KR20130132572A - 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 과립 - Google Patents

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페드로 미규엘 다 코스타 바로카스
리카르도 조르지 도스 산토스 리마
테오필로 카르도소 데 바스콘셀로스
루이 세르데이라 데 캠포스 코스타
리기아 소피아 데 카스트로 페레이라
파울라 크리스티나 데 알메이다 제로니모
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바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
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Abstract

본 발명은 고체 약학적 조성물, 에스리카르바제핀 아세테이트 및 약학적으로 허용가능한 부형제 하나 이상을 포함하는 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 과립 형태이며, 상기 조성물의 과립의 90% 이상은 약 90μm 이상의 입자 크기를 갖고/갖거나, 조성물의 과립의 50% 이상은 약 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다. 또한 본 발명은 약학적인 활성제를 포함하는 과립 조성물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은:
(1) 약학적 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 혼합물을 제1 과립화 액체(granulation liquid)을 사용하여 과립화하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)에서 형성된 과립을 건조하는 단계;
(3) 선택적으로, 상기 단계 (2)로 생성된 과립의 크기를 조정하는 단계(calibrating);
(4) 상기 단계 (2) 또는 (3)으로 생성된 과립을 제2 과립화 액체를 사용하여 과립화하는 단계;
(5) 상기 단계 (4)에서 형성된 과립을 건조하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)로 생성된 과립을 코팅액을 사용하여 코팅하는 단계; 및
(7) 상기 단계 (6)에서 형성된 코팅된 과립을 건조하는 단계를 포함하고,
상기에서 제조된 코팅된 과립의 90% 이상은 90μm 이상의 입자 크기를 갖고/갖거나, 제조된 코팅된 과립의 50% 이상은 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다. 나아가, 본 발명은 조성물의 치료 용도의 사용에 관한 것이며, 특히, 간질(epilepsy), 신경성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 섬유근육통(fibromyalgia) 및 정동 장애(affective disorders)로 이루어진 군에서 선택된 장애의 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것이다.

Description

에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 과립{GRANULATES COMPRISING ESLICARBAZEPINE ACETATE}
본 발명은 일측면에서 에스리카르바제핀 아세테이트(eslicarbazepine acetate, ESL)을 포함하는 고형 약학적(solid pharmaceutical) 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 과립(granules) 형태이고, 상기 조성물의 과립의 90% 이상은 약 90μm 이상의 입자 크기를 가지며, 및/또는 상기 조성물의 과립의 50% 이상은 약 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다. 또한 본 발명의 다른 일측면은 약학적 활성제를 포함하는 과립 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 상기 제조되는 과립의 90% 이상은 약 90μm 이상의 입자 크기를 갖고, 및/또는 상기 제조되는 코팅된 과립의 50% 이상은 약 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다.
WO 제2009/054743호는 에스리카르바제핀 아세테이트의 경구용 조성물 및 그 제조 방법에 관한 것이다. 그러나, 상기 문헌은 조성물의 과립의 90% 이상이 약 90μm 이상의 입자 크기를 갖고, 및/또는 조성물의 과립의 50% 이상이 약 250μm 이상의 입자 크기를 갖는, 과립 조성물에 대해 개시하지 않는다.
Handbook of pharmaceutical excipients, 4th edition, American Pharmaceutical Association, 2003 European Pharmacopoeia, 6th Edition, 2008, Strasbourg The United States Pharmacopoeia 31, The National Formulary 26, 2008, Rockville
도 1은 색상 결정에 대한 분배계수 및 삼자극치 사이의 관계를 나타낸다.
도 2는 표 3의 API 파일럿 배치(pilot batches)의 과립 분배를 나타낸다.
도 3은 정제(tablet)의 생성에 사용될 수 있는 대표적인 조성물인 배치(배치 20)의 과립 크기 분배와 비교하여, 본 발명의 일측면에 따른 두 개 배치(배치 18 및 19)에 대한 과립 크기 분배를 나타낸다.
도 4는 과립 조성물의 겉보기 부피(Apparent Volume) 측정을 위한 도구를 나타낸다.
도 5는 과립 조성물의 흐름을 측정하기 위한 깔대기(funnel)의 치수(dimension, cm)를 나타낸다.
발명의 요약
일측면에서, 본 발명은 경구 투여용의 고형 약학적 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 에스리카르바제핀 아세테이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 조성물은 과립 형태이며, 상기 조성물의 과립의 90% 이상은 약 90μm 이상의 입자 크기를 갖고, 및/또는 상기 조성물의 과립의 50% 이상은 약 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다.
일측면에서 조성물의 과립은 에스리카르바제핀 아세테이트의 공지된 입자보다 더 크다. 본 명세서에서 제공하는 발명의 장점은 과립이 더 천천히 분해하는 것이다. 이것은 과립을 취한 대상(subject)이 조성물 내에서 하나의 성분과 관련된 불쾌한 맛을 덜 느낄 수 있다는 것을 의미한다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 대상에 의해 섭취될 수 있는 식품(food)에 적용될 수 있다. 더 큰 과립들은 음식이 섭취되는 경우, 조성물의 성분 중 하나(예를 들어, 에스리카르바제핀 아세테이트)의 결과로 불쾌한 맛을 갖게 되는 것을 완화하기 위해서, 식품에서 더 천천히 분해할 것이다.
조성물의 과립은 상대적으로 크기가 균일하며, 조성물 내에서 입자들의 크기 범위가 상대적으로 좁다. 이것은 예를 들어, 과립이 식품에 더 쉽고 더 고르게 섞일(sprinkle) 수 있기 때문에, 과립이 사용하기가 더 쉽다는 것을 의미한다.
또한 과립은 제조 공정에서 사용하기가 더 쉽다. 예를 들어, 과립은 더 쉽게 계량될 수 있다. 또한, 과립은 포(sachet)에 채우기가 더 쉽다. 나아가, 과립은 예를 들어, 포 밖으로 꺼내기도(pour) 더 쉽다. 이것은 원하지 않게 표면에 들러붙을 수 있는 분말에 비해서, 과립은 낭비되는 것을 줄이고 더 쉽게 관리될 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 용어 "과립(granule)"은 수많은 작은 입자들로부터 형성된 영구적인 응집체(permanent aggregate)인 입자(즉, 상당히 또는 완전히 응집된 형태로 남아서, 이어서 과립화 액체를 사용하여 과립화 및 건조 단계를 거치는 것)를 의미한다. 일반적으로, 더 작은 입자들이 과립을 형성하는 입자에서도 확인될 수 있다. 상기 용어 "과립"은 과립을 형성하는 입자의 크기에 대한 어떠한 제한을 시사하는 것은 아니다. 그러나, 하기에 더 자세히 개시하였듯이, 본 발명의 과립은 일측면에서 과립의 입자 크기에 대해 특정한 제한을 가질 수도 있다. 본 발명에 따르면, 일측면에서 조성물의 과립, 또는 적어도 90μm 이상의 입자 크기를 가진 조성물의 과립은, 각각 에스리카르바제핀 아세테이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다. 상기 물질은 과립화 공정에 의해 형성되며, 여기서 에스리카르바제핀 아세테이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 과립화되어서, 구성성분의 전체 입자 크기를 증가시킨다. 바람직하게는, 더 작은 입자들로 분산되는(break up into) 것을 막기 위해서, 과립들(즉, 각각의 과립)은 에스리카르바제핀 아세테이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 과립의 형태로 유지하고 응집되는 것을 도와주는 바인더를 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 조성물의 과립의 90% 이상은 약 90μm 이상의 입자 크기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 조성물의 과립의 90% 이상은 약 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240 또는 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다.
또 다른 실시형태에서, 조성물의 과립의 50% 이상은 약 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 조성물의 과립의 50% 이상은 약 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400 또는 420μm 이상의 입자 크기를 갖는다.
추가적인 실시형태에서, 조성물의 과립의 90% 이상은 약 1600μm 이하의 입자 크기를 가질 수 있다. 대신에, 조성물의 과립의 90% 이상은 약 1550, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 420, 400, 350 또는 300μm 이하의 입자 크기를 가질 수 있다.
대안적인 실시형태에서, 조성물의 과립의 80% 이상은 약 2000μm의 범위 안에 포함되는 입자 크기를 갖는다. 다른 실시형태에서, 조성물의 과립의 80% 이상은 약 1800, 1700, 1600, 1500, 1450, 1400, 1350, 1300, 1250, 1200, 1150, 1100, 1050, 1000, 950, 900, 850, 800, 750, 700, 650, 600, 550, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150 또는 100μm의 범위 안에 포함되는 입자 크기를 갖는다.
과립의 입자 크기의 측정 및 입자 크기의 분산은 상기 파라미터를 결정하는데 필요한 적절한 방법을 아는 당해 기술분야의 통상의 기술자에 의해 쉽게 측정될 수 있다. 예를 들어, 시이브 배터리(sieve battery) 또는 레이저 회절이 상기 측정을 위해서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일측면에서 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 에스리카르바제핀 아세테이트(IUPAC 명칭: (S)-10-아세톡시- 10,11-디히드로- 5H-디벤즈 [b,f] 아제핀-5-카르복스아미드)를 포함하며, 에스리카르바제핀 아세테이트의 합성 방법은 예를 들어, 미국 특허 제5,753,646호와 같이 또한 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
하나의 실시형태에서, 조성물은 약 2 중량% 내지 약 98 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량% 또는 15 중량% 이상의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 85 중량%, 70 중량%, 60 중량%, 50 중량%, 40 중량%, 35 중량%, 30 중량%, 25 중량%, 20 중량% 또는 15 중량% 이하의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물 내에서 에스리카르바제핀 아세테이트의 양은 약 5 중량% 내지 약 85 중량%, 약 7 중량% 내지 약 70 중량%, 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%일 수 있다.
본 발명의 조성물은 일측면에서 필러 물질(filler material)을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 약 2 중량% 내지 약 98 중량%의 필러 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량% 또는 75 중량% 이상의 필러 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 95 중량%, 90 중량%, 85 중량%, 80 중량% 또는 75 중량% 이하의 필러 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 15 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 약 50 중량% 내지 약 80 중량%, 약 60 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 필러 물질을 포함한다.
상기 필러 물질은 임의의 약학적으로 허용 가능한 필러 물질일 수 있다. 약학적 제제(formulation) 분야에서 사용되는 종래의 필러 물질은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 필러 물질은 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 무수 락토오스(anhydrous lactose), 셀락토오스® 80(Cellactose®80) (동시-가공된 75% 미세결정성 셀룰로오스 및 25% 락토오스), 이소말트(isomalt), 제이인산칼슘이수화물(dibasic dihydrate calcium phosphate), 탄산칼슘, 젖산칼슘(calcium lactate), 무수제이인산칼슘(dibasic anhydrous calcium phosphate), 제3인산칼슘(tribasic calcium phosphate), 규산칼슘, 황산칼슘, 카보머(carbomer), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 셀룰로오스, 규화 미세결정성 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose), 셀룰로오스 아세테이트, 세라토니아(ceratonia), 키토산, 코포비돈(copovidone), 옥수수 전분(corn starch), 프리젤라틴화 전분(pregelatinized starch), 덱스트레이트(dextrate), 덱스트린, 덱스트로오스, 에리스리톨(erythritol), 에틸셀룰로오스, 과당(fructose), 푸마르산, 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트(glyceryl palmitostearate), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 베타덱스(hydroxypropyl betadex), 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 히프로멜로스(hypromellose), 히프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 고령토(kaolin), 락티톨(lactitol), 무수 락토오스, 락토오스 모노히드레이트(lactose monohydrate), 탄산 마그네슘, 산화마그네슘, 말티톨(maltitol), 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 펙틴, 폴락사머(polaxamer), 폴리카르보필(polycarbophil), 폴리덱스트로오스, 폴리 (DL-젖산), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 폴리옥시글리세리드, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 셀락(shellac), 시메티콘(simethicone), 알긴산 나트륨, 염화 나트륨, 소르비톨, 전분, 프리젤라틴화 전분, 수크로오스, 구형 당(sugar spheres), 설포부틸에테르 B-시클로덱스트린, 이산화티탄, 트레할로오스(trehalose), 미세결정성 왁스, 화이트 왁스(white wax), 옐로우 왁스(yellow wax), 잔탄 검(xanthan gum), 자일리톨, 및 상기 물질의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
특정 실시형태에서, 필러 물질은 락토오스, 제이인산칼슘이수화물(dibasic dihydrate calcium phosphate), 및 이소말트로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다. 바람직하게, 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물; 또는 이소말트 및 제이인산칼슘이수화물; 또는 락토오스 및 이소말트이다. 보다 바람직하게는, 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물이다.
필러 물질이 락토오스를 포함하는 경우, 조성물은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 락토오스를 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물은 약 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량% 또는 50 중량% 이상의 락토오스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 85 중량%, 80 중량%, 75 중량%, 70 중량%, 65 중량%, 60 중량% 또는 55 중량% 이하의 락토오스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물 내에서 락토오스의 양은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%, 약 15 중량% 내지 약 75 중량%, 약 25 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
필러 물질이 제이인산칼슘이수화물을 포함하는 경우, 조성물은 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 제이인산칼슘이수화물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 조성물 내에서 제이인산칼슘이수화물의 양은 약 15 중량% 내지 약 50 중량%, 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 약 15 중량% 내지 약 30 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 25 중량%이다.
필러 물질이 이소말트를 포함하는 경우, 조성물은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 이소말트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량% 또는 50 중량% 이상의 이소말트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 85 중량%, 80 중량%, 75 중량%, 70 중량%, 65 중량%, 60 중량% 또는 55 중량% 이하의 이소말트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 조성물 내에서 이소말트의 양은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%, 약 15 중량% 내지 약 75 중량%, 약 25 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
일측면에서 본 발명의 조성물은 바인더(binder)를 포함할 수 있다. 상기 바인더는 임의의 약학적으로 허용 가능한 바인더일 수 있다. 약학적 제제 분야에서 사용되는 종래의 바인더는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 바인더는 아카시아(acacia), 한천(agar), 포비돈, 알긴산(alginic acid), 알긴산 칼슘, 탄산칼슘, 젖산칼슘, 카보머, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 카라기난(carrageenan), 미세결정성 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세라토니아(ceratonia), 세레신(ceresin), 키토산, 코포비돈, 옥수수 전분, 프리젤라틴화 전분, 크로스포비돈(crospovidone), 면실유 덱스트레이트(cottonseed oil dextrates), 덱스트린, 덱스트로오스, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 구아 검(guar gum), 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 수소 첨가된 식물성 오일(hydrogenated vegetable oil) 유형 Ⅰ, 히드록시프로필 전분, 히프로멜로스, 히프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 히프로멜로스 프탈레이트, 이눌린(inulin), 이소말트, 락토오스, 액체 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 말토오스, 만니톨, 메틸셀룰로오스, 펙틴, 폴락사머, 폴리카르보필(polycarbophil), 폴리덱스트로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리메타크릴레이트, 알긴산 나트륨, 전분, 스테아린산(stearic acid), 수크로오스, 해바라기 오일, 트리카프릴린, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트, 잔탄 검, 제인(zein), 및 상기 물질의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 바인더는 잔탄 검, HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게는, 바인더는 포비돈이다.
일측면에서 조성물은 임의의 적합한 양의 바인더를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물은 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 바인더를 포함한다. 다른 실시형태에서, 조성물 내에서 바인더의 양은 약 5 중량% 내지 약 12 중량%, 또는 약 6 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다.
특정 실시형태에서, 조성물은 착색제(colouring agent)를 더 포함할 수 있다. 또한, 상기 착색제는 과립이 그 단면(cross section)에 동종의(homogeneous) 색상을 갖도록 하기 위해, 조성물 내에서 분산될 수 있다. 이것은 과립을 생성하는데 사용되는 공정이 정확하게 수행되고 있는지 여부를 판단할 수 있게 한다. 예를 들어, 과립이 그 단면에 동종의 색상을 갖도록 하기 위해 착색제가 조성물 내에서 분산되지 않는 경우, 이것은 생성 공정이 정확하게 수행되고 있지 않음을 암시한다. 상기 지표는 과립에 검사(test)를 수행해 보는 것에 비해서, 상대적으로 감지하기가 쉽다. 따라서, 생성 공정에서의 임의의 문제들은 상대적으로 쉽고 빠르게 인식될 수 있다.
또한, 과립은 각각의 과립이 다른 과립들과 실질적으로 동일한 색상이 되도록 하기 위해, 전체적으로 동종의 색상을 가질 수 있다. 또한, 이것은 생성 공정에 대한 빠르고 쉬운 판단을 가능하게 한다. 과립 모두가 동종의 색상을 갖는 것이 아닌 경우, 생성 공정에 문제가 있음을 암시할 수 있다.
모든 과립이 동종의 색상을 갖는 것의 다른 장점은, 과립이 대상(a subject)에게 더 매력있게 만들며, 특히 손상된(즉, 부서진) 과립을 감추어 준다. 즉, 과립은 대상에게 더욱 적용가능하며, 환자의 수용 상태를 도울 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 조성물의 과립들의 안 (단면(cross-sectionally)) 및/또는 사이의 색상 분배의 동종성(homogeneity)을 평가하는 것을 포함하며, 본 명세서에서 개시하였듯이 과립을 제조하는데 사용되는 공정의 질을 판단하는 방법과 관련이 있다.
과립들의 착색의 동종성(단면 및 과립들 사이 모두의 동종성)은 당해 기술분야에서 알려진 임의의 적합한 방법을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 색상의 동종성은 색도계(colorimetry)를 사용하여 측정될 수 있다.
비색정량법(colorimetric determinations)에 있어서, 색도계(colorimeter), 예를 들어 색상 진단 소프트웨어를 가진 Jasco V-650 CFR가 사용될 수 있다. 상기 장치는 상이한 색상 시스템에서 결과를 제공할 수 있다.
- 각각의 특징 XYZ 가 각각 레드, 그린, 및 블루를 나타내는 CIE 1931 XYZ 색상 공간- CIE(국제조명위원회(International Commission on Illumination))에 의해 1931년에 제안됨; 또는
- L*가 색상의 밝기를, a*가 레드/마젠타 및 그린 사이의 위치를, 및 b*가 옐로우 및 블루 사이의 위치를 나타내는 CIE 1976 L* a* b* 색상 공간- 1976년에 CIE에 의해 제안됨. 일측면에서 상기 방법은 결과를 나타내는 바람직한 방법이다.
장치에 있어서, L* a* b* 값은 동일한 배치(batch)의 몇몇 샘플로부터 얻어질 수 있다. 상기 방법으로 샘플의 착색의 동종성에 대한 결정을 할 수 있다.
또한 USP 검사도 있으며(<1061> 색상-기구 측정(COLOR-INSTRUMENTAL MEASUREMENT), 미국 약전 31(United States Pharmacopoeia 31), 국가 의약품집 26(The National Formulary 26), 2008, Rockville 참조), 이것은 상기 두 가지 색상 시스템 사이의 변화 및 기구의 유형을 상세히 설명한다. 하기에서 상세히 설명한다.
물체의 관찰된 색상은 조명의 스펙트럼 에너지, 물체의 흡수 특성, 및 가시 영역 넘어서의 관찰자의 시감도에 따라 다르다. 이와 같이, 널리 적용 가능한 임의의 기구적인 방법이 상기 동일한 요소들을 고려하는 것이 중요하다.
색상의 임의의 기구적인 측정의 기초는 인간의 눈은 세 가지 "수용기(receptor)"를 통해서 색상을 감지한다는 것이다. 따라서, 모든 색상은, 눈에서 세 가지 수용기 모두를 흥분시키는데 적절하게 선택된 세 가지 눈부신 자극의 혼합으로 세분화될 수 있다. 실제 광원의 단일 세트가 모든 색상과 조화되지 않음에도 불구하고(즉, 선택된 세 가지 임의의 빛에 있어서, 몇 가지 색상은 하나 이상의 빛의 음(negative)의 양을 필요로 한다), 세 가지 임의의 자극이 정의되며, 이와 함께 모든 실제 색상을 정의하는 것이 가능하다. 보통의 색각(colour vision)을 가진 인간 대상과 함께 광범위한 색상-조화 실험을 통해서, 분배 계수(distributing coefficients)가 각각의 가시적 파장(400nm 내지 700nm)에 대해 측정되며, 상기 파장의 빛에 의해 유발된 각각의 수용기의 자극의 상대적인 양이 제공된다. 상기 분배 계수 x, y, z를 하기에 나타내었다. 이와 같이, 임의의 색상에 대해서 눈에서의 각각의 수용기의 자극의 양이 상기 색상에 대한 삼자극치(Tristimulus values , X, Y, 및 Z)의 세트에 의해 정의된다.
분배 계수(도 1 참조) 및 삼자극치 사이의 관계가 하기 공식에서 나타난다.
Figure pct00001
상기에서,
Figure pct00002
는 광원의 스펙트럴 파워이고, fλ는 물질의 분광반사도(spectral reflectance, ρλ) 또는 분광투과도(spectral transmittance, τλ)이다.
색상의 삼자극치가 결정되는 경우, 상기 식은 시각적으로 균일한 색상 공간으로 언급된 최적화된 삼차원의 색상 공간에서, 색상의 좌표(coordinates)를 계산하는데 사용될 수 있다. 많은 색상 공식(colour equations) 세트는 상기 공간을 정의하기 위해 개발되었다. 일측면에서 본 명세서에 개시되는 공식은 계산의 편이성 및 이상과의 일치 사이의 화합(compromise)을 나타낸다.
시각적으로 균일한 색상 공간에서 색상의 좌표는 선택된 기준점(reference point)으로부터 색상의 편차(deviation)를 계산하는데 사용될 수 있다. 표준 또는 매칭 유체를 가진 검사 물질과의 색상 비교를 요구하는 검사 결과를 결정하는데 기구적 방법이 사용되는 경우, 비교되는 파라미터는 여백의 색상, 및 검사 견본 또는 표준의 색상 간에, 시각적으로 균일한 색상 공간에 있어서 차이점을 가진다.
절차
분광광도법에 있어서, 반사도 또는 투과도 값은 10nm 또는 그 이하의 밴드 너비가 사용되는, 가시광선 스펙트럼을 통하여, 별개의 파장에서 얻어진다. 상기 값은 그 다음 가중요소(weighting factors)의 사용을 통하여 삼자극치를 계산하는데 사용된다(전형적인 가중요소는 the Journal of the Optical Society of America, Vol. 41, 1951, p431-439에 발표된 것과 같이 ASTM Z58.7.1-1951에 주어져 있다). 비색법에서, 상기 가중(weighting)은 필터의 사용을 통해서 수행된다.
불투명한 고체의 분광반사도를 측정하는데 있어서, 검사 견본으로부터 널리 반사된 광선만이 수용기에 들어가는 방식으로, 시야각(angle of viewing)은 조명의 각으로부터 분리된다. 분광반사도 및 미광(stray light)은 제외된다.
깨끗한 액체의 분광반사도의 측정을 위해서, 견본은 정상의 5 도(degree) 안에서 표면으로 조사되며, 측정된 전송 에너지는 정상으로부터 5 도 안으로 제한된 것이다. 용액의 색상은 측정된 층의 두께와 함께 변화한다. 특별한 고려사항들이 다른 영향을 주지 않는다면, 층 1cm 두께가 사용되어야 한다. 본 명세서에 개시된 방법은 탁한 액체 또는 반투명 고체에 적용되지 않는다.
조정(calibration)
조정을 위해서, 하기 인용 물질 중 하나가 기구 형상에 따라서 사용될 수 있다. 투과도 측정을 위해서, 정제수가 화이트 표준으로 사용될 수 있으며, 모든 파장에서 1.000의 투과도가 할당될 수 있다. 다음 CIE 근원 C에 대한 삼자극치 X, Y 및 Z는 각각 98.0, 100.0, 및 118.1이다. 반사도 측정을 위해서, 그의 조정 기초가 완전한 확산 반사기이고, 반사도 특성이 적절한 기구 형상을 위해서 결정되는, 불투명한 포슬레인(porcelain) 플라크가 사용될 수 있다(적절한 제품으로는 상업적으로 이용가능한 BYK-Gardner USA, 2431 Linden Lane, Silver Spring, MD 20910, 또는 Hunter Associates Laboratory, Inc., 11491 Sunset Hills Road, Reston, VA 22090이 있다). 샘플 프리젠테이션이 상기 플라크의 사용을 방해하는 경우, 압착된 바륨 설페이트, 화이트 반사도 표준 등급이 사용될 수 있다(적절한 물질로는 "화이트 반사도 표준(White Reflectance Standard)"으로서, 상업적으로 이용가능한 Eastman Kodak Company사 제, Rochester, NY 14650이 있다). 상기 개시된 물질과의 조정 후에, 가능한 한 샘플의 색상과 가까운 인용 물질을 측정하는 것이 언제나 가능할 수 있다. 검사된 물질의 샘플이 장기간의 표준으로 사용하기에 적절하지 않은 경우, 컬러 칩이 사용가능하며(센트로이드 색상 차트(Centroid Colour Charts)는 색상 측정을 위한 기구의 공급자로부터 구입할 수 있다), 이것은 작은 증가(increments) 안에 시각적으로 균일한 색상 공간을 포함한다. 상기 인용 물질의 사용은 절대적인 색상 결정을 위한 기구 수행을 모니터링하는 수단으로서 장려된다.
분광광도법
380 내지 770nm의 반사도 또는 투과도는 10nm 간격에서 결정될 수 있고 결과는 %로 나타내며, 최대값은 100.0이다. 그 다음 삼자극치 X, Y, 및 Z는 하기와 같이 계산될 수 있다.
반사 물질- 반사 물질에 대한 수량 X, Y, 및 Z는 하기와 같다
Figure pct00003
상기에서,
Figure pct00004
는 물질의 분광반사도이며,
Figure pct00005
는 각각 표준 근원(Standard Source)(전형적인 가중요소는 the Journal of the Optical Society of America, Vol. 41, 1951, p431-439에 발표된 것과 같이 ASTM Z58.7.1-1951에 주어져 있고, 적절한 제품으로는 상업적으로 이용가능한BYK-Gardner USA, 2431 Linden Lane, Silver Spring, MD 20910, 또는 Hunter Associates Laboratory, Inc., 11491 Sunset Hills Road, Reston, VA 22090이 있다)과 연관된 값으로 알려져 있고, △λ는 nm로 표현된다.
투과 물질- 투과 물질에 대해서, 수량 X, Y, 및 Z는 상기와 같이 계산되며, τλ(분광투과도)는 ρλ를 대신한다.
비색법
적절한 색도계(적절한 삼자극 색도계는 상업적으로 이용가능한 BYK-Gardner USA, 2431 Linden Lane, Silver Spring, MD 20910, 또는 Hunter Associates Laboratory, Inc.사 제, 11491 Sunset Hills Road, Reston, VA 22090이 있다)는 삼자극치 X, Y, 및 Z와 동일한 값을 얻기 위해 이용될 수 있다. 필터 색도계로부터 얻어진 결과가 삼자극치와 조화되는 정확성은 강렬하게 포화된 색상의 플라크의 삼자극치를 결정하고, 상기 값을 분광광도계의 분광 측정으로부터 기산된 값과 비교함으로써, 표시될 수 있다.
해설
색상 좌표
색상 좌표, L*, a*, 및b*는 하기와 같이 정의되며,
Figure pct00006
상기에서, X o , Y o , 및 Z o 는 명목상 화이트 또는 무색 표준의 삼자극치이고, Y/ Y o > 0.01이다. 보통 상기 값은 표준 광원의 삼자극치와 동일하며, Y o 는 100.0과 동일하다. 상기 경우에, X o = 98.0 및 Z o = 118.1이다.
색상 차이점
전체 색상 차이 △E*는 하기와 같고,
Figure pct00007
상기에서, △L*, △a*, 및 △b*는 비교되는 견본의 색상 좌표와 차이가 있다. 기구적 변수(variables)는 결과에 영향을 미친다.
과립 또는 과립들 안에서 또는 위의 특정 지점에서 발생하는, 색상 공간에서 가장 멀리 떨어진 두 색상 사이의 색상 차이(상기에서 정의된 대로, △E*)가 2.0 미만인 경우, 과립 또는 과립들의 색상은 동종으로 간주된다. 이것은 인간의 눈에 특별히 분명하지 않을 수 있거나 더 이상 분명하지 않을 수 있을지라도, 과립 또는 과립들 사이의 색상에서 작은 정도의 변형이 있을 수 있음을 의미한다. 색상 차이(△E*)는 상기에 개시된 방식, 예를 들어 USP 검사 1061을 사용하여 검사될 수 있다. 바람직하게는, 색상 차이(△E*)는 약 1.9, 1.8, 1.7, 1.6, 1.5, 1.4, 1.3, 1.2, 1.1, 1.0, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6 또는 0.5 미만이다.
일측면에서 착색제는 임의의 약학적으로 허용 가능하고, 과립에 색상을 제공해주는 착색제일 수 있다. 약학적 제제 분야에서 사용되는 종래의 착색제는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 착색제는 탄산칼슘, 산화철, 레이크(lakes), 산화티탄, 카라멜(caramel), 알루라 레드 ac(allura red ac), 아마란스(amaranth), 안토시아닌, 아조루빈(azorubine), 비트루트 레드(beetroot red), 칸타크산틴(canthanxanthin), 카민(carmine), D&C 레드 33, 에오신 YS, 에리트로신(erythrosine), 리톨 루빈(lithol rubine), 플록신 B(phloxine B), 폰슈 4R(ponceau 4R), 레드 2G, 베타-카로틴, 카로틴, 커큐민, D&C 옐로우 10, 퀴놀린 옐로우 WS, 리보플라빈, 선셋 옐로우 FCF(Sunset yellow FCF), 타르트라진(tartrazine), 엽록소 및 클로로필린, 엽록소 및 클로로필린의 Cu 복합체, 패스트 그린 FCF(fast green FCF), 그린 S, 브릴리언트 블루 FCF(brilliant blue FCF), 인디고틴, 페이턴트 블루 V(patent blue V), 브릴리언트 블랙 BN, 식물성 탄소, 및 상기 물질의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 안료를 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 착색제는 오파드라이(Opadry) 31K250002 레드 또는 아쿠아폴리쉬 D 레드(AquaPolish D RED)와 같은 레드 착색제이다. 또한 일측면에서 착색제는 가소제(plasticizer), 접착제, 및 선택적으로 염기를 포함할 수 있다. 또한 일측면에서 윤활유(들)가 착색제에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 가소제 및/또는 접착제는 착색제가 부형제 및/또는 과립의 외부에 부착되는 것을 도울 수 있어서, 동종의 착색된 과립 및/또는 코팅을 형성한다. 적합한 가소제, 접착제, 염기 및 윤활유는 하기 리스트에서 선택될 수 있지만, 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다.
일측면에서 가소제는 아세틸트리부틸 시트레이트, 벤질 벤조에이트, 클로로부탄올, 덱스트린, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 글리세린, 글리세린 모노스테아레이트, 만니톨, 광유(mineral oil), 라놀린 알코올, 팔미트산, 페트로라툼(petrolatum), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 프로필렌 글리콜, 프롤리돈, 소르비톨, 스테아린산, 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에탄올아민, 트리에틸 시트레이트, 및 상기 물질의 둘 이상의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일측면에서 접착제는 카보머, 덱스트린, 히프로멜로스, 폴리(메틸비닐에테르/무수 말레산), 및 상기 물질의 둘 이상의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일측면에서 염기는 아세틸트리에틸 시트레이트, 탄산칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 카르나우바 왁스(carnauba wax), 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 세레신(ceresin), 세틸 알코올, 키토산, 에틸셀룰로오스, 과당, 젤라틴, 글리세린, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히프로멜로스, 히프로멜로스 프탈레이트, 이소말트, 라텍스 입자, 글루코오스, 락토오스, 말티톨, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 미세결정성 왁스, 파라핀, 폴록사머, 폴리덱스트로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리 (DL-젖산), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 알코올, 염화칼륨, 포비돈, 셀락, 전분 및 그 유도체, 수크로오스, 산화티탄, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 바닐린, 화이트 왁스, 자일리톨, 옐로우 왁스, 및 상기 물질의 둘 이상의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일측면에서 윤활유는 칼슘 스테아레이트, 콜로이드 이산화규소, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 류신(leucine), 산화마그네슘, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 트리실리케이트, 미리스틴산(myristic acid), 팔미트산, 폴락사머, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산 나트륨, 라우릴 설페이트 나트륨, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 스테아린산, 탈크, 수소 첨가된 식물성 오일, 스테아린산 아연, 및 상기 물질의 둘 이상의 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일측면에서 조성물은 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 착색제를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 조성물 내에서 착색제의 양은 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 약 1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 4 중량% 내지 약 8 중량%일 수 있다.
일측면에서 조성물은 풍미제(flavouring agent)를 더 포함할 수 있다. 일측면에서 풍미제는 임의의 약학적으로 허용 가능한 풍미제일 수 있다. 약학적 제제 분야에서 사용되는 종래의 풍미제는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 풍미제는 초콜릿, 버블 검, 코코아, 커피, 과일 향료(예컨대, 체리, 딸기, 바나나, 포도, 복숭아, 및 랩스베리(raspberry)), 페퍼민트 오일, 스피어민트 오일, 오렌지 오일, 민트향, 아니스향(anise flavour), 벌꿀향(honey flavour), 바닐라향, 티향(tea flavour), 버베나향(verbena flavour), 시트르산, 아스코르브산, 및 타르타르산과 같은 다양한 과일 산, 및 그 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일측면에서 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 풍미제를 포함할 수 있다.
일측면에서 조성물은 감미료(sweetener)를 더 포함할 수 있다. 일측면에서 감미료는 임의의 약학적으로 허용 가능한 감미료일 수 있다. 약학적 제제 분야에서 사용되는 종래의 감미료는 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 감미료는 아세설팜칼륨(acesulfame potassium), 아스파르탐, 수크로오스, 수크랄로오스, 사카린 나트륨, 설탕, 덱스트로오스, 과당, 만니톨, 자일리톨, 알리탐(alitame,), 글루코오스, 락티롤(lactilol), 말티톨, 말토오스, 시클라민산 나트륨, 소르비톨, 글루콘산, 시클라메이트, 및 그 혼합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 일측면에서 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 감미료를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 일측면에서 경구 투여를 위한 고형 약학적 조성물, 및 에스리카르바제핀 아세테이트 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 과립의 형태이고, 상기 조성물의 과립의 90% 이상은 90μm 이상의 입자 크기를 갖거나/갖고, 상기 조성물의 과립의 50% 이상은 250μm 이상의 입자 크기를 갖고, 상기 조성물은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트, 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 필러 물질, 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 포비돈, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 착색제를 포함하며, 상기 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물을 포함하고, 상기 조성물은 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 락토오스, 및 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 제이인산칼슘이수화물을 포함하며, 상기 과립은 그 단면에 동종의 색상을 가진다.
통상의 기술자에게 알려져 있듯이, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 약학적 제제 분야에서 사용될 수 있는 임의의 적합한 부형제일 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제는 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 보조제(adjuvant), 또는 전색제(vehicle)일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에서 사용될 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 캐리어, 보조제 및 전색제는 약학적 제제 분야에서 종래에 사용될 물질이며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 설탕, 설탕 알코올, 전분, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 단백질(serum proteins), 완충 물질 예컨대, 인산염, 글리세린, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질 예컨대, 프로타민 설페이트(protamine sulphate), 인산수소이나트륨(disodium hydrogen phosphate), 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 양의 지방(wool fat), 및 상기 물질의 조합을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 하나의 실시형태에서, 조성물은 섭취를 위해 음식 위에 뿌려지거나 음식과 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물은 일측면에서 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 성분과 함께 투여될 수 있고, 상기 활성 성분은 조성물 내에 포함되거나 개별적으로 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
다른 일측면에서, 본 발명은 약학적 활성제를 포함하는 과립 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:
(1) 약학적 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 혼합물을 제1 과립화 액체(granulation liquid)를 사용하여 과립화하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)에서 형성된 과립을 건조하는 단계;
(3) 선택적으로, 상기 단계 (2)로 생성된 과립의 크기를 조정(calibrating)하는 단계;
(4) 상기 단계 (2) 또는 (3)으로 생성된 과립을 제2 과립화 용액을 사용하여 과립화하는 단계;
(5) 상기 단계 (4)에서 형성된 과립을 건조하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)로 생성된 과립을 코팅액을 사용하여 코팅하는 단계; 및
(7) 상기 단계 (6)에서 형성된 코팅된 과립을 건조하는 단계를 포함하고,
상기에서 제조된 코팅된 과립의 90% 이상은 90μm 이상의 입자 크기를 갖고, 및/또는 상기에서 제조된 코팅된 과립의 50% 이상은 250μm 이상의 입자 크기를 갖는다.
과립화, 과립의 건조 및/또는 코팅을 수행하는데 적합한 수많은 다양한 유형의 실험(equipment)에 대한 것은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 알려져 있다. 예를 들어, 과립화용으로 적합한 일부 도구는 고전단 과립기(high shear granulator), 유동층 건조기(fluid bed dryer) 또는 단일 플롯(plot) 시스템을 포함한다. 과립 건조용으로 적합한 일부 도구는 유동층 건조기, 연속식 유동층, 단일 플롯 시스템 및 트레이 건조기(tray dryer)를 포함한다. 과립 코팅용으로 적합한 일부 도구는 유동층 건조기, 코팅 기계, 및 수직 원심 코터(vertical centrifugal coater)를 포함한다. 상기 도구와 관련된 다양한 설정, 작동 방법 및 상기 도구의 일부분들은 통상의 기술자에게 널리 알려져 있다.
유동층 건조기에 있어서, 과립화 공정에 영향을 주기 위해 변화될 수 있는 일부 파라미터는 혼합기 속도, 혼합기 흐름, 생성물 온도, 쵸퍼(chopper) 속도, 및 쵸퍼 흐름이다. 또한, 특정 수준에 놓인 특정 파라미터를 위한 시간의 길이는 다양할 수 있으며, 파라미터 설정의 조합 예를 들어, 속도의 조합이 또한 사용될 수 있다. 통상의 기술자들은 상기 파라미터들을 잘 알고 있으며, 고전단 과립기에 대한 상기 파라미터들을 조절하는 방법을 잘 인지하고 있다.
유동층 건조기에서, 과립화, 건조 및/또는 코팅 공정에 영향을 주기 위해 변화될 수 있는 일부 파라미터에는 흡입 공기(inlet air) 온도, 생성물 온도, 배출 공기 온도, 건조 플럭스(flux)(공기 흐름 속도로 알려짐), 펌프 속도, 펌프 압력, 및 노즐의 유형이 있다. 또한, 특정 수준에 놓인 특정 파라미터를 위한 시간의 길이는 다양할 수 있으며, 파라미터 설정의 조합 예를 들어, 온도 및/또는 공기 흐름의 상이한 조합이 또한 사용될 수 있다. 통상의 기술자들은 상기 파라미터들을 잘 알고 있으며, 유동층 건조기에 대한 상기 파라미터들을 조절하는 방법을 잘 인지하고 있다.
명확성을 위해서, 하기에 언급되는 일부 파라미터들은 하기의 정의를 갖는다.
"흡입 공기 온도(Inlet air temperature)"는 유동층 건조기에 들어가는 공기의 온도를 의미한다. 이것은 유동층 건조기의 입구에 부착된 온도계로 공정 동안에 계속적으로 측정된다.
"생성물 온도(Product temperature)"(또는 "과립 온도(granule temperature)")는 유동층 건조기에서 공기 및 생성물(또는 과립)의 온도를 의미한다. 이것은 유동층 건조기 안에 부착된 온도계로 공정 동안에 계속적으로 측정된다.
"건조 플럭스(Drying flux)" 또는 "흐름(flow)"은 단위 시간당 유동층 건조기의 공간을 통과하는 공기의 양(m3/cm2/h)을 의미한다. 이것은 기계 내에서 유량계에 의해 계속적으로 측정된다.
"최대 플럭스 용량(Maximum flux capacity)"은 건조기가 제공할 수 있는 최대 플럭스 또는 흐름을 의미한다.
"유동층 건조기 총 분당 부피(Fluid bed dryer total volume/minute)"는 유체(fluid) 예를 들어, 과립화 액체의 유동층 건조기로의 도입 속도를 측정한 것이며, 이것은 유동층 건조기의 크기에 따라 달라진다. 예를 들어, 유동층 건조기 총 분당 부피 10% 속도는 50L 유동층 건조기에 대해 5L/분 및 1000L 유동층 건조기에 대해 100L/분에 상응한다.
상기 단계 (1)에서 과립화된 혼합물은 일측면에서 약학적 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 임의의 적합한 혼합물일 수 있다. 상기 약학적 활성제는 일측면에서 상대적으로 큰 과립을 생성할 수 있는 임의의 약학적 활성제일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 약학적 활성제는 에스리카르바제핀 아세테이트이다.
하나의 실시형태에서, 상기 혼합물은 에스리카르바제핀 아세테이트 같은 약학적 활성제를 약 2 중량% 내지 약 98 중량%를 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 혼합물은 에스리카르바제핀 아세테이트 같은 약학적 활성제를 약 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량%, 7 중량%, 8 중량%, 9 중량%, 10 중량%, 11 중량%, 12 중량%, 13 중량%, 14 중량% 또는 15 중량% 이상을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 혼합물은 에스리카르바제핀 아세테이트 같은 약학적 활성제를 약 85 중량%, 70 중량%, 60 중량%, 50 중량%, 40 중량%, 35 중량%, 30 중량%, 25 중량%, 20 중량% 또는 15 중량% 이하를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물 내에서 약학적 활성제의 양은 약 5 중량% 내지 약 85 중량%, 약 7 중량% 내지 약 70 중량%, 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 약 5 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%일 수 있다.
상기 혼합물은 필러 물질을 포함할 수 있다. 하나의 실시형태에서, 혼합물은 약 2 중량% 내지 약 98 중량%의 필러 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 5 중량%, 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량% 또는 75 중량% 이상의 필러 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 95 중량%, 90 중량%, 85 중량%, 80 중량% 또는 75 중량% 이하의 필러 물질을 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 15 중량% 내지 약 95 중량%, 약 30 중량% 내지 약 90 중량%, 약 50 중량% 내지 약 80 중량%, 약 60 중량% 내지 약 90 중량%, 또는 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 필러 물질을 포함한다.
상기 필러 물질은 락토오스, 제이인산칼슘이수화물 및 이소말트의 하나 이상으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물; 또는 이소말트 및 제이인산칼슘이수화물; 또는 락토오스 및 이소말트이다. 보다 바람직하게는, 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물이다.
필러 물질이 락토오스를 포함하는 경우, 혼합물은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 락토오스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량% 또는 50 중량% 이상의 락토오스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 85 중량%, 80 중량%, 75 중량%, 70 중량%, 65 중량%, 60 중량% 또는 55 중량% 이하의 락토오스를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물 내에서 락토오스의 양은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%, 약 15 중량% 내지 약 75 중량%, 약 25 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
필러 물질이 제이인산칼슘이수화물을 포함하는 경우, 혼합물은 바람직하게는 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 제이인산칼슘이수화물을 포함한다. 보다 바람직하게는, 혼합물 내에서 제이인산칼슘이수화물의 양은 약 15 중량% 내지 약 50 중량%, 약 10 중량% 내지 약 35 중량%, 약 15 중량% 내지 약 30 중량%, 약 15 중량% 내지 약 25 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 25 중량%이다.
필러 물질이 이소말트를 포함하는 경우, 혼합물은 바람직하게는 약 5 중량% 내지 약 90 중량%의 이소말트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 10 중량%, 15 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35 중량%, 40 중량%, 45 중량% 또는 50 중량% 이상의 이소말트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물은 약 85 중량%, 80 중량%, 75 중량%, 70 중량%, 65 중량%, 60 중량% 또는 55 중량% 이하의 이소말트를 포함한다. 특정 실시형태에서, 혼합물 내에서 이소말트의 양은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%, 약 15 중량% 내지 약 75 중량%, 약 25 중량% 내지 약 60 중량%, 또는 약 40 중량% 내지 약 60 중량%일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (1)에서 과립화된 혼합물은 바인더를 더 포함한다. 상기 바인더는 임의의 적합한 바인더일 수 있다. 일부 예에서, 바인더는 잔탄 검, HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 바인더는 포비돈이다.
특정 실시형태에서, 제1 과립화 액체(granulation liquid)는 바인더를 포함하는 수용액이다. 상기 바인더는 잔탄 검, HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제1 과립화 액체는 포비돈을 포함하는 수용액이다.
일부 예에서, 상기 단계 (1)에서 과립화된 혼합물은 착색제를 더 포함한다. 하나의 실시형태에서, 제1 과립화 액체는 착색제를 포함한다.
일측면에서, 혼합물은 감미료(sweetener) 및/또는 풍미제(flavouring agent)를 더 포함한다. 일측면에서 제1 과립화 액체는 감미료 및/또는 풍미제를 포함할 수 있다.
혼합물은 하나 이상의 추가적인 약학적 활성 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 단계 (1)의 과립화는 임의의 적합한 과립기에서 수행될 수 있다. 일부 실시형태에서, 과립화는 고전단 과립기 또는 유동층 건조기에서 수행된다. 하나의 실시형태에서, 과립화는 고전단 과립기에서 수행된다. 다른 실시형태에서, 과립화는 유동층 건조기에서 수행된다.
제1 과립화 액체는 임의의 적합한 과립화 액체일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제1 과립화 액체는 물을 포함한다. 대신에, 제1 과립화 액체는 알코올, 아세톤 또는 다른 유기 용매, 또는 상기 물질의 조합을 포함할 수 있다. 상기에서 개시하였듯이, 제1 과립화 액체는 바인더, 착색제, 감미료 및/또는 풍미제와 조합된다.
하나의 실시형태에서, 제1 과립화 액체는 과립화를 시작하기 전에 첨가된다. 대신에, 제1 과립화 액체는 과립화가 이루어지는 동안에 첨가될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제1 과립화 액체의 도입 속도는 경시적(over time)으로 증가된다.
고전단 과립기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 일측면에서 과립기 속도는 약 50rpm 내지 약 500rpm일 수 있다. 다른 실시형태에서, 과립기 속도는 약 50rpm 내지 약 400rpm, 약 100rpm 내지 약 400rpm, 약 150rpm 내지 약 350rpm, 약 100rpm 내지 약 300rpm, 또는 약 150rpm 내지 약 250rpm일 수 있다.
고전단 과립기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 쵸퍼 속도는 약 50rpm 내지 약 5000rpm일 수 있다. 다른 실시형태에서, 쵸퍼 속도는 약 50rpm 내지 약 4000rpm, 약 100rpm 내지 약 4000rpm, 약 150rpm 내지 약 3500rpm, 또는 약 200rpm 내지 약 3000rpm일 수 있다.
특정 바람직한 실시형태에서, 고전단 과립기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 쵸퍼 속도는 약 50rpm 내지 약 500rpm일 수 있다. 다른 실시형태에서, 쵸퍼 속도는 약 50rpm 내지 약 450rpm, 약 100rpm 내지 약 400rpm, 약 150rpm 내지 약 350rpm, 또는 약 200rpm 내지 약 300rpm일 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 제1 과립화 액체의 도입 속도는 유동층 건조기 총 분당 부피의 약 0.02% 내지 약 5%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제1 과립화 액체의 도입 속도는 유동층 건조기 총 분당 부피의 약 0.02% 내지 약 4%, 약 0.02% 내지 약 3%, 약 0.02% 내지 약 2%, 또는 약 0.02% 내지 약 1%일 수 있다. 제1 과립화 액체의 도입 속도는 유동층 건조기의 펌프 속도에 의해 통제될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 공기가 제1 과립화 액체를 유동층 건조기 안으로 이송하는데 사용될 수 있다. 제1 과립화 액체를 유동층 건조기 안으로 이송하는데 사용되는 공기의 압력은 약 0.1bar(10kpa) 내지 약 6bar(600kPa), 약 0.1bar(10kPa) 내지 약 4bar(400kPa), 약 1bar(100kPa) 내지 약 3bar(300kPa), 또는 약 1.5bar(150kPa) 내지 약 2.5bar(250kPa) 일 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 10% 내지 약 100%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 약 40% 내지 약 90%, 또는 약 70% 내지 약 80%일 수 있다.
특정 실시형태에서, 유동층 건조기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 시간에 따라 단계적 방식으로(in a stepwise manner) 증가될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (1)의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 과립화하는 동안에 유동층 건조기에 들어가는 흡입 공기의 온도는 약 30℃ 내지 약 80, 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 80℃일 수 있다.
상기 단계 (1)에서 과립화하는 동안의 혼합물의 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 상기 단계 (1)에서 과립화하는 동안의 혼합물의 온도는 약 20℃ 내지 약 60℃, 약 25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 30℃ 내지 약 50℃일 수 있다.
상기 단계 (2)에서의 건조는 임의의 적합한 건조기에서 수행될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 건조는 유동층 건조기에서 수행된다. 상기 건조는 과립의 상대습도가 약 6% 이하, 약 5% 이하, 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하일 때까지 계속될 수 있다. 과립의 상대습도는 수분 측정기(moisture balance) 또는 수분 분석기(moisture analyser)를 사용하여 측정될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (2)에서 건조를 위해 사용되는 경우, 과립의 건조는 약 40℃ 내지 약 80℃, 또는 약 50℃ 내지 약 80℃의 흡입 공기 및 과립(생성물)의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 과립의 건조는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 90%의 건조 플럭스, 또는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 75%의 건조 플럭스에서 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 유동층 건조기가 상기 단계 (2)에서의 건조를 위해 사용되는 경우, 과립의 건조는 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 80℃의 흡입 공기 및 과립(생성물)의 온도에서 수행될 수 있다. 과립의 건조는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 50%의 건조 플럭스에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (3)에서 조정하는 단계(Calibrating)는 상기 단계 (2)로부터 생성되는 과립이 상기 단계 (4)의 과립화를 위해 적절한 크기가 되는 것을 보장하기 위해 사용될 수 있다. 필요한 경우, 이것은 특정 크기 이상인 과립을 제거하거나 특정 크기 이상인 과립의 크기를 감소시키는 것을 포함할 수 있다. 사실상, 조정하는 단계는 모든 과립들이 특정 크기 이하로 되는 것을 보장한다. 이것은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 시이브 또는 시이브 배터리를 사용하여 행해질 수 있다. 일부 실시형태에서, 과립이 시이브의 구멍을 통과할 수 있을 만큼 충분히 작을 때까지, 진동 시이브 또는 시이브 배터리가 더 큰 과립들을 부서뜨릴(break up) 수 있다. 조정하는 단계는 약 2mm 이하, 약 1.5mm 이하, 또는 약 0.8mm 이하의 입자 크기를 갖는 입자들을 보장하기 위해서, 상기 단계 (2)로부터 생성되는 과립들을 스크린하는(screening) 것을 포함할 수 있다.
상기 단계 (4)에서의 과립화는 임의의 적합한 과립기에서 수행될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 과립화는 유동층 건조기에서 수행된다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (4)에서 과립화된 과립들은 바인더와 함께 과립화된다. 상기 바인더는 임의의 적합한 바인더일 수 있다. 일부 예에서, 바인더는 잔탄 검, HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 바인더는 포비돈이다.
특정 실시형태에서, 제2 과립화 액체는 바인더를 포함하는 수용액이다. 바인더는 잔탄 검, HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제2 과립화 액체는 포비돈을 포함하는 수용액이다.
일부 예에서, 상기 단계 (4)에서 과립화된 과립들은 착색제와 과립화된다. 하나의 실시형태에서, 제2 과립화 액체는 착색제와 조합된다.
제2 과립화 액체는 임의의 적합한 과립화 액체일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 제2 과립화 액체는 물을 포함한다. 대신에, 과립화 액체는 알코올, 아세톤 또는 다른 유기 용매, 또는 상기 물질의 조합을 포함할 수 있다.
하나의 실시형태에서, 제2 과립화 액체는 상기 과립화 단계를 시작하기 전에 첨가된다. 대신에, 제2 과립화 액체는 과립화가 이루어지는 동안에 첨가될 수 있다. 특정 실시형태에서, 제2 과립화 액체의 도입 속도는 경시적으로 증가된다.
유동층 건조기가 상기 단계 (4)에서의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 제2 과립화 액체의 도입 속도는 유동층 건조기 총 분당 부피의 약 0.02% 내지 약 5%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제2 과립화 액체의 도입 속도는 유동층 건조기 총 분당 부피의 약 0.02% 내지 약 4%, 약 0.02% 내지 약 3%, 약 0.02% 내지 약 2%, 또는 약 0.02% 내지 약 1%일 수 있다. 제2 과립화 액체의 도입 속도는 유동층 건조기의 펌프 속도에 의해 통제될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (4)에서의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 공기가 제2 과립화 액체를 유동층 건조기 안으로 이송하는데 사용될 수 있다. 과립화 액체를 유동층 건조기 안으로 이송하는데 사용되는 공기의 압력은 약 0.1bar(10kpa) 내지 약 6bar(600kPa), 약 0.1bar(10kPa) 내지 약 4bar(400kPa), 약 1bar(100kPa) 내지 약 3bar(300kPa), 또는 약 1.5bar(150kPa) 내지 약 2.5bar(250kPa) 일 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (4)에서의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 10% 내지 약 100%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 95%, 약 30% 내지 약 90%, 또는 약 40% 내지 약 90%일 수 있다.
특정 실시형태에서, 유동층 건조기가 상기 단계 (4)에서의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 80%, 약 30% 내지 약 70%, 또는 약 40% 내지 약 60%일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 과립화하는 동안의 공기 흐름은 시간에 따라 단계적 방식으로 증가될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (4)에서의 과립화를 수행하는데 사용되는 경우, 과립화하는 동안에 유동층 건조기로 들어가는 흡입 공기의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃, 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 80℃일 수 있다.
상기 단계 (4)에서 과립화하는 동안의 과립의 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃일 수 있다. 다른 실시형태에서, 상기 단계 (4)에서 과립화하는 동안의 과립의 온도는 약 20℃ 내지 약 60℃, 약 25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 30℃ 내지 약 50℃일 수 있다.
상기 단계 (5)에서의 건조는 임의의 적합한 건조기에서 수행될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 상기 건조는 유동층 건조기에서 수행된다. 건조는 과립의 상대습도가 약 5% 이하, 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하가 될 때까지 계속될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (5)에서의 건조를 위해 사용되는 경우, 과립의 건조는 약 40℃ 내지 약 80℃, 또는 약 50℃ 내지 약 80℃의 흡입 공기 및 과립(생성물)의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 과립의 건조는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 90%의 건조 플럭스, 또는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 75%의 건조 플럭스에서 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 유동층 건조기가 상기 단계 (5)에서의 건조를 위해 사용되는 경우, 과립의 건조는 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 80℃의 흡입 공기 및 과립(생성물)의 온도에서 수행될 수 있다. 과립의 건조는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 50%의 건조 플럭스에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (6)에서의 코팅은 임의의 적합한 코팅 도구를 사용하여 수행될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 코팅은 유동층 건조기에서 수행된다.
코팅액은 과립에 코팅을 형성하기 위한 구성성분을 함유하는 임의의 적합한 액체일 수 있다. 하나의 실시형태에서, 코팅액은 수용액이다. 대신에, 코팅액은 알코올, 아세톤 또는 다른 유기 용매, 또는 상기 물질의 조합을 포함할 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (6)을 수행하는데 사용되는 경우, 코팅액의 도입 속도는 유동층 건조기의 총 분당 부피의 약 0.02% 내지 약 5%일 수 있다. 다른 실시형태에서, 코팅액의 도입 속도는 유동층 건조기 총 분당 부피의 약 0.02 % 내지 약 4%, 약 0.02% 내지 약 3%, 약 0.02% 내지 약 2%, 또는 약 0.02% 내지 약 1%일 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (6)을 수행하는데 사용되는 경우, 공기가 코팅액을 유동층 건조기 안으로 이송하는데 사용될 수 있다. 코팅액을 유동층 건조기 안으로 이송하는데 사용되는 공기의 압력은 약 0.1bar(10kPa) 내지 약 6bar(600kPa)일 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (6)을 수행하는데 사용되는 경우, 코팅하는 동안에 유동층 건조기로 들어가는 흡입 공기의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃일 수 있다.
상기 단계 (6)에서의 과립의 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃일 수 있다. 다른 실시형태에서, 과립의 온도는 약 20℃ 내지 약 60℃, 약 25℃ 내지 약 50℃, 또는 약 30℃ 내지 약 50℃일 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 단계 (6)에서 코팅된 과립은 착색제로 코팅된다. 하나의 실시형태에서, 코팅액은 착색제를 포함한다. 코팅액이 착색액을 포함하는 경우, 예를 들어 부형제 또는 에스리카르바제핀 아세테이트의 맛으로 인한, 임의의 불쾌한 향을 감추기 위하여, 과립은 과립이 완전히 가려질 때까지 코팅될 수 있다.
상기 단계 (7)에서의 건조는 임의의 적합한 건조기에서 수행될 수 있다. 하나의 실시형태에서, 건조는 유동층 건조기에서 수행된다. 건조는 과립의 상대습도가 약 5% 이하, 약 4% 이하, 또는 약 3% 이하가 될 때까지 계속될 수 있다.
유동층 건조기가 상기 단계 (7)에서의 건조를 위해 사용되는 경우, 과립의 건조는 약 40℃ 내지 약 80℃, 또는 약 50℃ 내지 약 80℃의 흡입 공기 및 과립(생성물)의 온도에서 수행될 수 있다. 또한, 과립의 건조는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 90%의 건조 플럭스, 또는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 75%의 건조 플럭스에서 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 유동층 건조기가 상기 단계 (7)에서의 건조를 위해 사용되는 경우, 과립의 건조는 약 50℃ 내지 약 80℃, 또는 약 60℃ 내지 약 80℃의 흡입 공기 및 과립(생성물)의 온도에서 수행될 수 있다. 과립의 건조는 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 50%의 건조 플럭스에서 수행될 수 있다.
상기 단계 (1) 및 (2), (4) 및 (5), 및 (6) 및 (7)이 개별적으로 개시되었더라도, 상기 단계가 동일한 장치 또는 도구로 수행되는 경우, 상기 단계들이 동시에 일어나거나 상기 단계들이 일어나는 시기가 겹칠 수 있음은 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 과립화는 과립이 건조의 공정에 있는 동안에 수행될 수 있다. 짧은 시기의 과립화, 이어서 과립화 및 건조 시기, 이어서 건조 시기가 수행될 수 있다. 이런 방법으로, 과립화와 관련된 파라미터의 일부가 또한 건조에 적용될 수 있고, 그 반대도 가능하다.
다른 일측면에서, 본 발명은 상기에 개시된 공정에 의해 얻어질 수 있는 조성물 및/또는 상기에 개시된 공정에 의해 생성된 조성물을 제공한다.
상기에 개시된 공정이 본 발명의 첫 번째 측면에서 개시된 조성물을 생성하는데 사용될 수 있기 때문에, 조성물에 대해 개시된 많은 제한들(limitations), 예를 들어 상기 제조 방법에 의해 생성된 과립의 크기, 및 부형제, 필러 물질 및 바인더의 양과 동일성과 관련된 제한들이 공정에도 동일하게 적용될 수 있음은 통상의 기술자가 인지할 수 있다.
또 다른 일측면에서, 본 발명은 상기에 개시된 임의의 조성물을 치료용으로 제공한다.
또 다른 일측면에서, 본 발명은 약학적 활성제가 에스리카르바제핀 아세테이트이고, 간질(epilepsy), 신경성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 섬유근육통(fibromyalgia) 및 정동 장애(affective disorders)로 이루어진 군에서 선택된 장애의 치료 또는 예방용인, 상기 개시된 임의의 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 간질, 신경성 통증, 편두통, 섬유근육통 및 정동 장애로 이루어진 군에서 선택된 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조에 있어서, 약학적 활성제가 에스리카르바제핀 아세테이트인, 상기에 개시된 임의의 조성물의 용도를 제공한다.
특정 실시형태에서, 신경성 통증은 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 환지통(phantom pain), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 및 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia)으로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 실시형태에서, 정동 장애는 양극성 장애(bipolar disorder), 우울증, 월경 전 불쾌장애(pre-menstrual dysphoric disorder), 산후 우울증(post-partum depression), 폐경기 우울증(post-menopausal depression), 신경성 식욕부진(anorexia nervosa), 신경성 대식증(bulimia nervosa), 신경퇴화 관련 우울증(neurodegeneration-related depressive symptoms), 급속한 변동(빠른 순환)을 가진 불안정한 양극성 장애, 조울증 장애(manic-depressive disorder), 급성 조증(acute mania), 기분성 삽화(mood episode), 조울증 삽화, 및 경조증 삽화(hypomanic episode)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한 본 발명은 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 개시된 조성물의 효과적인 양을 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물에서 약학적 활성제는 에스리카르바제핀 아세테이트이고, 상기 장애는 간질, 신경성 통증, 편두통, 섬유근육통, 및 정동 장애로 이루어진 군에서 선택된다.
하나의 실시형태에서, 상기 대상은 인간이다.
상기 조성물은 다른 유효한 약학적 성분(들)과 함께 투여될 수 있다. 상기 병용요법은 다른 유효한 약학적 성분(들)과 함께 본 발명의 조성물을 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함한다.
도면의 설명
도 1은 색상 결정에 대한 분배계수 및 삼자극치 사이의 관계를 나타낸다.
도 2는 표 3의 API 파일럿 배치(pilot batches)의 과립 분배를 나타낸다.
도 3은 정제(tablet)의 생성에 사용될 수 있는 대표적인 조성물인 배치(배치 20)의 과립 크기 분배와 비교하여, 본 발명의 일측면에 따른 두 개 배치(배치 18 및 19)에 대한 과립 크기 분배를 나타낸다.
도 4는 과립 조성물의 겉보기 부피(Apparent Volume) 측정을 위한 도구를 나타낸다.
도 5는 과립 조성물의 흐름을 측정하기 위한 깔대기(funnel)의 치수(dimension, cm)를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 일측면에서 실시예를 통하여 더 상세히 설명하고자 한다. 하기의 실시예가 본원발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1- 과립 제제의 형성( development )
실험 부분
도구
제제에 대한 작업은 하기 도구로 수행하였다.
Balance Mettler Toledo 모델 PM 1200, 코드 5006;
Balance AND GX-1000, 코드 5033;
Ika 혼합기 RW20, 코드 5002;
Erweka 로터(rotor) KU1에 연결된(coupled to) 1.6mm 시이브(sieve)를 가진, 실험실용 Erweka 오실레이터 과립기 유형 FGS(oscillating granulator type FGS), 코드 5007;
Erweka 로터 유형 AR402에 연결된 실험실용 V 블렌더(blender), 코드 5015;
Hearson 건조기;
Silase 50L 바이코닉(biconic) 블렌더, 코드 5031;
Diosna P-VAC 60 혼합기/과립기, 코드 5026; 및
Diosna CAP 50 유동층 건조기, 코드 5025.
하기 도구들을 샘플을 시험하는데 사용하였다.
Balance Mettler Toledo, 모델 AG 245, 코드 4122;
진동 시이브 배터리, 코드 4008;
연동 펌프 Varian VK800를 통해서 자외선/가시광선 분광광도계 Cary 50 정제에 연결된 Varian VK7025 용출 장치(dissolution apparatus), 코드 5024;
다이오드 어레이 검출기(diode array detector) 모델 2996을 가진, Waters Alliance HPLC, 모델 2695, 코드4040; 및
다이오드 어레이 검출기 모델2996을 가진, Waters Alliance HPLC, 모델 2695, 코드 5020.
파라미터 및 방법
파일럿 배치
배치는 하기의 공정 중 하나를 사용하여 제조하였다.
공정 1:
1. 유동층 건조기 안에서 구성성분을 혼합한다;
2. 과립화 액체를 첨가하고 과립화한다;
3. 과립의 습도가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
공정 2:
1. 50L 바이코닉 블렌더에서 주요 부형제 및 에스리카르바제핀 아세테이트를 혼합한다;
2. 상기 혼합물을 유동층 건조기로 옮긴다;
3. 과립화 액체(사카린 포함)을 첨가하고 과립화한다;
4. 과립의 습도가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다;
5. 상기 단계 3 및 4 (2번째 과립화)를 반복한다;
6. 코팅액(풍미제 포함)를 첨가한다;
7. 과립의 습도가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
공정 3:
1. Diosna 혼합기/과립기에서 주요 부형제 및 에스리카르바제핀 아세테이트를 혼합한다;
2. 과립화 액체를 첨가하고 과립화한다;
3. 상기 혼합물을 유동층 건조기로 옮기고 과립의 습도가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다;
4. 과립화 액체를 첨가하고 과립화한다;
5. 과립의 습도가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다;
6. 코팅액을 첨가한다;
7. 과립의 습도가 3% 미만이 될 때까지 건조시킨다.
과립측정식 ( granulometric ) 분포
과립측정식 분포는 하기의 USP 공정(786-분석 시이브에 의한 입자 크기 분포 측정)의 시이브 배터리를 사용하여 수행하였다. 미국 약전 31(United States Pharmacopoeia 31), 국가 의약품집 26(The National Formulary 26), 2008, Rockville를 참조할 수 있다.
과립 API 분석 및 용출
에스리카르바제핀 아세테이트 분석은 HPLC에 의해 수행되었고, 모든 배치는 만족스러운 결과, 즉 95-105%의 API 분석을 나타냈다. 일부 실시형태에서, 배치 조성물들은 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 분석값을 나타냈다. 용출은 75rpm 및 100rpm 에서 회전 패들 장치를 사용하여 수행하였고, 정량화는 HPLC를 사용하여 수행하였다(<711-용출> 참조). 미국 약전 31, 국가 의약품집 26, 2008, Rockville를 참조할 수 있다. 모든 배치는 만족스러운 결과, 즉 45분 후에 85% 이상의 용출을 나타냈다. 일부 실시형태에서, 배치의 조성물들은 약 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90% 또는 95% 이상의 용출값을 나타냈다.
색상 동종성은 시각적으로 측정되었다.
원료
제조 공정에 사용되는 성분
성분 기능
에스리카르바제핀 아세테이트 API
Manukol®LKX(알긴산 나트륨) 필러/바인더
Avicel PH102(미세결정질 셀룰로오스) 필러/붕해제(disintegrant)
전분 1500(프리젤라틴화 옥수수 전분) 필러/바인더/붕해제
잔탄 검 필러
HPMC 바인더
PEG 6000 바인더
포비돈 K-30 바인더
엠콤프레스®(Emcompress®)(제이인산칼슘이수화물) 필러
락토오스 200M 필러
GalenIQ®800(이소말트) 필러
GalenIQ®801(이소말트) 필러
Eudragit®RL PO(폴리(에틸아크릴레이트-코-메틸메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 바인더
사카린 감미제(Sweetening agent)
딸기향 향
오파드라이(Opadry) II RED 착색제
아쿠아폴리쉬(AquaPolish) D RED 착색제
락토오스 80M 필러
배치
Figure pct00008
자료 평가
파일럿 배치
API 파일럿 배치 d10, d50 및 d90
배치 d10 (mm) d50 (mm) d90 (mm)
배치 1 0.09 0.18 0.50
배치 2 0.18 0.30 0.30
배치 3 0.18 0.30 0.50
배치 4 0.18 0.30 0.50
배치 5 0.18 0.50 1,60
배치 6 0.18 0.50 0.71
배치 7 0.18 0.50 1,60
배치 8 0.18 0.30 0.50
배치 9 0.09 0.30 0.50
배치 10 0.18 0.30 0.50
배치 11 0.18 0.18 0.30
배치 12 0.30 0.50 0.71
표 3의 결과로부터, 모든 배치는 충분한 입도(granulometry)를 가짐을 알 수 있다. 엠콤프레스® 및 galenIQ® 800을 포함하는 모든 배치는 d10 및 d90 이상의 값을 가진다.
도 2의 과립 분배 결과로부터, 모든 과립들이 유사한 특성을 갖는 것은 아님을 알 수 있다. 더 작은 입자 크기의 과립화는 주요 부형제로서 단지 락토오스를 사용한, 배치 1에서 분명히 나타난다.
배치 5, 배치 6, 배치 7 및 배치 8은 더 많이 분산된 과립 크기로 존재하며, 이것은 과립화 전의 초기의 웨팅(wetting)에 의한 것일 수 있다.
더 큰 입자 크기의 과립화는 주요 부형제로서 단지 galenIQ® 800을 사용한, 배치 12에서 분명히 나타난다.
다른 모든 배치는 유사한 과립 분배를 나타낸다.
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022

표 4의 결과는 하기와 같이 해석될 수 있다:
- 코팅제 첨가 공정을 변화시킴으로써, 과립 색상의 동종성 결과가 달라진다: 두 개의 과립화 단계와 마지막 코팅 단계 사이로 코팅제를 분리하는 것은 마지막 코팅 단계에서 한번에 모두 코팅제를 첨가하는 것보다 더 우수한 과립 동종성을 가져다 준다;
- 흡입 공기 플럭스 및 액체 펌프 속도를 연속적인 것에서 증가 단계로 변화시킴으로써, 과립 분석이 향상되었다(배치 3 대 배치 4);
- 과립화 단계(초기 펌프 속도) 이전에 과립화 액체를 첨가함으로써, 분석은 증가되었다(배치 3 대 배치 5; 배치 4 대 배치 6);
- 과립화 1에서 고전단 과립기를 사용함으로써, 분석이 상당히 증가되었다(배치 6 대 배치 7);
- 과립화 단계 전에 첨가되는 과립화 액체의 양을 증가시킴으로써, 분석은 향상되었으나, 과립 크기 분배는 동종성이 적었다;
- 제제에서 락토오스의 양을 증가시킴으로써, 용출은 향상되었다(배치 7 대 배치 10 및 배치 11);
- 락토오스 대신에 galenIQ® 800을 사용하는 것은 더 느린 용출을 발생시켰지만, 과립의 입자 크기는 증가되었다;
- 용출 분석 속도를 증가시킴으로써, galenIQ® 800을 포함하는 제제의 용출이 향상되었다;
- Opadry® 31K 시리즈는 Opadry® 03B 시리즈보다 더 우수한 색상화 및 색상 동종성을 발생시켰다(배치 15 대 배치 16);
- 과립화 1 후에 건조된 과립의 조정은 더 많은 동종의(시각적인) 과립 분배를 발생시켰다(배치14);
- 모든 공정 동안에 흡입 공기 온도를 낮춤으로써, 과립의 색상은 강도 및 동종성 측면에서 향상되었다(배치 14).
결론
제제의 검사로부터, 배치 14에 상응하는 제제가 가장 좋은 결과를 나타냈다. 상기 제제는 적절하고 동종인 과립 크기를 나타내며, 또한 우수한 분석 및 용출 프로필을 보인다. 과립화 2 동안에, 생성물의 온도는 34 내지 36℃여야 하며, 코팅하는 동안에는 약 38℃여야 하며, 이것은 과립들이 유동층 건조기의 벽에 부착(stick)되는 것을 막고 과립의 동종성을 향상시킨다.
우수한 색상 동종성을 얻기 위해서, 코팅제의 첨가는 과립화 및 코팅 사이로 나누는 것이 바람직하다.
참고문헌
- Handbook of pharmaceutical excipients, 4th edition, American Pharmaceutical Association, 2003
- European Pharmacopoeia, 6th Edition, 2008, Strasbourg
- The United States Pharmacopoeia 31, The National Formulary 26, 2008, Rockville
요약
제제화 전의 작업은 가장 적절한 부형제를 평가하기 위해서 수행되었다. 작업 후에, 선택된 부형제가 파일럿 규모에서 에스리카르바제핀 아세테이트 과립을 제제화하기 위해서 사용되었다.
제제화 전의 작업을 수행하는데 사용된 필러는: Avicel® PH102, 엠콤프레스® 락토오스 200M, GaleniQ® 800, 락토오스 80M였다. 상기 필러는 바인더(알긴산 나트륨, 전분 1500, 잔탄 검, HPMC, PEG 6000, 포비돈 K-30, Eudragit® RL PO와 조합되었다. (더 큰, 더 우수한) 입자 크기에 근거하여, 선택된 배치는 주요 부형제로서 락토오스(200M 및 80M), 엠콤프레스® 및 GalenIQ® 및 바인더로서 잔탄 검, HPMC, 알긴산 나트륨 및 포비돈 K-30를 포함하는 배치였다. 상기 부형제는 에스리카르바제핀 아세테이트와 함께 검사되었고, 모두 우수한 입자 크기 결과를 나타냈다.
주요 부형제로서 락토오스 200M, 엠콤프레스® 및 GalenIQ® 800/801이 사용되었다. 바인더로서 포비돈 K-30이 사용되었다. 몇 가지 오파드라이 색상/품질이 추가적인 파라미터와 마찬가지로 검사되었다. 첫 번째 과립화에서 고전단 혼합기의 사용도 또한 검사되었다. 하기의 파라미터들이 조사되었다:
과립화 1- 과립기 속도; 쵸퍼 속도; 과립화 액체; 과립화 액체 조성물; 건조 흐름; 건조 온도;
과립화 2- 흐름; 초기 펌프 속도; 과립화 액체 조성물; 분무화 압력; 흡입 공기 온도; 펌프 속도 및 주파수; 건조 흐름; 건조 온도;
코팅- 흐름; 분무화 압력; 흡입 공기 온도; 펌프 속도; 건조 흐름; 건조 온도.
따라서, 결론은 하기와 같다:
- 코팅제 양을 증가시킴으로써, 색상 동종성이 향상되지는 않았다;
- 코팅제 추가 공정을 변화시킴으로써, 과립 색상의 동종성 결과는 달라졌다: 두 개의 과립화 단계와 마지막 코팅 단계 사이로 코팅제를 분리하는 것은 마지막 코팅 단계에서 한번에 모두 코팅제를 첨가하는 것보다 더 우수한 과립 동종성을 가져다 준다;
- 흡입 공기 흐름 및 액체 펌프 속도를 연속적인 것에서 증가 단계로 변화시킴으로써, 과립 분석이 향상되었다;
- 과립화 단계(초기 펌프 속도) 이전에 과립화 액체를 첨가함으로써, 분석은 증가되었다;
- 과립화 1에서 고전단 과립기를 사용함으로써, 분석이 상당히 증가되었다;
- 과립화 단계 전에 첨가되는 과립화 액체의 양을 증가시킴으로써, 분석은 향상되었으나, 과립 크기 분배는 동종성이 적었다;
- 제제에 붕해제를 첨가하는 것은 용출을 상당히 향상시키지 않는다;
- 제제에서 락토오스의 양을 증가시킴으로써, 용출은 향상되었다;
- 락토오스 대신에 galenIQ® 800/801을 사용하는 것은 더 느린 용출을 발생시켰지만, 과립의 입자 크기는 증가되었다;
- 용출 분석 패들 회전 속도를 증가시킴으로써, galenIQ® 800/801을 포함하는 제제의 용출이 향상되었다.
실험예 2- 정제 과립의 과립 크기와 본원발명의 과립 크기의 비교
배치 18 및 19는 본 발명에 따라 생성된 과립 조성물이다. 배치 20은 일측면에서 정제의 생성에 사용될 수 있는조성물의 과립 크기 분배를 대표적으로 나타낸다.
Figure pct00023
상기 배치들의 과립 크기 분배의 그래프 표현은 도 3과 같다.
실시예 3- 정제 과립들과 비교하여 본원발명의 과립과 관련된 추가 자료
700 포의 실험실 규모의 배치가 상기에 개시된(배치 19) 경구용 과립과 동일한 제제를 사용하여 제조되었다.
정제 과립화 공정을 위한 제제 공정은 다음과 같다:
1- 완전한 용출이 얻어질 때까지, 포비돈을 정제수와 혼합하고, 그 다음 사카린과 약간의 오파드라이를 첨가하고, 동종의 서스펜션(suspension)이 얻어질 때까지(과립화 액체) 혼합한다;
2- 실험실용 혼합 과립기에서 다른 구성성분을 혼합한다;
3- 과립화 액체를 첨가하고 실험실용 혼합 과립기에서 과립화한다; 및
4- 유동층 건조기에서 과립들을 건조시킨다.
상기 배치(배치 21)를 본 발명의 공정을 사용하여 제조된 배치(배치 19)와 비교하였다. 하기의 결과가 얻어졌다:
Figure pct00024
결과를 분석하면, 두 개의 배치의 외관은 매우 상이하였다. 배치 19는 동종의 레드 색상의 과립으로 인식된 반면, 배치 21은 입자에 따라서 화이트에서 레드로 색상화된 과립 및 분말로 인식되었다.
밀도, 하우스너 비 및 Carr 지수 값에 있어서, 배치들 사이에서 상당한 차이점이 발견되지는 않았다. 흐름 속도 및 안식각은 배치 19가 더 우수하며, 이것은 흐름성(flowability)이 정제 과립들에 비해서 향상되었음을 보여준다.
입자 크기 분배는 두 개의 배치들 사이에서 매우 상이하다. 배치 19(양 극단 간에 480.5μm)는 배치 21(양 극단 간에 1360.4 μm)에 비해서 더 좁은 분포를 갖는다. 상기에 개시된 대로, 배치 19는 과립으로 인식되며 배치 21은 상이한 크기의 과립을 가진 분말의 혼합으로 인식된다.
요약하면, 전형적인 정제 과립화 배치 공정(배치 21)을 넘어서, 본 발명(배치 19)의 배치 공정의 몇 가지 장점은 하기와 같다:
- 동종의 색상화된 과립의 생성;
- 더 좁은 입자 크기 분배;
- 더 우수한 흐름성.
실험 계획서( Protocol )
과립의 용출, 흐름 및 겉보기 부피를 측정하기 위한 계획은 하기 설명과 같다.
겉보기 부피 측정을 위한 계획서
장치(도 4 참조)
- Erweka SVW
- 2ml 눈금을 가진 250ml 비커
절차
도 4에 나타난 장치를 사용하여 3회 하기 절차를 수행한다:
1. Erweka SVW 장치를 켠다.
2. 약 100g의 샘플을 정량하고, 값(겉보기 부피의 결정)을 기록하고, 깔때기를 사용하여 비커에 샘플을 넣는다. 비커에 100g의 샘플을 넣는 것이 불가능한 경우, 50 내지 250ml의 겉보기 부피를 가진 샘플을 선택하여 그 질량을 기록한다.
3. 초기 부피(V0 - 겉보기 부피(bulk volume), ml)를 측정하고 값을 기록한다.
4. 프로그램 비트(beats)를 Erweka SVW에 10으로 등록하고 시작 버튼을 누른다.
5. 10 비트 후에 부피(V10, ml) 를 측정하고 값을 기록한다.
6. 재설정 버튼을 누르고, 프로그램 비트를 Erweka SVW에 490으로 등록하고 시작 버튼을 누른다.
7. 500 비트 후에 부피(V500, ml)를 측정하고 값을 기록한다.
8. 재설정 버튼을 누르고, 프로그램 비트를 Erweka SVW에 750으로 등록하고 시작 버튼을 누른다.
9. 1250 비트 후에 부피((V1250 - 압축 부피(tapped volume), ml)를 측정하고 값을 기록한다.
10. V500 및 V1250 간의 차이가 2ml 이상인 경우, 추가의 1250 비트를 수행하고 값(V2500 - v 압축 부피, ml)을 기록한다.
계산
이전에 얻어진 결과로부터 하기의 계산을 수행한다:
Figure pct00025
D0 - 겉보기 밀도
D10 - 10 비트 후의 밀도
D500 - 500 비트 후의 밀도
D1250 - 압축 밀도
D2500 - 압축 밀도
흐름 측정을 위한 계획서
장치
- Pharma TestTM - PTG
- 도 5에 나타낸 cm 치수를 가진 깔때기
- 깔때기 거치대
- 밀리메트릭 종이 시트(Milimetric paper sheet)
- 크로노미터(Chronometer)
- 캘리퍼 규칙(Caliper rule)
제약 검사 방법에 의한 결정
1. Pharma TestTM- PTG 장치를 켜고, 프로그램 1을 선택한다.
2. 장치에 깔때기를 위치시킨다.
3. 100.0g 샘플을 중량하고, 무게를 기록하고, 깔때기 안에 위치시킨다. 100g 샘플이 깔때기 용량을 넘는 경우, 더 작은 샘플을 중량하고 무게를 기록한다.
4. 시작 버튼을 누른다.
5. 초(s) 단위의 흐름 시간(t) 값 및 도(°) 단위의 안식각(a)에 대한 값을 기록한다.
6. 다시 깔때기에 분말을 넣고 2회 이상 절차를 반복한다. 무게, 흐름 시간 및 안식각에 대한 평균값을 계산하고, 이를 기록한다.
유럽 약전( Ph . Eur .)에 설명된 깔때기 방법에 의한 결정
3회 하기에 설명된 절차를 수행한다:
1. 7cm 길이의 홀더에 깔때기를 위치시킨다.
2. 깔때기 아래에 밀리메트릭 종이 시트 또는 분말 콘(powder cone)의 기제의 올바른 기록을 가능하게 하는 다른 장치를 위치시킨다(예: 실험실용 컵의 정상에 페트리 플라크(a petri plaque)를 위치시킴)
3. 깔때기에 100g 샘플을 넣고 분말 출구를 막는다. 샘플의 무게를 기록한다. 100g 샘플이 깔때기 용량을 넘는 경우, 더 작은 샘플을 중량하고 무게를 기록한다.
4. 분말 출구를 막지 말고 분말이 밀리메트릭 종이 위에 떨어지도록 한다. 분말이 완전히 깔때기 밖으로 배출되는 시간(t)을 초(s) 단위로 기록한다.
5. 분말 콘이 형성된 경우, 콘 기초(base) 경계를 펜으로 정하고 그 지름(cm)을 측정한다. 값을 기록한다.
6. 콘의 길이(cm)를 캘리퍼 규칙을 사용하여 측정하고 값을 기록한다.
7. 이전의 결과로부터, 흐름 속도 및 안식각을 하기 식을 사용하여 계산한다.
Figure pct00026
h- 콘의 길이;
r- 콘 기초의 반지름(d/2).
8. 상기 단계들을 2회 이상 반복하고, 평균값을 계산하고 이를 기록한다.
조성물로부터 에스리카르바제핀 아세테이트의 용출을 측정하기 위한 계획서
절차
패들 장치를 회전시킨다(장치 2; 유럽 약전의 섹션 2.9.3. 및 USP의 <711>편)
- 용출 매체: HCl 0.01 mol/l
- 부피: 1000 ml (± 1 %)
- 온도: 37.0 ± 0.5 ℃
- 교반기 속도: 100 ±4 rpm
- 검사 기간: 30분
기구적 기술
역상- HPLC- UV 검출기
용리액 ( Eluent ) A: Milli Q Plus ultra- 0.45μm 멤브레인을 통하여 필터화된 정제수
용리액 B: 아세토니트릴 HPLC 등급
컬럼: Merck chromolith RP-18e, 100-4.6 mm 또는 등가물
- 흐름 속도: 1.0ml/min
- 검출기: 250nm
- 주입 용량(부피): 20 μㅣ
- 컬럼 온도: 30 ℃
- 이동상: 이소크레틱(Isocratic); 용리액 A/용리액 B (70:30) (v/v)
실시예 4- 과립 조성물의 안정성
본 발명에 따른 과립 조성물의 안정성을 검사하였다.
상기에 개시된 배치 18 및 19의 안정성은 포(sachet) 안 및 밖 모두에서 검사되었다. 포는 0, 3, 6, 9 및 12월에 25℃ / 60% RH에서 검사되었다. 또한 포는 0, 3 및 6월에 40℃ / 75% RH에서 검사되었다. 광안정성, 불순물 수준 및 API 분석 측면에서 과립들은 만족스러운 안정성을 보였다.
실시예 5- 과립 조성물의 색상 동종성
과립이 착색제를 포함하는 경우, 착색제는 조성물 내에서 분산될 수 있어서, 그 단면에 걸쳐서 동종의 색상을 가질 수 있다.
상기 동종의 색상은 과립을 생성하는데 사용되는 공정이 정확하게 수행되는지 여부를 평가해준다. 그러므로, 생성 공정에 있어서의 임의의 문제들은 상대적으로 쉽고 빠르게 인지될 수 있다.
또한 과립들은 전체로서 동종의 색상을 가질 수 있어서, 각각의 과립은 다른 과립들과 상당히 동일한 색상을 갖는다.
상기 동종의 색상은 생성 공정의 빠르고 쉬운 평가를 가능하게 한다. 모든 과립이 동종의 색상을 갖는 것이 아닌 경우, 이것은 생성 공정에 문제가 있음을 알려줄 수 있다.
또한 하나의 과립에서 다른 과립에 이르기까지 동종의 색상을 갖는 과립들은 대상에게 더 매력적이며, 생성물의 품질에 대한 실증적인 평가가 됨을 보여준다. 이것은 본 발명의 과립이 대상에게 더욱 수용가능하며 환자의 협조를 도울 수 있다.

Claims (71)

  1. 고형 약학적 조성물로서,
    상기 조성물은 에스리카르바제핀 아세테이트(eslicarbazepine acetate) 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 과립(granules) 형태의 조성물이며, 조성물의 과립의 90% 이상은 90μm 이상의 입자 크기를 갖거나/갖고 조성물의 과립의 50% 이상은 250μm 이상의 입자 크기를 갖는 것인 고형 약학적(solid pharmaceutical) 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 90% 이상은 150μm 이상의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 90% 이상은 200μm 이상의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 50% 이상은 300μm 이상의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 50% 이상은 400μm 이상의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 90% 이상은 1600μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 90% 이상은 1200μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 90% 이상은 800μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 90% 이상은 500μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 80% 이상은 1500μm 범위 안에 포함되는 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 80% 이상은 1000μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 80% 이상은 600μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 80% 이상은 300μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물의 과립의 80% 이상은 200μm 이하의 입자 크기를 갖는 것인, 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 5 중량% 내지 약 85 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 것인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 7 중량% 내지 약 70 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 것인, 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 10 중량% 내지 약 50 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 것인, 조성물.
  18. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트를 포함하는 것인, 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 15 중량% 내지 약 95 중량%의 필러 물질(filler material)을 더 포함하는 것인, 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 30 중량% 내지 약 90 중량%의 필러 물질을 더 포함하는 것인, 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 50 중량% 내지 약 80 중량%의 필러 물질을 더 포함하는 것인, 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 필러 물질을 더 포함하는 것인, 조성물.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 필러 물질은 락토오스, 제이인산칼슘이수화물(dibasic dihydrate calcium phosphate) 및 이소말트(isomalt)로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 것인, 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물; 이소말트 및 제이인산칼슘이수화물; 또는 락토오스 및 이소말트인 것인, 조성물.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물인 것인, 조성물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 5 중량% 내지 약 80 중량%의 락토오스를 포함하는 것인, 조성물.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 조성물은 약 15 중량% 내지 약 75 중량%의 락토오스를 포함하는 것인, 조성물.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 조성물은 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 락토오스를 포함하는 것인, 조성물.
  29. 제23항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 15 중량% 내지 약 50 중량%의 제이인산칼슘이수화물을 포함하는 것인, 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 조성물은 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 제이인산칼슘이수화물을 포함하는 것인, 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 바인더(binder)를 더 포함하는 것인, 조성물.
  32. 제31항에 있어서,
    상기 바인더는 잔탄 검(xanthan gum), HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 포비돈(povidone)으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 바인더는 포비돈인 것인, 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 착색제(colouring agent)를 더 포함하고, 상기 과립은 그 단면에 동종의(homogeneous) 색상을 갖는 것인, 조성물.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 조성물은 약 1 중량% 내지 약 20 중량%의 착색제를 포함하는 것인, 조성물.
  36. 제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 풍미제(flavouring agent)를 더 포함하는 것인, 조성물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%의 풍미제를 포함하는 것인, 조성물.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 감미료를 더 포함하는 것인, 조성물.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 감미료를 포함하는 것인, 조성물.
  40. 제38항 또는 제39항에 있어서,
    상기 감미료는 아세설팜칼륨(acesulfame potassium), 아스파르탐, 수크로오스, 수크랄로오스, 사카린 나트륨, 설탕, 덱스트로오스, 과당, 만니톨, 및 자일리톨로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  41. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 에스리카르바제핀 아세테이트, 약 70 중량% 내지 약 80 중량%의 필러 물질, 약 2 중량% 내지 약 15 중량%의 포비돈, 및 약 1 중량% 내지 약 10 중량%의 착색제를 포함하고,
    상기 필러 물질은 락토오스 및 제이인산칼슘이수화물을 포함하며,
    상기 조성물은 약 40 중량% 내지 약 60 중량%의 락토오스, 및 약 15 중량% 내지 약 30 중량%의 제이인산칼슘이수화물을 포함하고, 및
    상기 과립은 그 단면에 동종의 색상을 갖는 것인, 조성물.
  42. 과립 조성물 제조방법으로서, 상기 방법은
    (1) 약학적 활성제 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 혼합물을 제1 과립화 액체(granulation liquid)을 사용하여 과립화하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)에서 형성된 과립을 건조하는 단계;
    (3) 선택적으로, 상기 단계 (2)로 생성된 과립의 크기를 조정하는 단계(calibrating);
    (4) 상기 단계 (2) 또는 (3)으로 생성된 과립을 제2 과립화 액체를 사용하여 과립화하는 단계;
    (5) 상기 단계 (4)에서 형성된 과립을 건조하는 단계;
    (6) 상기 단계 (5)로 생성된 과립을 코팅액을 사용하여 코팅하는 단계; 및
    (7) 상기 단계 (6)에서 형성된 코팅된 과립을 건조하는 단계를 포함하고,
    상기에서 제조된 코팅된 과립의 90% 이상은 90 μm 이상의 입자 크기를 갖고/갖거나 코팅된 과립의 50% 이상은 250 μm 이상의 입자 크기를 갖는 것인, 약학적 활성제를 포함하는 과립 조성물 제조 방법.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 약학적 활성제는 에스리카르바제핀 아세테이트인 제조 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 과립화는 고전단 과립기(high shear granulator)에서 수행하는 것인, 제조 방법.
  45. 제42항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서의 과립화 및 상기 단계 (2)에서의 과립의 건조는 유동층 건조기(fluid bed dryer)에서 수행하는 것인, 제조 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 과립을 건조하는 것은 유동층 건조기에서 수행하는 것인, 제조 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (4)는 유동층 건조기에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  48. 제42항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (6)은 유동층 건조기에서 수행되는 것인, 제조 방법.
  49. 제42항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 과립화 액체, 제2 과립화 액체, 및 코팅액은 착색제를 포함하는 것인, 제조 방법.
  50. 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 하나 이상의 단계에서 과립을 건조하는 것은 과립 상대 습도가 약 3% 미만일 때까지 과립을 건조하는 것을 포함하는 것인, 제조 방법.
  51. 제42항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 과립화 액체은 잔탄 검, HPMC, 전분, 알긴산 나트륨, 및 포비돈으로 이루어진 군에서 선택된 바인더를 포함하는 수용액인 것인, 제조 방법.
  52. 제42항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 과립화 액체는 포비돈을 포함하는 수용액인 것인, 제조 방법.
  53. 제42항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각 단계에서의 건조가 유동층 건조기에서 수행되는 경우, 상기 각 단계에서 과립을 건조하는 것은 흡입 공기 및 과립 온도 약 50℃ 내지 약 80℃에서 수행하는 것인, 제조 방법.
  54. 제45항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각 단계에서 과립을 건조하는 것은 유동층 건조기 최대 플러스(flux) 용량의 약 20% 내지 약 90%의 건조 플럭스에서 수행하는 것인, 제조 방법.
  55. 제45항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 각 단계에서 과립을 건조하는 것은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 20% 내지 약 50%의 건조 플럭스에서 수행하는 것인, 제조 방법.
  56. 제42항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 과립화 액체가 각각의 과립화 단계의 개시 전에 첨가되는 것인, 제조 방법.
  57. 제42항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 및 제2 과립화 액체의 유입 속도가 경시적으로 증가되는 것인, 제조 방법.
  58. 제45항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    유동층 건조기가 상기 단계 (1), (4), 및 (6)을 수행하는데 사용되는 경우, 상기 제1, 제2 과립화 액체 및 코팅액의 유입 속도는 유동층 건조기 총 분당 부피(volume/minute)의 약 0.02% 내지 약 1%인 것인, 제조 방법.
  59. 제45항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    유동층 건조기가 상기 단계 (1), (4), 및 (6)을 수행하는데 사용되는 경우, 공기가 상기 제1, 제2 과립화 액체 및 코팅액을 유동층 건조기로 이송하는데 사용되는 것인, 제조 방법.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 이송 공기의 압력은 약 0.1 bar(10 kPa) 내지 약 6 bar(600 kPa)인 것인, 제조 방법.
  61. 제42항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 과립화 또는 코팅하는 동안의 공기 흐름(air flow)은 시간에 따라 단계적 방식으로(in a stepwise manner) 증가되는 것인, 제조 방법.
  62. 제42항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서,
    유동층 건조기가 상기 단계 (4)를 수행하는데 사용되는 경우, 상기 과립화하는 동안의 공기 흐름은 유동층 건조기 최대 플럭스 용량의 약 10% 내지 약 100%인 것인, 제조 방법.
  63. 제42항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    유동층 건조기가 상기 단계 (1), (4) 및 (6)을 수행하는데 사용되는 경우, 과립화 또는 코팅하는 동안에 상기 유동층 건조기에 들어가는 흡입 공기의 온도는 약 30℃ 내지 약 80℃인 것인, 제조 방법.
  64. 제42항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 과립화하는 동안의 혼합물 및/또는 상기 단계 (4) 또는 (6)에서의 과립의 온도는 약 10℃ 내지 약 70℃인 것인, 제조 방법.
  65. 제42항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 (3)은 단계 (2)로 생성된 과립들이 약 2mm 이하의 입자 크기를 갖는 것인지 스크린하는(screening) 것을 포함하는 것인, 제조 방법.
  66. 제65항에 있어서,
    상기 과립들이 약 0.8mm 이하의 입자 크기를 갖는 것인지 확인하는 것인, 제조 방법.
  67. 제42항 내지 제66항 중 어느 한 항의 방법으로 제조된 과립 조성물.
  68. 제1항 내지 제41항, 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 치료용인 조성물.
  69. 제1항 내지 제41항, 및 제67항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적 활성제는 에스리카르바제핀 아세테이트이고,
    상기 조성물은 간질(epilepsy), 신경성 통증(neuropathic pain), 편두통(migraine), 섬유근육통(fibromyalgia) 및 정동 장애(affective disorders)로 이루어진 군에서 선택된 장애의 치료 또는 예방용인, 조성물.
  70. 제69항에 있어서,
    상기 신경성 통증은 삼차 신경통(trigeminal neuralgia), 환지통(phantom pain), 당뇨병성 신경병증(diabetic neuropathy), 및 대상포진 후 신경통(postherpetic neuralgia)으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 조성물.
  71. 제69항에 있어서,
    상기 정동 장애는 양극성 장애들로부터 선택된 것인, 조성물.
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