングされた顆粒が、90μm以上の粒径を有し、及び/又はここで、製造された少なくとも50%の前記コーティングされた顆粒が、250μm以上の粒径を有し、
前記第一造粒液、前記第二造粒液及び前記コーティング液が着色剤を含む、方法。 - 前記(1)における造粒が、高せん断造粒機において行われる、請求項9に記載の方法。
- 前記(1)における造粒及び前記(2)における顆粒の乾燥が、流動層乾燥機において行われる、請求項9又は10に記載の方法。
- 前記(1)における顆粒の乾燥が流動層乾燥機において行われ、及び/又は前記(4)が流動層乾燥機において行われ、及び/又は前記(6)が流動層乾燥機において行われる、請求項9〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ステップにおける1つ以上の前記顆粒の乾燥が、前記顆粒の相対湿度が約3%以下になるまで、前記顆粒を乾燥することを含み、及び/又は前記第一及び第二造粒液が、キサンタンガム、HPMC、デンプン、アルギン酸ナトリウム及びポビドンから選択される結合剤を含む水溶液であり、及び/又は前記第一及び第二造粒液がポビドンを含む水溶液である、請求項9〜12のいずれか1項に記載の方法。
- それぞれのステップにおける前記乾燥が流動層乾燥機において行われる場合、それぞれのステップにおける前記顆粒の乾燥が流入空気で、及び約50℃〜約80℃の間の顆粒温度で行われる、請求項9〜13のいずれか1項に記載の方法。
- それぞれのステップにおける前記顆粒の乾燥が、流動層乾燥機最大流動容量(maximum flux capacity)の約20%〜約90%の間の乾燥流動で行われる、請求項11〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第一及び第二造粒液が、それぞれの造粒ステップの開始前に添加され、及び/又は前記第一及び第二造粒液の導入速度が経時的に増加する、請求項9〜15のいずれか1項に記載の方法。
- 流動層乾燥機が前記(1)、(4)及び(6)を行うために使用される場合、前記第一及び第二造粒液、並びにコーティング液の導入速度が、流動層乾燥機総容積/分の約0.02%〜約1%の間であり、及び/又は流動層乾燥機が前記(1)、(4)及び(6)を行うために使用される場合、空気が前記第一及び第二造粒液、並びにコーティング液を、流動層乾燥機内に輸送するために使用される、請求項11〜16のいずれか1項に記載の方法。
- 前記輸送空気の圧力が、約0.1バール(10kPa)〜約6バール(600kPa)の間である、請求項17に記載の方法。
- 造粒又はコーティングの間の空気流量が経時的に段階的な態様で増加し、及び/又は流動層乾燥機が前記(4)を行うために使用される場合、造粒の間の前記空気流量が、流動層乾燥機最大流動容量の約10%〜約100%の間であり、及び/又は流動層乾燥機が前記(1)、(4)及び(6)を行うために使用される場合、造粒又はコーティングの間に前記流動層乾燥機に入る流入空気の温度が、約30℃〜約80℃の間であり、及び/又は前記(1)における造粒の間の前記混合物の温度及び/又は前記(4)又は(6)における前記顆粒の温度が、約10℃〜約70℃の間であり、及び/又は前記(3)が、約2mm以下の粒径を有する粒子を保証するために、(2)に由来する前記顆粒をスクリーニングすることを含む、請求項9〜18のいずれか1項に記載の方法。
- 治療に使用される請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- てんかん、神経因性疼痛、偏頭痛、線維筋痛症及び感情障害から選択される障害の処置又は予防のための、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記神経因性疼痛が、三叉神経痛、幻肢痛、糖尿病性神経障害及び帯状疱疹後神経痛から選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記感情障害が双極性障害から選択される、請求項21に記載の組成物。
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