KR20150043497A - 약제 함유 할로우 입자 - Google Patents

Abstract

본 발명은 압착, 코팅 등에 견딜 수 있는 충분한 강도를 갖고, 원하는 기능성이 부여된 약제 함유 입자 및 그 제조 방법을 제공하는 것 등을 과제로 한다. 본 발명은 쉘 및 할로우로 이루어지는 입자로서, 쉘이 약제 및 중합체를 포함하고 입자 전체에 대한 할로우 부피 비율이 1%~50% 인 할로우 입자를 제공한다. 또한, 본 발명은 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 분무하면서 과립화하는 단계를 포함하는, 할로우 입자의 제조 방법을 제공한다.

Description

약제 함유 할로우 입자 {MEDICAMENT-CONTAINING HOLLOW PARTICLE}

본 발명은 약제를 함유하는 할로우 입자, 구체적으로는 약제를 주성분으로서 벽 (쉘) 부분에 함유하는 할로우 입자에 관한 것이다.

고형 약제품 제제에 있어서, 일반적으로 약제만 과립화되거나, 약제와 다른 제형화 성분이 혼합되고 과립화되어 약제 함유 입자를 제조하는데, 이는 이후 다른 성분과 혼합되거나, 다른 과립물과 혼합되거나, 다른 성분이 첨가되고, 추가 과립화 등이 되고, 혼합물이 정제화되어 정제를 산출하거나, 제형화되어 과립을 산출하거나, 캡슐에 패킹되어 캡슐제를 산출한다.

게다가 원하는 부위에서 원하는 시간에 약제를 흡수시켜 원하는 약효를 얻기 위해서는, 상기의 약제 함유 입자 그 자체에, 장용성, 위용성 등과 같은 원하는 기능성을 부여시키거나, 원하는 기능을 부여할 수 있는 처리를 적용할 필요가 있었다.

약제 함유 입자에 기능을 부여함으로써 보다 유효한 치료가 적용될 수 있다. 고형 약제품 제제로서 가장 일반적인 정제를 제공하기 위해, 약제 함유 입자는 압착 단계에서의 기능의 손상을 야기하는 파단을 방지하는데 충분한 강도를 가질 필요가 있다. 그러나, 수용성, 위용성, 장용성 등과 같은 기능이 부여된 약제 함유 입자에 있어서, 원하는 부위에서의 적절한 용해를 유지하면서 입자 강도를 향상시키는 것을 동시에 해결하는 것은 용이하지 않다.

구강내 붕괴 정제의 경우, 구강 내의 모래 같은 느낌을 방지하도록 조절된 입자 크기를 갖는 약제 함유 입자가 또한 필요하다. 캡슐의 경우, 주어진 양의 약제 함유 입자의 캡슐화를 허용하는 유동성이 필요하다.

또한, 일반적으로, 핵입자에 약제를 코팅하는 것을 포함하는 약제 함유 입자를 제조하는 방법도 알려져 있다. 제제의 크기를 감소시키기 위해, 높은 약제 함량을 갖는 입자가 요구된다. 그러나, 핵입자에 약제를 코팅함으로써 약제 함유 입자를 제조하는 방법은, 약제의 코팅에 필요한 긴 시간, 수득된 입자의 큰 크기, 충분히 높은 약제 함량을 달성하는 것의 실패 등과 같은 문제와 연관된다.

원하는 기능을 부여하기 위해서는, 예를 들어 일반적인 유동층 과립기 (예컨대 회전 유동층 과립기, 워스타형 (Wurster-type) 유동층 과립기 등), 분쇄 기계가 장착된 복합형 유동층 과립기 등이 사용되고, 약제 단독 또는 약제와 기타 첨가제의 혼합물을 장용성, 위용성 등을 갖는 기능성 첨가제로 코팅하는 방법, 및 사전에 제조한 약제 함유 입자를 기능성 첨가제로 코팅하는 것을 포함하는 방법이 언급될 수 있다. 그러나, 이 방법으로 코팅된 약제 함유 입자는, 일반적으로 낮은 강도를 가져 무르고, 이의 다핵 형상으로 인해 표면 상에 많은 요철을 갖고, 낮은 유동성을 갖는다는 문제가 있다.

또한, 진탕 과립기에 의해 약제만, 혹은 약제와 기타 첨가제의 혼합물을, 다량의 기능성 중합체 등의 기능성 첨가제와 함께 혼합하고, 결합제 용액을 첨가하고, 혼합물을 과립화하는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다. 그러나 이 방법에 의해, 원하는 기능성을 가진 약제 함유 입자는 일반적으로 다량의 기능성 첨가제의 사용을 필요로 하고, 높은 약제 함량을 갖는 입자가 제조될 수 없고, 수득된 각각의 입자는 균질하지 않다. 진탕 과립은 통상 압착하면서의 과립화 메카니즘이므로, 높은 밀도를 갖는 약제-함유 입자가 수득될 수 있다. 밀도가 너무 높기 때문에, 입자가 기타 첨가제와 혼합되고 정제화될 때 이후 혼합 균일성에 있어 문제가 발생한다. 방법은 또한 약제-함유 입자의 입자 크기의 제어가 일반적으로 어렵다는 문제가 있다. 또한, 방법은 또한 수용성 중합체가 방법에서 기능성 첨가제로서 사용될 때 약제-함유 입자가 천천히 붕괴되고, 약제의 용해가 지연되는 문제가 있다.

그 밖의 방법으로서 핵입자에 약제 또는 약제 함유 조성물을 코팅해 약제 함유 입자를 제조하고, 또한 이에 기능성 첨가제를 코팅하는 것을 포함하는 방법을 들 수 있다. 그러나, 이 방법에서는 추가 코팅 단계가 작업시간을 연장시키고 비용을 증가시킨다. 또한, 상기 방법은 핵입자 상에 약제 층 및 기능성 첨가제 층이 적층되기 때문에 약제 함유 입자의 입자 크기가 커진다는 문제를 갖는다.

특허문헌 1 에서는, 이후의 방출 제어를 위한 코팅을 목적으로, 용매를 유지하는 성질을 갖는 충전제 분말과 약제 분말의 혼합물에 결합제 용액을 첨가하고 고속 롤링에 의해 혼합물을 과립화하는 것을 포함하는 평균 입자 크기 200 ㎛이하인 구형 미립자의 제법을 개시하고 있다. 그 방법에 따라 방출 제어의 기능성을 달성하기 위해서는, 그 후에 코팅 등이 필요함이 기재되어 있다.

특허문헌 2 에는, 단핵 입자를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 구체적으로는, 이는 유효 성분으로서의 약제 및/또는 결합제를 포함하는 수용액을 액체 질소 중에 적하함으로써 얻어진 과립화 성분과 함께, 유동층 과립기에서 충전제 및/또는 임의로 약제를 함유하는 분말을 얼음 해동 온도 이상의 온도에서 혼합하거나, 해동하면서 이를 유동 과립화하여 공존하는 분말이 서로 부착되게 하는 것을 포함하는, 할로우 구형 입자를 제조하는 방법을 기재하고 있다. 그러나, 이 특허 문헌 안의 제조 장치에 관한 상세한 설명은 하기를 말한다: "과립화 동안 큰 충격을 겪지 않고 분말 및 동결 과립화 성분을 균일하게 혼합할 수 있는 장치가 사용될 수 있음. 여기서 큰 충격은 과립을 파괴하지 않는 충격을 의미함". 이로부터 명백한 바와 같이, 기재된 방법은 과립을 파괴하지 않는 제조 장비를 필요로 하므로, 과립의 강도가 과제이다. 기재된 방법에서 또한, 과립화 성분은 액체 질소에 대한 적가에 의해 제조되고 분말은 이에 부착된다. 따라서, 크기는 과립화 얼음 성분의 크기에 가변적이고 0.5 mm - 10 mm 의 크기를 갖는 입자가 제조되는데, 이는 일반적 사용에서 입자의 것보다 더 크다. 또한, 오로지 수용성 중합체가 본 발명의 방법에 따른 과립화에 사용될 수 있으므로, 방출 제어의 기능은 오로지 코팅 등이 이후 수행될 때 부여될 수 있다.

특허문헌 3 에는, 각 성분의 과립화 및 입자화에 의해 수득되는 약제, 수용성 중합체, 및 당 또는 당 알코올과 같은 성분을 포함하는 약제-함유 입자를 개시한다. 구체적으로는, 이는 약제, D-만니톨, 폴리비닐피롤리돈을 고전단 과립기, 수직 과립기에 충전하고, 혼합물을 정제수를 분무하면서 과립화함으로써 수득된 입자를 개시한다.

특허 문헌 4 는 핵 및 핵을 코팅하는 필름 층을 포함하는 구성을 개시하고 있고, 핵은 적어도 불쾌한 맛을 갖는 약제 및 수-팽윤성 성분을 함유한다. 구체적으로, 이는 약제, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스, 락토오스 수화물, 히드록시프로필셀룰로오스를 고전단 과립기, 수직 과립기에 충전하고, 95% 에탄올 용액을 적가하면서 혼합물을 과립화함으로써 수득된 핵 (입자) 이 개시되어 있다.

비특허문헌 1 에는, 구강 급속-붕괴 정제의 제조에 적합한 붕괴제의 선택을 목적으로, 정제 몰딩을 위한 과립의 제조 방법을 기재하고 있는데, 이는 아세트아미노펜, 만니톨, 붕괴제를 진탕시키면서 혼합하고 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 첨가하면서 혼합물을 진탕 과립화하는 것을 포함한다. 구체적으로는, 이는 약제, D-만니톨 및 저치환 히드록시프로필셀룰로오스를 고전단 과립기에 충전하고, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 용해시켜 수득된 과립화 액체를 적가하고, 혼합물을 과립화함으로써 수득된 과립 (입자) 를 개시한다.

그러나, 특허문헌 3, 4, 비특허문헌 1 에 구체적으로 기재된 출발 물질 및 방법을 사용하여 제조한 입자 모두는, 후술의 비교예에 나타내는 바와 같이 할로우 입자는 아니었다.

상기 언급된 바와 같이, 동시에 약제 함유 입자의 강도와 기능성을 만족스럽게 부여하는 것은 용이하지 않았다. 또한, 원하는 입자 크기 및 양호한 유동성을 갖고, 약제 함량을 증가시킬 수 있고, 입자 균질성이 우수하고, 다른 성분과 혼합 균일성인 입자를 편리하게 제조하는 것은 공지되지 않았다.

[문헌 목록]

[특허 문헌]

특허문헌 1 : JP-A-2000-128774

특허문헌 2 : JP-A-2000-72660

특허문헌 3 : WO2011/019043

특허문헌 4 : JP-A-H03-130214

[비특허문헌]

비특허문헌 1 : Mie Prefecture Industrial Research Institute, 2010, Vol. 34, pp. 30-37

압착, 코팅 등에 견디는 충분한 강도를 가져, 원하는 부위에서 용해 제어할 수 있는 등의 원하는 기능성이 부여된 약제 함유 입자를 간편하게 얻는 기술이 요망되고 있다. 또한, 원하는 입자 크기 및 양호한 유동성을 갖고, 약제 함량을 높게 하는 것이 가능하고, 입자의 균질성이 우수하고, 다른 성분과의 양호한 혼합 균일성을 나타내는 입자를 간편하게 제조하는 기술이 요망되고 있다.

본 발명자들은, 예의 연구를 실시하였고, 약제 분말과 중합체, 특히 원하는 기능성을 갖는 중합체를 혼합하고, 중합체를 용해 시킬 수 있는 용매를 분무하면서 혼합물을 진탕 과립화 하는 것을 포함하는 매우 간편한 수단에 의해, 충분한 입자 강도를 가져, 입자 자체의 양호한 붕괴성, 원하는 부위에서의 용해 제어 등의 중합체의 기능을 발휘할 수 있는 약제 함유 입자를 효율적으로 제조할 수 있음을 밝혀냈고, 본 발명을 완성했다. 이들은 그 입자가 할로우 구조를 가짐을 밝혀냈다. 또한, 본 발명에 의하면, 약제 함유 입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포 너비를 자유롭게 컨트롤 할 수 있고, 목적에 따른 입자를 간편하게 제조 할 수 있다는 것도 알아냈다. 또한 본 발명에 의하면, 양호한 유동성을 갖고, 약제 함량을 증가시킬 수 있고, 입자의 균질성이 우수하고, 다른 성분과의 양호한 혼합 균일성을 나타내는 입자를 제조 할 수 있음을 알아냈다.

즉, 본 발명은, 이하의 것에 관한 것이다.

[1]쉘 및 할로우로 이루어지고, 쉘이 약제 및 중합체를 포함하고, 입자 전체에 대한 할로우의 부피 비율이 1%~50% 인 할로우 입자 (본 명세서에 있어서 "본 발명의 약제 함유 입자" 로 또한 칭함).

[2]약제 및 중합체를 포함하는 조성물로 이루어지는 벽에 의해 할로우가 포위되는 구조를 갖고, 입자 전체에 대한 할로우의 부피 비율이 1%~50% 인 할로우 입자.

[3]약제 및 중합체를 함유하는 할로우 구조를 갖는 입자로서, 입자 전체의 부피에 대한 할로우의 부피 비율이 4%~50% 인 할로우 입자.

본 발명에서, "쉘 및 할로우로 이루어지는 입자로서, 쉘이 약제 및 중합체를 포함하는 입자" 인 할로우 입자 및 "약제 및 중합체를 포함하는 조성물로 이루어지는 벽에 의해 할로우가 포위된 구조를 갖는 할로우 입자" 인 할로우 입자 및 "약제 및 중합체를 함유하는 할로우 구조를 갖는 입자" (또는 "약제 및 중합체를 함유하는 할로우 구조를 갖는 입자") 인 할로우 입자는 모두 동의이다.

[4] 쉘 두께 (또는 벽두께) 가 15㎛ 이상인, 상기 [1] 또는 [2] 의 할로우 입자.

[5] 할로우 (또는 할로우 구조) 가 직경이 10㎛ 이상인, 상기 [1]~[4] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[6] 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용된 약제의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상인, 상기 [1]~[5] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[7] 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 약제의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상인, 상기 [1]~[5] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[8] 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 약제의 평균 입자 크기에 비해 15배 이상인, 상기 [1]~[5] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[9] 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 약제의 평균 입자 크기에 비해 25배 이상인, 상기 [1]~[5] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[10] 할로우 입자 100 중량% 당 약제 함량이 0.1-96 중량% 인, 상기 [1]~[9] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[11] 할로우 입자 100 중량% 당 중합체 함량이 4~50 중량% 인, 상기 [1]~[10] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[12] 중합체가 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체 및 생분해성 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유형인, 상기 [1]~[11] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[13] 중합체가 수용성 중합체를 포함하는, 상기 [12] 의 할로우 입자.

[14] 중합체가 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체 및 생분해성 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유형인 상기 [12] 의 할로우 입자.

[15] 수용성 중합체가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 코폴리비돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐 알코올-아크릴산-메틸 메트아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체, 예비젤라틴화 전분, 덱스트린, 덱스트란, 풀루란, 알긴산, 젤라틴, 펙틴 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [12] 또는 [13] 의 할로우 입자.

[16] 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스, 아세틸 셀룰로오스, 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 RS, 에틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체 분산액, 비닐 아세테이트 수지, 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군 에서 선택되는, 상기 [12] 또는 [14] 의 할로우 입자.

[17] 장용성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메트아크릴산 공중합체 L, 메트아크릴산 공중합체 LD, 건조 메트아크릴산 공중합체 LD, 메트아크릴산 공중합체 S, 메트아크릴산-아크릴산 n-부틸 공중합체, 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [12] 또는 [14] 의 할로우 입자.

[18] 위용성 중합체가 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬 메트아크릴레이트 공중합체 E, 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군 에서 선택되는, 상기 [12] 또는 [14] 의 할로우 입자.

[19] 생분해성 중합체가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 콜라겐, 키틴, 키토산 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [12] 또는 [14] 의 할로우 입자.

[20] 쉘 (또는 벽) 을 구성하는 조성물이 또한 기타 첨가제를 포함하는, 상기 [1]~[19] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[21] 기타 첨가제가 충전제, 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 응집 방지제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [20] 의 할로우 입자.

[22] 기타 첨가제가 충전제, 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [20] 의 할로우 입자.

[23] 출발 물질로서 사용하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/5 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[24] 출발 물질로서 사용하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/10 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[25] 출발 물질로서 사용하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/15 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나에 기재된 할로우 입자.

[26] 출발 물질로서 사용하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/25 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[27] 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/5 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[28] 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/10 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[29] 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/15 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[30] 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/25 이하인, 상기 [20]~[22] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[31] 할로우 입자의 종횡비가 1.0~1.5 인, 상기 [1]~[30] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[32] 할로우 입자의 입자 쉘 강도 (또는 입자 벽 강도) 가 2.0 MPa 이상인, 상기 [1]~[31] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[33] 할로우 입자의 입자 쉘 강도 (또는 입자 벽 강도) 가 3.0 MPa 이상인, 상기 [1]~[31] 중 어느 하나의 할로우 입자.

[34] 상기 [1]~[33] 중 어느 하나의 할로우 입자 다수를 함유하는 약학 조성물.

[35] 할로우 입자의 입자 크기 분포 너비 (D90/D10) 가 6 이하인, 상기 [34] 의 약학 조성물.

[36] 할로우 입자의 평균 입자 크기가 50~1000㎛ 인, 상기 [34] 또는 [35] 의 약학 조성물.

[37] 할로우 입자의 평균 입자 크기가 50~500㎛ 인, 상기 [34] 또는 [35] 의 약학 조성물.

[38] 과립, 정제 또는 캡슐 중 어느 하나의 형태인, 상기 [34]~[37] 중 어느 하나의 약학 조성물.

[39] 정제의 형태인, 상기 [38] 의 약학 조성물.

[40] 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 분무하면서, 과립화하는 단계를 포함하는, 상기 [1]~[5] 및 [12]~[19] 중 어느 하나의 할로우 입자의 제조 방법.

[41] 과립화가 진탕 과립화인, 상기 [40] 의 제조 방법.

[42] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상인, 상기 [40] 또는 [41] 의 제조 방법.

[43] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상인, 상기 [40] 또는 [41] 의 제조 방법.

[44] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제의 평균 입자 크기에 비해 15배 이상인, 상기 [40] 또는 [41] 의 제조 방법.

[45] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제의 평균 입자 크기에 비해 25배 이상인, 상기 [40] 또는 [41] 의 제조 방법.

[46] 분말 혼합물이 약제 및 중합체 이외의 첨가제를 또한 포함하는, 상기 [40]~[45] 중 어느 하나의 제조 방법.

[47] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[48] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[49] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 15배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[50] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 25배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[51] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[52] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[53] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제와 기타 첨가제의 혼합물의 평균 입자 크기에 비해 15배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[54] 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제와 기타 첨가제의 혼합물의 평균 입자 크기에 비해 25배 이상인, 상기 [46] 의 제조 방법.

[55] 기타 첨가제가 충전제, 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 응집 방지제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [46]~[54] 중 어느 하나의 제조 방법.

[56] 기타 첨가제가 충전제, 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는, 상기 [46]~[54] 중 어느 하나의 제조 방법.

[57] 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해할 수 있는 용매를 분무하면서 과립화하는 단계를 포함하는, 할로우 입자의 제조 방법.

[58] 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해할 수 있는 용매를 분무하면서 과립화함으로써 얻어지는 할로우 입자.

[59] 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해 할 수 있는 용매를 분무하면서 과립함으로써 얻어지는 상기 [1]~[33] 중 어느 하나의 할로우 입자.

본 발명의 약제 함유 입자는 충분한 강도를 가지므로, 압착, 코팅 등의 가공이 용이하게 실시될 수 있다. 또한, 첨가하는 중합체는 원하는 기능성 (예를 들어, 급속 붕괴 특성, 급속 용해 특성, 장용성, 위용성, 서방성, 쓴맛 차폐 등) 을 부여할 수 있으므로, 이는 보다 간편하게 제제에 적용될 수 있고, 원하는 부위에서 원하는 시간에 약제가 흡수되고, 원하는 약효를 얻는 제제가 제공될 수 있다. 또한, 중합체의 입자 크기 및 입자 크기 분포를 선택함으로써, 약제 함유 입자의 입자 크기 및 입자 크기 분포 너비가 자유롭게 컨트롤될 수 있으므로, 목적에 적합한 입자가 용이하게 제조될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자는 약제의 비율을 증가시킴으로써 약제를 고함량로 포함하는 입자의 제조를 허용하므로, 제제의 크기가 감소될 수 있고 제제의 복용성 개선될 수 있다. 본 발명에 의하면, 구형도가 높은 약제 함유 입자가 제조될 수 있고, 구형도가 높은 본 발명의 약제 함유 입자는 약제의 유동성 불량을 개선하고, 심지어 이의 소량이 임의의 입자 크기 및 임의의 입자 크기 분포 너비로 캡슐에 매우 정확하게 충전될 수 있고, 입자 균질성이 우수하다. 따라서, 심지어 소량이 캡슐에 충전될 때에도, 각각의 캡슐에 대한 품질 편차가 쉽게 발생하지 않고, 다양한 용량을 갖는 제제가 약학 제품의 초기 임상 개발에서 제공될 때 임의의 용량을 갖는 것이 편리하게 공급될 수 있다.

또한, 본 발명의 입자는 할로우를 가지고 있기 때문에, 그 할로우 비율을 변화시킴으로써 소화관내 입자의 이동 속도가 변화될 수 있다. 또한, 입자 밀도가 적절하게 제어될 수 있으므로, 본 발명의 입자 및 기타 첨가제가 혼합되고 혼합물이 정제화될 때 혼합 균일성이 양호해진다.

[도 1a] 도 1a 은 실시예 1-1 의, 화합물 A 90% 를 함유하는 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1b] 도 1b 는 실시예 1-2 의, 화합물 B 90% 를 함유하는 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1c] 도 1c 은 실시예 1-3 의, 화합물 C 90% 를 함유하는 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1d] 도 1d 는 실시예 1-4 의, 화합물 D 90% 를 함유하는 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1e] 도 1e 는 실시예 1-5 의, 화합물 E 90% 를 함유하는 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1f] 도 1f 은 실시예 1-6 의, 화합물 F 90% 를 함유하는 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1g] 도 1g 은 실시예 1-1 의, 화합물 A 90% 를 함유하는 구형 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1h] 도 1h 은 실시예 1-3 의, 화합물 C 90% 를 함유하는 구형 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1i] 도 1i 는 실시예 1-4 의, 화합물 D 90% 를 함유하는 구형 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 1j] 도 1j 은 실시예 1-6 의, 중합체 (히드록시프로필셀룰로오스) 의 입자 크기 분포 및 약제 함유 입자의 입자 크기 분포의 관계를 나타낸다.
[도 2a] 도 2a 은 실시예 2-1 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 2b] 도 2b 는 실시예 2-2 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 2c] 도 2c 은 실시예 2-1 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 2d] 도 2d 는 실시예 2-2 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 2e] 도 2e 는 실시예 2-3 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 3] 도 3 은 실시예 3-5 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 X 선 CT 이미지이다.
[도 4] 도 4 는 실시예 5-3 의, 정제 중의 화합물 A 함유 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 5] 도 5 는 비교예 1 의, 약제 함유 입자의 X 선 CT 이미지이다.
[도 6a] 도 6a 은 중합체로서 건조 메트아크릴산 공중합체 LD 를 사용한 비교예 2-1, 2-2, 실시예 3-7 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 용해 시험을 위한 제 2 유체 중 용해 비율을 나타낸다.
[도 6b] 도 6b 는 중합체로서 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E 를 사용한 비교예 2-1, 2-3, 실시예 6-2 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 용해 시험을 위한 제 2 유체 중 용해 비율을 나타낸다.
[도 6c] 도 6c 은 중합체로서 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 사용한 비교예 2-1, 2-4, 실시예 6-3 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 용해 시험을 위한 제 2 유체 중 용해 비율을 나타낸다.
[도 6d] 도 6d 는 중합체로서 히드록시프로필셀룰로오스를 사용한 비교예 2-1, 2-5 및 실시예 6-4 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 용해 시험을 위한 제 2 유체 중 용해 비율을 나타낸다.
[도 6e] 도 6e 는 중합체로서 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E 를 사용한 비교예 2-1, 2-3, 실시예 6-2 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 용해 시험을 위한 제 2 유체 중 용해 비율을 나타낸다.
[도 7] 도 7 은 다양한 중합체를 사용한 실시예 7-1, 7-2, 7-3, 7-4 의, 화합물 G 함유 구형 입자의 용해 시험을 위한 제 2 유체 중 용해 비율을 나타낸다.
[도 8a] 도 8a 은 실시예 8-1 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 입자 크기 분포를 나타낸다.
[도 8b] 도 8b 는 실시예 8-1 의, 화합물 A 함유 구형 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 9a] 도 9a 은 비교예 3-1 의, 약제 함유 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 9b] 도 9b 는 비교예 3-1 의, 약제 함유 입자의 단면을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 9c] 도 9c 은 비교예 3-2 의, 화합물 A 함유 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 9d] 도 9d 는 비교예 3-2 의, 화합물 A 함유 입자의 X 선 CT 이미지이다.
[도 9e] 도 9e 는 비교예 3-3 의, 약제 함유 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 9f] 도 9f 은 비교예 3-3 의, 약제 함유 입자의 X 선 CT 이미지이다.
[도 10a] 도 10a 은 실시예 9-1 의, 화합물 A 함유 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.
[도 10b] 도 10b 는 실시예 9-2 의, 화합물 A 함유 입자의 외관을 나타내는 전자 현미경 사진이다.

이하, 본 발명에 대해 더 상세하게 설명한다.

본 발명의 약제 함유 입자는, 약제 및 중합체를 필수의 구성 요소로 함유한다. 또한, 입자는 입자 1개 및 다수의 입자의 집합물 모두를 의미한다.

본 발명에 있어서 "평균 입자 크기" 는, 분말 입자의 부피 기준 측정에 있어서의 누적 50% 입자 크기 D50 을 의미한다. 이러한 평균 입자 크기는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (예를 들어, POWREX CORPORATION 사제의 Particle Viewer 또는 Shimadzu Corporation 사제의 SALD-3000J 또는 Sympatec GmbH 사제의 HELOS＆RODOS) 에 의해 부피 기준으로 측정한다.

(i) 약제

약제는 특별히 한정 되는 일 없이 사용될 수 있다. 본 발명 방법에 사용되는 "약제" 는 염기성, 산성, 양쪽성, 중성 등의 성질, 및 용해도와 상관 없이 임의의 약제 또는 화합물일 수 있다. 그 중에서, 안정성 및 용이한 취급의 관점에서, 결정질 약제 또는 화합물이 바람직하다. 또한, 하나 이상의 유형의 약제의 혼합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 입자는 또한 용해도가 낮은 약제에 효과를 발휘한다. 예를 들어, 중합체로서 하기 수용성 중합체를 사용한 경우에는, 급속 붕괴 특성 및 급속 용해 특성이 나타날 수 있다.

본 발명에서 출발 물질로서 사용된 약제의 작은 평균 입자 크기는 더 부드러운 표면을 갖는 약제-함유 입자를 제공할 수 있다. 이는 바람직하게는 20 ㎛ 이하, 더 바람직하게는 10 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 5 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 3 ㎛ 이하이다. 약제의 평균 입자 크기는 일반적으로 0.1 ㎛ 이상이다.

본 발명에서, 약제의 평균 입자 크기는 이것이 상기 언급된 범위 내에 있는 한 출발 물질로서 임의의 것일 수 있고, 약제-함유 입자 등의 제조 방법에 따라 변화할 수 있다.

약제는, 필요에 따라, 입자를 제조하기 전에 원하는 입자 크기로 분쇄될 수 있다. 분쇄는 미분쇄기 (fine grinding mill) 을 사용한 분쇄 등과 같은 통상적 방법으로 수행되는 한편, 매우 미세한 입자 (평균 입자 크기 1㎛ 이하) 가 wpw될 수 있다. 약제의 함량은 자유롭게 설정할 수 있지만, 바람직한 약제의 사용량은 제조되는 약제 함유 입자 (할로우 입자) 100 중량% 당 96 중량% 이하, 바람직하게는 94 중량% 이하, 보다 바람직하게는 92 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이하이다. 구체적으로는, 이는 약제 함유 입자 100 중량% 당 0.1~96 중량%, 바람직하게는 0.1~95.9 중량%, 보다 바람직하게는, 1~94 중량%, 더욱 바람직하게는 5~92 중량%, 가장 바람직하게는 10~90 중량%이다.

본 발명에 있어서는, 약제를 저함량로 포함하는 입자 뿐만 아니라 고함량(예를 들어, 약제 함유 입자 100 중량% 당 50~96 중량%, 바람직하게는 70~96 중량%, 더욱 바람직하게는 90~96 중량%) 으로 포함하는 입자를 또한 제조할 수 있다. 저함량로 포함하는 경우, 입자는 하기에 기재된, 기타 첨가제, 바람직하게는 용매에 용해되지 않는 첨가제를 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다.

(ii) 중합체

본 발명에 있어서의 "중합체" 란, 상대 분자 질량이 크고, 상대 분자 질량이 작은 분자의 다수 반복으로 구성된 구조를 갖는 분자를, 특히 기능성 중합체를 나타낸다. 상기 "상대 분자 질량이 큰 분자" 는, 평균 분자량 (중량 평균 분자량) 이 통상 1000 이상, 바람직하게는 5000 이상, 더욱 바람직하게는 10000 이상이다. 분자량의 상한은 특히 규정되어 있지 않은 한편, 이는 바람직하게는 10000000 이하, 보다 바람직하게는 5000000 이하, 더욱 바람직하게는 2000000 이하, 특히 바람직하게는 1000000 이하이다. 기능성 중합체의 예로서는, 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체, 대장 타겟팅 (colon targeting) 에 사용되는 생분해성 중합체 예컨대 키토산 등을 들 수 있다. 바람직한 것은 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체이다. 하나 이상의 유형의 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다.

수용성 중합체의 예로서는, 셀룰로오스 유도체 예컨대 메틸셀룰로오스 (예를 들어, 상품명: SM-4, SM-15, SM-25, SM-100, SM-400, SM-1500, SM-4000, 60SH-50, 60SH-4000, 60SH-10000, 65SH-50, 65SH-400, 65SH-4000, 90SH-100SR, 90SH-4000SR, 90SH-15000SR, 90SH-100000SR), 히드록시프로필셀룰로오스 (예를 들어, 상품명: HPC-SSL, HPC-SL, HPC-L, HPC-M, HPC-H), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (예를 들어, 상품명: TC5-E, TC5-M, TC5-R, TC5-S, SB-4), 히드록시에틸셀룰로오스 (예를 들어, 상품명: SP200, SP400, SP500, SP600, SP850, SP900, EP850, SE400, SE500, SE600, SE850, SE900, EE820), 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 (예를 들어, 상품명: NS-300) 등, 및 그 염, 수용성 비닐 유도체 예컨대 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, 상품명: Plasdone K12 , Plasdone K17, Plasdone K25, Plasdone K29-32, Plasdone K90, Plasdone K90D), 폴리비닐 알코올 (예를 들어, 상품명: Gohsenol EG-05, Gohsenol EG-40, Gohsenol EG-05 P, Gohsenol EG-05 PW, Gohsenol EG-30 P, Gohsenol EG-30 PW, Gohsenol EG-40 P, Gohsenol EG-40 PW), 코폴리비돈 (예를 들어, 상품명: Kollidon VA64, Plasdone S-630), 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올-아크릴산-메틸 메트아크릴레이트 공중합체 (예를 들어, 상품명: POVACOAT), 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체 (예를 들어, 상품명: Kollidon VA64), 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체 (예를 들어, 상품명: Kollicoat IR) 등, 예비젤라틴화 전분 (예를 들어, 상품명: AMICOL C), 덱스트린, 덱스트란, 풀루란, 알긴산, 젤라틴, 펙틴 등을 들 수 있다. 하나 이상의 유형의 수용성 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 것은 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올 및 예비젤라틴화 전분이고, 더욱 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스이다.

수불용성 중합체의 예는, 에틸셀룰로오스 (예를 들어, 상품명: ETHOCEL (ETHOCEL 10 P)), 아세틸 셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스 에테르, 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS (예를 들어, 상품명: Eudragit RL100 , Eudragit RLPO, Eudragit RL30D, Eudragit RS100, Eudragit RSPO, Eudragit RS30D), 에틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체 분산액 (예를 들어, 상품명: Eudragit NE30D) 등의 수불용성 아크릴산 공중합체, 비닐 아세테이트 수지 등을 들 수 있다. 하나 이상의 유형의 수불용성 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 것은 에틸셀룰로오스 및 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS 이다. 본 발명에 있어서, 중합체로서 수불용성 중합체를 사용함으로써 서방성 및 쓴맛을 갖는 약제의 쓴맛 차폐의 기능이 부여될 수 있다.

장용성 중합체의 예는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트 (예를 들어, 상품명: AQOAT LF, AQOAT MF, AQOAT HF, AQOAT LG, AQOAT MG, AQOAT HG), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 (예를 들어, 상품명: HPMCP50, HPMCP55, HPMCP55S), 메트아크릴산 공중합체 L (예를 들어, 상품명: Eudragit L100), 메트아크릴산 공중합체 LD (예를 들어, 상품명: Eudragit L30D-55), 건조 메트아크릴산 공중합체 LD (예를 들어, 상품명: Eudragit L100 -55), 메트아크릴산 공중합체 S (예를 들어, 상품명: Eudragit S100), 메트아크릴산-아크릴산 n-부틸 공중합체 등의 메트아크릴산 공중합체 등을 들 수 있다. 하나 이상의 유형의 장용성 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 것은 메트아크릴산 공중합체 L, 건조 메트아크릴산 공중합체 LD 이다.

위용성 중합체의 예는, 폴리비닐 아세탈 디에틸아미노아세테이트 등의 위용성 폴리 비닐 유도체, 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E (예를 들어, 상품명: Eudragit E100, Eudragit EPO) 등의 위용성 아크릴산 공중합체 등을 들 수 있다. 하나 이상의 유형의 위용성 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 것은 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E 이다.

생분해성 중합체란, 생체내에서 분해될 수 있는 중합체이다. 이의 예는, 폴리락트산, 폴리글리콜 산, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 콜라겐, 키틴, 키토산 (예를 들어, 상품명: FLONAC C-100 M) 등을 포함한다. 하나 이상의 유형의 생분해성 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다. 바람직한 것은 폴리락트산, 폴리글리콜 산, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 젤라틴, 콜라겐, 키틴 및 키토산이다.

본 발명에 있어서, 중합체는 목적에 따라 선택할 수 있다. 예를 들어, 소화관에서 약제 입자로부터의 약제의 급속 용해를 달성하기 위해서는, 중합체로서 수용성 중합체를 사용하는 것이 바람직하고; 약제의 서방성을 달성하기 위해서는, 중합체로서 수불용성 중합체를 사용하는 것이 바람직하고; 쓴맛 차폐를 달성하기 위해서는, 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체 등을 사용하는 것이 바람직하고; 위에서의 약제의 용해를 억제하고 소장에서의 용해를 용이하게 하려면, 장용성 중합체를 사용하는 것이 바람직하고; 대장 타겟팅을 달성하기 위해서는, 키토산 등을 사용하는 것이 바람직하다. 목적에 따라, 수용성 중합체, 수불용성 중합체 등과 같은 상이한 기능을 갖는 둘 이상의 유형의 중합체의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서, 분말 상태의 중합체를 사용하는 것이 바람직하고, 약제 함유 입자의 평균 입자 크기 및 입자 크기 분포에 따라, 적당한 평균 입자 크기 및 입자 크기 분포를 갖는 중합체가 선택될 수 있다. 또한, 상기에 주어진 예는 분산액 상태의 중합체를 포함하는 한편, 이는 예를 들어 분무 건조 등에 의해 이를 분말화함으로써 본 발명을 위한 분말로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 좁은 입자 크기 분포를 갖는 약제 함유 입자를 얻으려면, 좁은 입자 크기 분포를 갖는 중합체 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 평균 입자 크기가 큰 약제 함유 입자를 얻으려면, 평균 입자 크기가 큰 중합체 분말을 사용하는 것이 바람직하고; 평균 입자 크기가 작은 약제 함유 입자를 얻으려면 , 평균 입자 크기가 작은 중합체 분말을 사용하는 것이 바람직하다. 이것은 결국 중합체 분말의 크기 및 입자 크기 분포를 조정하는 것에 의해, 목적에 적합한 입자 크기 분포를 갖는 약제 함유 입자를 제조할 수 있음을 의미한다.

본 발명에 있어서의 출발 물질로서 사용하는 중합체의 바람직한 평균 입자 크기는 0.5㎛ 이상, 바람직하게는 5㎛ 이상이고, 바람직한 양태로서 20㎛ 이상, 25㎛ 이상, 40㎛ 이상, 50㎛ 이상이며, 출발 물질로서 사용하는 약제 및/또는 이하에 기재하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 15배 이상, 더욱 바람직하게는 20배 이상, 특히 바람직하게는 25배 이상인 평균 입자 크기를 갖는 중합체가 바람직하다.

본 명세서에 있어서, 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기의, 출발 물질로서 사용하는 약제 및/또는 이하에 기재하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비한 배수는, 출발 물질로서 사용하는 중합체와 출발 물질로서 사용하는 약제 및/또는 이하에 기재하는 기타 첨가제의 평균 입자 크기의 입자 크기 분포비 (D50/D50) 로 나타난다.

예를 들어, 후술의 실시예 1-1 에서는, 출발 물질로서 사용하는 중합체 (히드록시프로필셀룰로오스 (100-165 mesh)) 의 D50 는 137.8 이고, 출발 물질로서 사용하는 약제 (화합물 A) 의 D50 는 2.7 이며 (표 4), 입자 크기 분포비 (D50/D50) 는 51.0 (137.8/2.7=51.0) 이고 (표 38-1), 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기는 출발 물질로서 사용하는 약제의 평균 입자 크기에 비해 51.0 배이다.

입자 쉘 강도라고 하는 관점에서는, 출발 물질로서 사용하는 중합체와 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50)는 클수록 바람직하다. 이는 통상 1000배 이하이며, 바람직하게는 500배 이하, 보다 바람직하게는 100배 이하이다. 중합체의 평균 입자 크기는, 통상 5 mm이하, 바람직하게는 1 mm 이하, 보다 바람직하게는 300㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 250㎛ 이하, 특히 바람직하게는 200㎛ 이하이다. 특정 입자 크기 분획의 중합체 분말은 예를 들어 사별법 (sieving method) 에 의해 또한 선택적으로 사용될 수 있다.

예를 들어, USP (미국 약전), EP (유럽 약전), JP (일본 약전) 에 기재된 체 번호의 체를 적절히 선택하고 중합체 분말을 분획하는 것에 의해, 원하는 입자 크기 분포를 가지는 중합체가 얻어지고 사용될 수 있다. 입자 쉘 강도라고 하는 관점에서는, 출발 물질로서 사용되는 중합체의 입자 크기 분포 너비 (D90/D10) 는 작을수록 바람직하다.

본 발명에 있어서 중합체의 평균 입자 크기는 오로지 출발 물질로서 상기의 범위 이내에 있는 것을 요구하고, 약제 함유 입자의 제조 과정 등이 변화할 수 있다.

즉, 본 발명은 중합체를 용액 또는 현탁액의 상태로 과립액으로서 사용하는 것이 아니라, 분말의 상태로 약제와 혼합한 후 용매를 첨가, 예를 들어 분무하면서 과립화하는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 효과가 나타날 수 있는 한, 중합체 또는 약제의 일부는 용매에 용해 또는 현탁 시켜 사용될 수 있다. 중합체의 사용량은, 약제 및 기타 첨가제의 양, 입자 크기, 중합체의 결합력의 강도 등에 의해 변화는데, 이는 통상 제조되는 약제 함유 입자 (할로우 입자) 100 중량% 당 4~50 중량%, 바람직하게는 4~40 중량%, 보다 바람직하게는 6~40 중량% 또는 8~40 중량%, 더욱 바람직하게는 10~40 중량%, 또한 보다 바람직하게는 10~30 중량%, 특히 바람직하게는 10~20 중량%의 범위에서 사용된다.

다른 관점에서, 이는 바람직하게는 5~50 중량%, 보다 바람직하게는 5~40 중량%, 더욱 바람직하게는 5~30 중량%, 특히 바람직하게는 5~25 중량% 의 범위에서 사용된다.

본 발명의 약제 함유 입자로서, 약제 함유 입자 100 중량% 당 약제 60~96 중량% 및 중합체 4~40 중량% 를 함유하는 입자; 바람직하게는 약제 70~95 중량% 및 중합체 5~30 중량% 를 함유하는 입자; 보다 바람직하게는, 약제 80~90 중량% 및 중합체 10~20 중량% 를 함유하는 입자가 언급될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자로서, 각각 약제 함유 입자 100 중량% 당 약제 55~95.9 중량%, 중합체 4~40 중량% 및 후술의 기타 첨가제 0.1~5 중량% 를 함유하는 입자; 바람직하게는, 약제 65~94.9 중량%, 중합체 5~30 중량% 및 후술의 기타 첨가제 0.1~5 중량% 를 함유하는 입자; 약제 75~89.9 중량%, 중합체 10~20 중량% 및 후술의 기타 첨가제 0.1~5 중량% 를 함유하는 입자가 언급될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자로서, 약제 함유 입자 100 중량% 당 약제 0.1~95.9 중량%, 중합체 4~40 중량% 및 후술의 기타 첨가제 0.1~95.9 중량% 를 함유하는 입자; 바람직하게는, 약제 1~94 중량%, 중합체 5~30 중량% 및 후술의 기타 첨가제 1~94 중량% 를 함유하는 입자; 약제 10~80 중량%, 중합체 10~20 중량% 및 후술의 기타 첨가제 10~80 중량% 를 함유하는 입자가 언급될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자로서는, 각각 약제 함유 입자 100 중량% 당 약제 60~96 중량% 및 중합체 4~40 중량% 를 함유하는 입자 (바람직하게는, 약제 70~95 중량% 및 중합체 5~30 중량% 를 함유하는 입자; 보다 바람직하게는, 약제 80~90 중량% 및 중합체 10~20 중량% 를 함유하는 입자) 로서, 출발 물질로 사용하는 중합체의 바람직한 평균 입자 크기가 출발 물질로 사용하는 약제의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상 (바람직하게는 15배 이상, 보다 바람직하게는 25배 이상) 인 입자가 언급될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자로서는, 각각 약제 함유 입자 100 중량% 당 약제 55~95.9 중량%, 중합체 4~40 중량%, 후술의 기타 첨가제 0.1~5 중량% 를 함유하는 입자 (바람직하게는, 약제 65~94.9 중량%, 중합체 5~30 중량% 및 후술의 기타 첨가제 0.1~5 중량% 를 함유하는 입자; 보다 바람직하게는, 약제 75~89.9 중량%, 중합체 10~20 중량%, 후술의 기타 첨가제 0.1~5 중량% 를 함유하는 입자) 로서, 출발 물질로 사용하는 중합체의 바람직한 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상 (바람직하게는 15배 이상, 보다 바람직하게는 25배 이상) 인 입자가 언급될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자로서는, 각각 약제 함유 입자 100 중량% 당 약제 0.1~95.9 중량%, 중합체 4~40 중량%, 후술의 기타 첨가제 0.1~95.9 중량% 를 함유하는 입자 (바람직하게는, 약제 1~94 중량%, 중합체 5~30 중량% 및 후술의 기타 첨가제 1~94 중량% 를 함유하는 입자; 보다 바람직하게는, 약제 10~80 중량%, 중합체 10~20 중량% 및 후술의 기타 첨가제 10~80 중량% 를 함유하는 입자) 로서, 출발 물질로 사용하는 중합체의 바람직한 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상 (바람직하게는 15배 이상, 보다 바람직하게는 25배 이상) 인 입자가 언급될 수 있다.

제조 방법

본 발명의 약제 함유 입자는, 약제 (상기(i)) 와 중합체 (상기(ii)) 를 포함하는 분말 혼합물에, 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 첨가, 예를 들어 분무하면서 과립화하고, 과립을 건조시킴으로써 제조될 수 있다.

과립 방법으로서, 진탕 기능을 갖는 것이면 임의의 것이 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 진탕 과립화법, 혼합 진탕 과립화법, 고전단 과립화법, 고전단 혼합 진탕 과립화법, 텀블링 진탕 유동층 과립화법 및 텀블링 과립화법을 이용해 제조 할 수 있다. 이 중에서, 진탕 과립화법, 혼합 진탕 과립화법, 고전단 과립화법, 고전단 혼합 진탕 과립화법을 사용하는 것이 바람직하다. 진탕 과립화, 혼합 진탕 과립화 등에 사용하는 과립기의 예는, 보편적 혼합기 (Shinagawa Machinery Works Co., LTD. 사제), 슈퍼 믹서 (KAWATA MFG Co., Ltd. 사제), FM 믹서 (NIPPON COKE & ENGINEERING. CO., Ltd. 사제), SPG 시리즈 (Fuji Paudal CO., Ltd. 사제), 수직 과립기 (예를 들어, FM-VG-05, FM-VG-100, POWREX CORP. 사제), 고전단 혼합 진탕 과립화 Pharma matrix (Nara Machinery Co., Ltd. 사제), 고속 믹서 (Fukae Powtec Corporation 사제), GRANUMEIST (Freund Corporation 사제), New-Gra 기계 (Seishin Enterprise Co., Ltd. 사제), 트리플 마스터 (triple master) (Shinagawa Machinery Works Co., Ltd. 사제) 등을 포함한다. 본 발명에 있어서, 단순한 유동층 과립법은, 건조 효율이 너무 높아 과립화가 진행되지 않기 때문에 바람직하지 않다.

건조 방법으로서, 공지된 방법 자체가 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 선반식 건조기나 유동층에 의한 건조 등이 언급될 수 있고, 생산성의 관점에서 유동층에 의한 건조가 바람직하다.

본 발명에 있어서 "용매" 는 약제품, 유사 약제 (quasimedicament), 화장품, 식품 등의 분야에서 허용되는 모든 용매를 의미하고, 사용하는 중합체를 용해시킬 수 있는 것이면 임의의 것일 수 있다. 본 발명의 약제 함유 입자를 약제로서 사용하므로, 약학적으로 허용가능한 용매가 바람직하다. 이와 같은 용매는 약제, 중합체 및 첨가제 등의 유형에 따라 적절히 선택되고, 여러 종류의 용매의 혼합물이 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서의 "용매" 의 예는, 물, 알코올 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, n-프로필알코올, 이소-프로필알코올, 2-메톡시에탄올, 2-에톡시에탄올 등과 같은 임의 치환 저급 알칸올), 케톤 용매 (예를 들어, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 저급 알킬케톤), 에스테르 용매 (예를 들어, 에틸 아세테이트 등의 아세트산의 저급 알킬 에스테르) 및 이들의 혼합 용매를 포함한다.

구체적으로는, 본 발명에 있어서 중합체로서 수용성 중합체를 사용하는 경우에는, 용매로서 중합체를 용해시킬 수 있는 용매 (예를 들어, 물, 함수 알코올 용매 등) 를 사용 할 수 있고, 물 또는 함수 에탄올을 특히 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 중합체로서 수불용성 중합체를 사용하는 경우에는, 용매로서 중합체를 용해시킬 수 있는 용매 (예를 들어, 알코올 용매, 케톤 용매, 에스테르 용매 등) 를 사용 할 수 있고, 용매로서 위용성 중합체, 장용성 중합체, 키토산 등의 중합체를 용해 할 수 있는 용매 (예를 들어, 알코올 용매, 보다 구체적으로는 에탄올) 를 사용 할 수 있다.

본 발명에 있어서의 용매의 사용량은 약제 및 중합체의 종류, 양 등에 따라 상이한데, 이는 통상 입자를 구성하는 성분의 총량 100 중량부에 대해 5~60 중량부, 바람직하게는 10~53 중량부, 보다 바람직하게는 10~40 중량부, 더욱 바람직하게는 15~40 중량부이다. 이는 바람직하게는 분무에 의해 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 대한 첨가된다.

본 발명에 있어서의 용매는 통상 과립화에 사용되는 분무기 (Spray Gun) 를 이용해 분무된다. 구체적 예는, 니들 분무기 (Tomita engineering Co., Ltd.) 등을 포함한다. 과립물의 수율을 높이기 위해, 과립화 용기 내의 분말 이외의 공간, 즉 과립 용기 내벽 등에 대한 분무가 가능한 한 적어야 하고, 또한 과립 용기 내의 분말의 가능한 한 넓은 범위에 용매를 분무하는 것이 바람직하다.

본 발명의 약제 함유 입자의 제조의 경우, 필요에 따라 기타 첨가제를 함유 시킬 수도 있다. 그 첨가량은 약제, 중합체 및 용매의 종류 및 양에 따라 적절히 조절될 수 있다. 기타 첨가제는 용매의 첨가 전의 약제 및 중합체의 혼합물에 첨가될 수 있다.

기타 첨가제는 분말인 것이 바람직하다. 첨가제가 분말인 경우, 출발 물질로서 사용하는 분말 첨가제의 평균 입자 크기는 20㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛ 이하, 보다 바람직하게는 5㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 3㎛ 이하이며, 상기 출발 물질로서 사용하는 약제 분말의 평균 입자 크기와 동일한 정도이거나 그 이하의 평균 입자 크기가 바람직하다. 첨가제의 입자 크기가 큰 경우에는, 중합체, 약제 및 첨가제를 포함하는 원하는 입자가 형성될 수 없고, 첨가제가 굵은 경우에는 이는 본 발명의 약제 함유 입자로부터 분리된다. 첨가제의 사용량은 특별히 한정 되지 않고, 첨가제의 양이 더 적으면 약제 함량이 높은 입자가 산출된다. 약제 함량이 적은 입자는 그 첨가제의 양을 늘림으로써 제조될 수 있다. 첨가제를 용매에 용해 또는 분산시켜 첨가하는 것이 또한 가능하다. 이것이 용해되는 경우, 이의 평균 입자 크기는 특별히 한정되지 않는다. 이것이 분산되는 경우, 상기 첨가제 분말의 평균 입자 크기와 동일한 정도이거나 그 이하의 평균 입자 크기가 바람직하다. 기타 첨가제의 평균 입자 크기는 통상 0.005㎛ 이상이다.

본 발명에 있어서 기타 첨가제의 평균 입자 크기는 출발 물질로서 상기의 범위 이내인 것만을 필요로 하고, 약제 함유 입자의 제조 공정 등이 변화될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자에 있어서의 기타 첨가제의 양은, 약제의 양을 감소시킴으로써 설정될 수 있고, 약제와 기타 첨가제를 조합한 함량은 자유롭게 설정될 수 있다. 바람직한 사용량은, 제조되는 약제 함유 입자 100 중량% 당 96 중량% 이하, 바람직하게는 94 중량% 이하, 보다 바람직하게는 92 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이하이다. 구체적으로는, 이는 입자 100 중량% 당 50~96 중량%, 바람직하게는 60~94 중량%, 보다 바람직하게는 60~90 중량%, 더욱 바람직하게는 70~90 중량%, 특히 바람직하게는 80~90 중량% 이다.

본 발명의 약제 함유 입자에 있어서 기타 첨가제의 양은 자유롭게 설정될 수 있다. 바람직한 사용량은, 제조되는 약제 함유 입자 100 중량% 당 95.9 중량%이하, 바람직하게는 94 중량% 이하, 보다 바람직하게는 92 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이하이다. 구체적으로는, 입자 100 중량% 당 0.1~95.9 중량%, 바람직하게는 1~94 중량%, 보다 바람직하게는 5~92 중량%, 더욱 바람직하게는 10~80 중량% 이다.

첨가제는 일반적으로 사용되는 첨가제이면 특별히 한정 되지 않고, 예를 들어, 충전제 (예를 들어, 쌀 전분 등의 전분, D-만니톨, 탄산마그네슘), 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제 (예를 들어, 에어로실), 대전 방지제, 착색제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 응집 방지제, 코팅제 등을 들 수 있다. 첨가제는 특별히 한정되지 않고, 상기 언급된 해당 중합체가 사용되는 용매에 용해되지 않는 경우에는, 중합체는 본 발명에서 기능을 발휘하지 않고 첨가제로서 첨가된다.

약제 함유 입자의 제조의 경우, 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기는 출발 물질로서 사용하는 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 15배 이상, 더욱 바람직하게는 20배 이상, 특히 바람직하게는 25배 이상이다. 이는 통상 10000000배 이하이다.

출발 물질로서 사용하는 중합체의 입자 크기 분포는 출발 물질로서 사용하는 약제 및/또는 기타 첨가제의 입자 크기 분포와 겹치지 않아야 함이 보다 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 중합체의 부피 기준 측정에 있어서의 중합체의 누적 10% 입자 크기 D10 은 바람직하게는 약제 및/또는 기타 첨가제의 누적 90% 입자 크기 D90 보다 크다. 바꾸어 말하면, 중합체의 누적 10% 입자 크기 D10 는 바람직하게는 약제 및/또는 기타 첨가제의 누적 90% 입자 크기 D90 보다 1배 이상이고, 보다 바람직하게는 2배 이상이고, 더욱 바람직하게는 4배 이상이다. 이는 통상 5000000배 이하이다.

기타 첨가제를 사용하는 경우, 약제 함유 입자를 제조하는데 있어서 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기가 중요하다. 이 경우, 출발 물질로서 사용하는 중합체의 평균 입자 크기는, 출발 물질로서 사용하는 약제 및 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 더욱 바람직하게는 15배 이상, 특히 바람직하게는 25배 이상이다. 이는 통상 1000배 이하이며, 바람직하게는 500배 이하, 보다 바람직하게는 100배 이하이다.

또한 출발 물질로서 사용하는 중합체의 입자 크기 분포는 출발 물질로서 사용하는 약제 및 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포와 겹치지 않아야 함이 바람직하다. 구체적으로는, 예를 들어 출발 물질로서 사용하는 중합체의 부피 기준 측정에 있어서의 누적 10% 입자 크기 D10 는 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 누적 90% 입자 크기 D90 보다 큰 것이 바람직하다. 바꾸어 말하면, 출발 물질로서 사용하는 중합체의 누적 10% 입자 크기 D10 는, 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 누적 90% 입자 크기 D90보다 1배 이상인 것이 바람직하고, 2배 이상인 것이 보다 바람직하고, 4배 이상인 것이 더욱 바람직하다. 이는 통상 500배 이하이며, 바람직하게는 250배 이하, 보다 바람직하게는 50배 이하의 것이 바람직하다.

본 발명의 약제 함유 입자

본 발명의 약제 함유 입자는 쉘 (또는 벽) 및 할로우로 이루어지는 입자로서, 쉘에 약제 및 중합체를 포함하고 있는 입자이다. 대안적으로, 이는 약제 및 중합체를 포함하는 조성물로 이루어지는 벽에 의해 할로우가 포위된 구조를 갖는 입자이다.

본 발명의 입자는 입자가 내부 할로우 구조를 가지고 있음을 특징으로 한다. 여기서 "할로우" 는 통상적인 정제에서의 정해지지 않은 위치에 많은 갭 (gap) 의 존재와 상이하고, 약제 함유 조성물의 벽 (쉘) 로 포위되는 입자의 중심에 존재하는 완전하게 독립된 단일 공극을 나타낸다. 예를 들어, 이의 존재는 전자 현미경 또는 광학 현미경에 의해 확인될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자의 부피에 대한 할로우의 부피 비율은, 1%~50%, 바람직하게는 1%~30%, 보다 바람직하게는 1.5%~30%, 특히 바람직하게는 2%~30% 정도이다. 다른 관점에서 이는 4%~50%, 바람직하게는 4%~40%, 보다 바람직하게는 10%~40%, 더욱 바람직하게는 10~30% 정도이다. 할로우의 부피 비율은 할로우의 부피를 입자의 부피로 나누어 측정된다. 본 발명의 입자는 일반적으로 구형도가 높기 때문에, 할로우 및 입자 모두가 구체임을 가정해 부피가 측정된다. 할로우 및 입자의 부피는, X 선 CT (컴퓨터 단층촬영 장치) 에 의해 입자 중심부분에서의 할로우 및 입자의 장경 및 단경을 측정하고, 그 평균을 할로우 직경 및 입자 직경인 것으로 가정해 구체의 부피를 측정함으로써 계산된다.

상세하게는, 본 발명에 있어서의 "할로우의 부피 비율" 은 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정된다.

할로우의 부피 비율 [%] = (4/3 x π x (할로우의 직경/2)³)/(4/3 x π x 약제 함유 입자의 입자 크기/2)³)x100

약제 함유 입자의 입자 크기 및 할로우의 직경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 에 의해 비파괴적으로 측정되고, 10 회 측정의 평균치가 사용된다.

본 발명의 약제 함유 입자는 할로우의 외측에 벽 (쉘) 을 갖는다. 쉘 두께는 자유롭게 결정될 수 있는 한편, 쉘 두께가 작으면 그 입자의 강도가 약해진다. 본 발명의 쉘 두께는 바람직하게는 10㎛ 이상, 보다 바람직하게는 15㎛ 이상, 더욱 바람직하게는 20㎛ 이상, 가장 바람직하게는 30㎛ 이상이다. 쉘 두께는 예를 들어 X 선 CT (컴퓨터 단층촬영 장치) 에 의해 측정될 수 있다.

쉘 두께의 백분율은 본 발명에서 임의일 수 있고, 이하의 식에 의해 측정될 수 있다. 이는 바람직하게는 20~80% 이며, 보다 바람직하게는 30~70% 이다.

쉘 두께의 백분율 [%] = (쉘 두께/(약제 함유 입자의 입자 크기/2))x100

본 발명의 약제 함유 입자는, 입자의 크기가 자유롭게 조절될 수 있다는 것을 특징으로 한다. 따라서, 평균 입자 크기가 1~7000㎛ 정도, 바람직하게는 5~1000㎛ 정도, 보다 바람직하게는 10~500㎛ 정도, 더욱 바람직하게는 10~400㎛ 정도, 또한 보다 바람직하게는 20~300㎛ 정도, 특히 바람직하게는 50~300㎛ 정도인 입자가 조절될 수 있다.

입자 강도의 관점에서, 바람직하게는 50~7000㎛ 정도, 보다 바람직하게는 50~1000㎛ 정도, 더욱 바람직하게는 50~500㎛ 정도, 다른 관점에서 바람직하게는 70~7000㎛ 정도, 보다 바람직하게는 70~1000㎛ 정도, 더욱 바람직하게는 70~500㎛ 정도, 특히 보다 바람직하게는 70~300㎛ 정도, 가장 바람직하게는 100~300㎛ 정도의 입자가 조절될 수 있다.

본 발명에 있어서, 약제 함유 입자의 크기는 전술한 대로 중합체의 평균 입자 크기를 조절함으로써 조절될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자가 할로우를 갖는 한편, 통상 할로우의 직경은 10㎛ 이상이다. 또한, 할로우의 직경은 자유롭게 조절될 수 있고, 통상 10~5000㎛ 정도, 바람직하게는 20~700㎛ 정도, 보다 바람직하게는 30~300㎛ 정도, 더욱 바람직하게는 50~200㎛ 정도로 조절될 수 있다. 상기 언급된 입자 크기와 연관하여, 할로우 비율은 자유롭게 변화될 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명의 약제 함유 입자는 "부드러운 표면" 을 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은, 매끄러운 표면은 돌출부가 없고, 표면은 요철을 갖지 않음을 의미한다. 약제 함유 입자가 정제화되거나 캡슐에 충전될 때 등의 경우, 충전되는 입자는 유동성을 가질 것이 요구된다. 따라서, 약제 함유 입자는 바람직하게는 매끄러운 표면을 갖는다. 약제 함유 입자는 또한 바람직하게는 효율이 향상되므로 약제 함유 입자에 기능성을 부여하기 위해 코팅이 적용될 때 매끄러운 표면을 갖는다. 예를 들어, 상기 표면의 매끄러움은 시각적으로 관찰될 수 있다. 시각적 관찰을 위하여, 확대 관찰을 위해 현미경 등이 사용될 수 있다. 그 평가는 "매우 매끄러움"(+++), "매끄러움"(++), "약간 매끄러움"(+), "매끄럽지 않음"(-) 으로 나타낸다. "매우 매끄러움" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부의 부재를 나타내고, 표면은 요철을 갖지 않는다. "매끄러움" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부의 부재를 나타내지만, 표면이 완만한 요철을 갖는다. "약간 매끄러움" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부 또는 분명한 요철의 존재를 나타낸다. "매끄럽지 않음" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부 및 분명한 요철의 존재를 나타낸다. 본 발명의 약제 함유 입자는, "매끄럽지 않음", 바람직하게는 "매우 매끄러움", "매끄러움" 또는 "약간 매끄러움", 보다 바람직하게는 "매우 매끄러움" 또는 "매끄러움", 더욱 바람직하게는 "매우 매끄러움" 일 수 있다. 또한, 3D 레이저 스캐닝 공촛점 현미경 VK-X200 (KEYENCE) 이 측정에 사용될 수 있다. "매끄러운 표면" 은, 구체적으로는 상기 기기에 의해 측정한 표면 거침도 (Ra 값) 가 3.5 이하, 바람직하게는 2.5 이하, 보다 바람직하게는 1.5 이하인 것을 의미한다.

표면의 매끄러움은, 중합체와 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기의 비에 영향을 받는다. 중합체의 평균 입자 크기는, 약제 및/또는 기타 첨가제의 평균 입자 크기에 비해 5배 이상, 바람직하게는 10배 이상, 보다 바람직하게는 15배 이상, 더욱 바람직하게는 20배 이상, 특히 바람직하게는 25배 이상이다. 이는 통상 1000 배 이하, 바람직하게는 500배 이하, 보다 바람직하게는 100배 이하이다.

한 구현예에서, 본 발명의 약제 함유 입자는 구형이다. 본원에 사용된 바와 같은 "구형" 은 종횡비가 1.0~1.5, 바람직하게는 1.0~1.4, 보다 바람직하게는 1.0~1.3 임을 의미한다. 상기 형상을 가져, 약제 함유 입자는 이것이 정제화될 때, 캡슐에 충전될 때 등에 양호한 유동성을 나타내고, 효율이 또한 코팅 등의 가공 동안에 향상된다.

본 발명에 있어서의 "종횡비" 란, 입자의 단경과 장경의 비이며, 구형도의 지표이다. 종횡비는 예를 들어 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정될 수 있다.

종횡비 = 입자의 장경/입자의 단경

입자의 장경 및 단경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정되고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

또한, Millitrac JPA (NIKKISO CO., LTD.) 가 측정에 사용될 수 있다.

본 발명에 있어서의 "입자 크기 분포 너비" 는, 분말 입자의 부피 기준 측정 에 있어서의 누적 90% 입자 크기 D90 및 누적 10% 입자 크기 D10 의 비 (D90/D10) 로 얻어질 수 있다. 본 발명의 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 중합체의 입자 크기를 조절함으로써 간편하게 조절될 수 있고, 예를 들어 입자 크기 분포 너비가 좁은 입자 군이 제조될 수 있다. 이러한 입자 크기 분포 너비는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 부피 기준으로 측정된다.

본 발명에 있어서 "입자 크기 분포의 폭이 좁다" 는, 특정 입자 크기 분포 너비 (D90/D10) 가 6.0 이하, 바람직하게는 5.0 이하, 보다 바람직하게는 4.0 이하, 더욱 바람직하게는 3.0 이하인 것을 의미한다.

할로우 입자의 강도는 입자 쉘 강도로 평가될 수 있다. 본 발명에 있어서의 "입자 쉘 강도" 는 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

입자 쉘 강도 [MPa] = 2.8P/(π x d² -π x d'²)x1000

P: 입자의 파괴 시험력 [mN], d: 약제 함유 입자의 직경 [㎛], d': 할로우의 직경[㎛]

입자의 파괴 시험력 및 약제 함유 입자의 직경은 SHIMADZU Corporation 마이크로압축 시험기 MCT-W500 (SHIMADZU Corporation 사제) 에 의해 측정한다.

본 발명에 있어서의 "할로우의 직경" 은 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

할로우의 직경 [㎛] = (할로우의 장경+할로우의 단경)/2

입자의 할로우의 장경 및 단경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 에 의해 비파괴적으로 측정되고, 10회 측정한 평균치가 사용된다.

본 발명에 있어서, 약제 함유 입자는 추가의 기능을 부여하기 위해서 유동층 과립기 또는 입자의 추가 기계적 강도를 요구하는 다양한 미립자 코팅 기계 등을 이용해, 심지어 이것이 기능성 중합체 등으로 코팅될 때에도 균열 또는 결손 없이 효율적으로 코팅되고, 심지어 압착 후에도 부서지지 않고 할로우가 유지되도록, 충분한 입자 강도를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 입자는 충분한 입자 강도를 갖는다. 그 입자는 할로우을 가지므로, 통상적인 입자 강도 측정 방법은 할로우도 고체로서 계산하기 때문에 정확한 평가를 수행할 수 없다. 따라서, 측정은 할로우를 제외한 입자 쉘 강도에 의해 가능하다. 본 발명에 있어서의 "충분한 입자 강도" 는 구체적으로는 약제 함유 입자의 입자 쉘 강도가 2.0 MPa 이상, 바람직하게는 3.0 MPa 이상, 보다 바람직하게는 4.0 MPa 이상, 더욱 바람직하게는 5.0 MPa 이상인 것을 의미한다.

본 발명에 있어서의 "약제 함유 입자의 입자 크기" 는, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

약제 함유 입자의 입자 크기는, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

약제 함유 입자의 입자 크기 [㎛] = (입자의 장경+입자의 단경)/2

입자의 장경 및 단경을 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 에 의해 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

본 발명에 있어서의 "쉘 두께" 는 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

쉘 두께[㎛]=(약제 함유 입자의 입자 크기-할로우의 직경)/2

약제 함유 입자의 입자 크기 및 할로우의 직경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 에 의해 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

본 발명에 있어서의 "쉘 두께 백분율" 은, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

쉘 두께 백분율 [%] = (쉘 두께/(약제 함유 입자의 입자 크기/2))x100

이러한 약제 함유 입자의 입자 크기는 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

본 발명에 있어서의 "할로우의 부피 비율" 은, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

할로우의 부피 비율[%]=(4/3 x π x 할로우의 직경/2)³)/(4/3 x π x 약제 함유 입자의 입자 크기/2)³)x100

약제 함유 입자의 입자 크기 및 할로우의 직경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

본 발명에 있어서의 "중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D50/D50)" 는, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D50/D50) = 중합체의 D50/약제의 D50

본 발명에 있어서의 "중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50)" 는, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50) = 중합체의 D50/약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 D50

중합체, 약제 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 또는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 로 부피 기준에 의해 측정한다.

본 발명에 있어서의 "중합체와 약제의 입자 크기 분포비(D10/D90)" 란, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D10/D90) = 중합체의 D10/약제의 D90

본 발명에 있어서의 "중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D10/D90)" 는, 이하의 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D10/D90) = 중합체의 D10/약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 D90

이러한 중합체, 약제 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 또는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J)로 부피 기준에 의해 측정한다.

본 발명의 약제 함유 입자는 약제 또는 약제 출발 물질로서 유용하고, 사람 또는 동물에 대해 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 용량은 사용되는 약제에 따라 적절히 선택될 수 있다.

본 발명의 약제 함유 입자는 통상 약제 함유 입자를 다수 함유하는 약제 또는 약학 조성물로서 사용된다.

본 발명의 약제 함유 입자는 사용 목적에 따라 다양한 투약 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약제 함유 입자는 그 자체로, 과립제, 사용시 조제용의 주사제, 매립을 위한 투약 형태 등으로서 사용될 수 있다. 또한, 임의의 첨가제와 혼합하고 정제화하여, 정제 (구강내 붕괴 정제를 포함) 를 산출하거나 캡슐에 충전하여 캡슐제를 산출할 수 있다. 게다가 본 발명의 약제 함유 입자는 또한 현탁액 (수성 현탁액, 유성 현탁액), 에멀전 등으로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 분무하면서 과립화하는 단계를 포함하는, 할로우 입자의 제조 방법, 및 그 방법으로 제조한 할로우 입자에 관한 것이다.

약제, 중합체 및 중합체를 용해시킬 수 있는 용매의 예는, 본 발명의 약제 함유 입자의 제조 방법에 대해 전술한 예와 동일한 것을 포함한다. 그 방법에 있어서, 필요에 따라 기타 첨가제를 함유 시킬 수 있고, 기타 첨가제로서는 본 발명의 약제 함유 입자의 제조 방법에 관해 전술한 것과 유사한 것이 예시된다.

과립화법, 건조법, 용매 분무 방법 등의 예는, 본 발명의 약제 함유 입자의 제조 방법에 대해 전술한 예와 유사한 것을 포함한다.

실시예

이하 실시예, 시험예 및 비교예를 들어, 본 발명을 또한 구체적으로 설명하지만, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

실시예, 시험예 및 비교예에서, 특별히 나타내지 않는 한, 용매의 %는 (W/W%) 을 나타내고, 입자의 %는 중량% 를 의미한다.

실시예, 시험예 및 비교예에서 사용한 첨가제는 특별히 나타내지 않는 한, 이하의 것을 사용했다.

히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L): Nippon Soda Co., Ltd.

히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-SSL): Nippon Soda Co., Ltd.

히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC, TC5-R): Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

폴리비닐피롤리돈 (PVP, Plasdone K29-32): ISP Pharmaceuticals

폴리비닐 알코올 (PVA, Gohsenol EG-05): The Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd.

예비젤라틴화 전분 (AMICOL C): NIPPON STARCH CHEMICAL CO., LTD.

아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS (Eudragit RSPO): Evonik Degussa Japan Co., Ltd.

에틸셀룰로오스 (ETHOCEL 10 P): The Dow Chemical Japan Company

건조 메트아크릴산 공중합체 LD (Eudragit L100-55): Evonik Degussa Japan Co., Ltd.

아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E (Eudragit E100): Evonik Degussa Japan Co., Ltd.

키토산 (FLONAC C-100 M): Nippon Suisan Kaisha, Ltd.

D-만니톨(PEARLITOL 160 C): ROQUETTE JAPAN

D-만니톨(PEARLITOL 200 SD): ROQUETTE JAPAN

결정질 셀룰로오스(CEOLUS KG-1000): Asahi Kasei Chemicals Corporation

결정질 셀룰로오스(CEOLUS UF-711): Asahi Kasei Chemicals Corporation

옥수수 전분 (옥수수 전분 XX16): NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD.

쌀 전분: Japan Corn Starch Co., Ltd.

탄산마그네슘 (경질): Kyowa Chemical Industry Co., Ltd.

저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 (LH-21): Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.

카르멜로오스 (NS-300): GOTOKU CHEMICAL CO., LTD.

크로스카르멜로오스 나트륨 (Ac-Di-Sol SD-711): FMC Corporation

아스파탐 (아스파탐): Ajinomoto Co., Inc.

네오테임: DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.

에어로졸 (AEROSIL 200): NIPPON AEROSIL CO., LTD.

마그네슘 스테아레이트 (마그네슘 스테아레이트): Taihei Chemical Industrial Co., Ltd.

본 실시예, 시험예 및 비교예에 있어서의 시험 방법은 이하와 같다.

(입자 크기 분포)

약제, 중합체, 기타 첨가제, 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말, 얻어진 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 또는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 부피 기준으로 측정했다.

(약제 함유 입자의 외관 및 단면)

입자의 외관 및 단면은, 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제, S-3400 N형) 에서 관찰했다.

(약제 함유 입자의 내부 구조)

약제 함유 입자의 내부 구조는, 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 관찰했다.

(종횡비의 계산)

얻어진 약제 함유 입자의 종횡비는, 특별히 나타내지 않는 한, 입자의 장경 및 단경을 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 에 의해 비파괴적으로 측정하고, 이하의 식에서 계산함으로써 얻었다. 10 회 측정한 평균치를 사용하였다.

종횡비 = 입자의 장경/입자의 단경

(비교예의 입자 강도의 측정)

할로우 구조를 가지지 않는 비교예의 입자의 파괴 시험력 및 입자 크기는 SHIMADZU Corporation 마이크로-압축 시험 기계 MCT-W500 (SHIMADZU Corporation 사제) 에 의해 측정하고, 이하의 식에서 입자 강도를 계산하였다 (n=5).

입자 강도 [MPa] = 2.8 P/(π x d²)x1000

P: 입자의 파괴 시험력 [mN], d: 약제 함유 입자의 직경 [㎛]

(입자 쉘 강도의 측정)

입자 쉘 강도는 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다 (n=5).

입자 쉘 강도 [MPa] = 2.8 P/(π x d2 - π x d'²)x1000

P: 입자의 파괴 시험력 [mN], d: 약제 함유 입자의 직경 [㎛], d': 할로우의 직경 [㎛]

할로우의 직경은 쉘 두께의 백분율 (하기 탁상형 마이크로-CT 를 이용해 측정 및 계산함) 로부터 계산한 값을 사용한다. 즉 이는 하기 식에 의한 계산에 의해 얻어질 수 있다.

할로우의 직경 [㎛] = 약제 함유 입자의 직경 x (1 - 쉘 두께의 백분율/100)

입자의 파괴 시험력 및 약제 함유 입자의 직경은 SHIMADZU Corporation 마이크로-압축 시험 기계 MCT-W500 (SHIMADZU Corporation 사제) 에 의해 측정했다.

(약제 함유 입자의 입자 크기)

약제 함유 입자의 입자 크기는 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

약제 함유 입자의 입자 크기 [㎛] = (입자의 장경+입자의 단경)/2

입자의 장경 및 단경을 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

(할로우의 직경)

할로우의 직경은 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

할로우의 직경 [㎛] = (할로우의 장경+할로우의 단경)/2

이러한 입자의 할로우의 장경 및 단경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

(쉘 두께)

쉘 두께는, 이하의 식에 의해 계산에 의해 측정했다.

쉘 두께 [㎛] = (약제 함유 입자의 입자 크기-할로우의 직경)/2

약제 함유 입자의 입자 크기 및 할로우의 직경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용하였다.

(쉘 두께 백분율)

본 발명에 있어서의 "쉘 두께 백분율" 은 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

쉘 두께 백분율 [%] = (쉘 두께/(약제 함유 입자의 입자 크기/2)) x 100

약제 함유 입자의 입자 크기는 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

(할로우의 부피 비율)

할로우의 부피 비율은 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

할로우의 부피 비율 [%] = (4/3 x π x (할로우의 직경/2)³)/(4/3 x π x 약제 함유 입자의 입자 크기/2)³)x100

약제 함유 입자의 입자 크기 및 할로우의 직경은 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 측정하고, 10회 측정한 평균치를 사용한다.

(중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D50/D50); 중합체, 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50))

중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D50/D50) 는 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D50/D50) = 중합체의 D50/약제의 D50

중합체, 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50)는 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50) =중합체의 D50/약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 D50

중합체, 약제, 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 또는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 부피 기준으로 측정했다.

(중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D10/D90); 중합체, 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D10/D90))

중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D10/D90)는, 이하의 식에 의해 계산에서 요구했다.

중합체와 약제의 입자 크기 분포비(D10/D90) = 중합체의 D10/약제의 D90

중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비(D10/D90) 는 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비(D10/D90)=중합체의 D10/약제와 기타 첨가제의 혼합물의 D90

중합체, 약제 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기(POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 또는 레이저 회절식 입자 크기 분석기(Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 부피 기준으로 측정했다.

(표면의 매끄러움)

시각적 관찰에 의해 관찰했다. 이의 평가는 "매우 매끄러움"(+++), "매끄러움"(++), "약간 매끄러움"(+) 및 "매끄럽지 않음"(-) 으로 나타낸다. "매우 매끄러움" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부의 부재를 나타내고, 표면은 요철을 갖지 않는다. "매끄러움" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부의 부재를 나타내지만, 표면은 완만한 요철을 갖는다. "약간 매끄러움" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부 및 분명한 요철의 존재를 나타낸다. "매끄럽지 않음" 은, 입자 표면에 분명한 돌출부 및 분명한 요철의 존재를 나타낸다.

(입자 크기 분포 너비)

입자 크기 분포 너비는 이하의 식에 의한 계산에 의해 측정했다.

입자 크기 분포 너비 = 약제 함유 입자의 D90/약제 함유 입자의 D10

이러한 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 부피 기준으로 측정했다.

실시예 1

<약제의 종류>

표 1의 제형 비율 및 충전량에 따라, 실시예 1-1~1-7 의 약제 함유 입자를 제조했다. 사용한 약제 (모두 제트 밀 분쇄물) 은, 조니사미드 (1,2-벤즈이속사졸-3-메탄술폰아미드, 이하, 화합물 A), 루라시돈 히드로클로라이드 ((3aR, 4S, 7R, 7aS)-2-(1R,2R)-2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)피페라진-1-일메틸]시클로헥실메틸｝헥사히드로-4,7-메타노-2H-이소인돌-1,3-디온 히드로클로라이드, 이하, 화합물 B), 메트포르민 히드로클로라이드 (1,1-디메틸바이구아니드 모노히드로클로라이드, 이하, 화합물 C( Shin Nippon Yakugyo Co., Ltd.)), 메사라진(5-아미노-2-히드록시벤조산, 이하, 화합물 D (Shin Nippon Yakugyo Co., Ltd.)), 3-[(1S)-1-(2-플루오로바이페닐-4-일) 에틸]-5-{[아미노(모르폴린-4-일)메틸렌]아미노}이속사졸(이하, 화합물 E) 및 5-(3-메톡시페닐)-3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘(이하, 화합물 F) 이다.

중합체로서, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 의 입자 크기 제어 생성물 (100-165 mesh 분획 및 165-200 mesh 분획) 을 전체 충전량에 대해 10 중량% 로 하기 과립기에 분말로 충전하였다. 실시예 1-1 ~ 1-6 을, 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 50% 에탄올 또는 20% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 표 2 에 나타낸 제조 조건 하에서 30 분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 유동층 건조해, 각각의 약제를 90 중량% 함유하는 입자를 얻었다. 실시예 1-7 은, 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-100 (부피: 100 L, POWREX CORPORATION 사제) 를 이용해 표 3 에 나타낸 제조 조건 하에 정제수(용매) 를 분무하면서 24분 동안 과립화하고, FLOW COATER FLO-5 (Freund Corporation 사제) 을 이용해 유동층 건조하여, 약제를 90 중량% 함유하는 입자를 얻었다.

얻어진 입자는 할로우인 것이 확인되었고, 할로우의 직경을 표 37-1 에 나타냈다.

사용한 약제의 입자 크기 분포에 대해서는, 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에서 측정해, 사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하고, 그 값을 표 4 에 나타냈다.

[표 1]

[표 2]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표 3]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표 4]

제조한 입자의 외관 및 단면을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제의 S-3400 N) 에서 관찰했다. 입자의 외관을 도 1a~1f 에 나타내고, 단면을 도 1g~1i 에 나타낸다. 도 1a~1f 에서 관찰된 바와 같이, 임의의 약제를 사용하여 구형도가 매우 높은 구형 입자를 제조할 수 있었다. 도 1g ~ 1i 에서 관찰되는 바와 같이, 할로우 구조가 단면에서 발견되었다. 대표적 경우로서, 실시예 1-1및 1-4 에서 얻어진 입자의 단경 및 장경을 Millitrac JPA (NIKKISO CO., LTD. 사제) 에 의해 측정하고 (n=1), 식: 종횡비=장경/단경에 의해 종횡비를 계산했다. 각각의 값은 1.22 및 1.25 이며, 입자가 구형임이 판명되었다.

이후, 제조한 구형 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에서 측정했다. 그 결과를 표 5 에 나타낸다. 표 5 에 나타난 바와 같이, 심지어 임의의 약제를 사용하는 경우에도, 매우 좁은 입자 크기 분포 너비 (분말 입자의 부피 기준 측정에 있어서의 누적 90% 입자 크기 D90 및 누적 10% 입자 크기 D10 의 비율 (D90/D10)) 를 갖는 구형 입자가 약제에 대한 제한 없이 제조될 수 있었다.

[표 5]

실시예 1-6 에 있어서 중합체 (히드록시프로필셀룰로오스) 의 입자 크기 분포와 약제 함유 입자의 입자 크기 분포 사이의 관계를 도 1j 에 나타낸다. 도 1j 에 나타낸 바와 같이, 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 중합체의 입자 크기 분포를 반영하고 있음이 확인되었다.

실시예 2

<히드록시프로필셀룰로오스의 첨가량>

표 6의 제형 비율 및 충전량에 따라, 약제로서 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물, 및 중합체로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 의 입자 크기 제어 생성물 (100-165 mesh 분획) 을 전체 충전량에 비해 5, 15 및 30 중량% 로 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) (FM-VG-05, 부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 분말로 충전하였다. 표 7 에 나타낸 제조 조건 하에, 이들을 정제수 또는 50% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 20~30 분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATIOM 사제) 을 이용해 유동층 건조해, 실시예 2-1, 2-2 및 2-3 의 화합물 A함유 구형 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하고, 할로우의 직경을 표 37-1 에 나타냈다.

약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하고, 사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하였다. 그 값을 표 4 에 나타냈다. 또한, 실시예 1-1 의 제형 및 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 표 6 및 8 에 기재되어 있다.

[표 6]

[표 7]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 측정했다. 그 결과를 표 8 에 나타낸다. 표 8 에 나타낸 바와 같이, 중합체의 양이 5~30 중량% 인 경우 매우 좁은 입자 크기 분포 너비 (분말 입자의 부피 기준 측정에 있어서의 누적 90% 입자 크기 D90 및 누적 10% 입자 크기 D10 의 비 (D90/D10)) 를 갖는 입자를 제조할 수 있었다.

[표 8]

표에서, (%) 는 중량% 를 나타냄.

제조한 입자의 외관 및 단면을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제, S-3400 N) 하에 관찰했다. 구형 입자의 외관을 도 2a 및 2b 에 나타내고, 단면을 도 2c~2e 에 나타낸다. 도 2a 및 2b 에서 관찰된 바와 같이, 매우 높은 구형도를 갖는 구형 입자가 제조될 수 있었다. 또한, 도 2c ~ 2e 에서 관찰된 바와 같이, 할로우 구조가 단면에서 발견되었다.

실시예 3

<각종 중합체를 사용한 입자>

표 9-1 및 9-2 의 제형 비율 및 충전량에 따라, 약제로서 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물, 중합체로서 수용성 중합체인, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 100-165 mesh 분획), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (200 mesh on 생성물), 폴리비닐피롤리돈 (200 mesh on 생성물), 폴리비닐알코올(60-140 mesh 분획) 및 예비젤라틴화 전분 (100-200 mesh 분획), 수불용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS (100-140 mesh 분획), 에틸셀룰로오스(80 mesh pass 생성물), 장용성 중합체인 건조 메트아크릴산 공중합체 LD(200 mesh on 생성물) 를, 각각 분말로 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하였다. 표 10 에 나타낸 제조 조건 하에서, 정제수, 50% 에탄올 수용액, 80% 에탄올 수용액 또는 95% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 20~45 분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 을 이용해 유동층 건조하여, 실시예 3-1 ~ 3-7 의 화합물 A 함유 구형 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우인 것으로 확인되었고, 할로우의 직경을 표 37-1 에 나타냈다.

사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하고, 사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하고, 그 값을 표 11-1 에 나타냈다. 실시예 1-1 의 제형은 표 9-1 에 기재되어 있고, 약제, 중합체 및 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 표 11-1 및 11-2 에 기재되어 있다.

[표9-1]

[표9-2]

[표 10]

표에서 (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표 11-1]

대표적 경우로서, 실시예 3-5 에서 제조한 약제 함유 입자의 내부 구조를 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 에 의해 비파괴적으로 관찰했다 (도 3). 도 3 에 나타낸 바와 같이, 할로우 약제 함유 입자를 제조할 수 있음을 확인했다.

제조된 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에 대해 측정하였다. 그 결과를 표 11-2 에 나타냈다.

[표 11-2]

실시예 4

<기타 첨가제>

표 12 의 제형 비율 및 충전량에 따라, 약제로서 화합물 A 및 화합물 B (모두 제트 밀 분쇄 생성물), 중합체로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) (실시예 4-1: 입자 크기 제어 없음, 실시예 4-2: 200-325 mesh 분획), 및 표 12 에 나타낸 기타 첨가제를 분말로 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORP. 사제) 에 충전하였다. 표 13에 나타낸 제조 조건 하에, 50% 에탄올 수용액 또는 80% 에탄올 수용액을 분무하면서 23-31 분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 유동층 건조하여, 실시예 4-1 및 4-2 의 구형 약제 함유 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하고, 할로우의 직경을 표 37-1 에 나타냈다.

사용한 약제, 기타 첨가제 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하고, 사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하였다. 그 값을 표 14-1 에 나타냈다.

[표 12]

[표 13]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표 14-1]

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 측정했다. 그 결과를 표 14-2 에 나타낸다.

[표14-2]

실시예 5 정제

실시예 3-5 및 4-2 로 제조한 약제 함유 입자를 이용하고 표 15 의 제형량 및 충전량에 따라, 첨가제를 혼합하고, 혼합물을 정제화하여, 실시예 5-1 및 5-2 의 정제를 얻었다.

구체적으로 실시예 5-1 에서, 표 15 의 충전량에 따라 약제 함유 입자 및 첨가제를 칭량하고, 마이크로 V-형상 혼합기 (Tsutsui Scientific Instruments Co., Ltd.) 를 이용해 30 rpm (회전 속도) 에서 5 분 동안 혼합했다. 혼합 생성물을 회전 정제화 기계 (VEL2: Kikusui Seisakusho Ltd.) 에 의해 20 rpm (회전 속도) 에 의해 정제화하였다 (사면을 갖는 평면 정제, φ8.0 mm, 정제화 압력: 11-12 kN). 제조한 정제를 시험예 1 에 따른 용해 시험에 적용하였다.

실시예 5-2 에서, 표 15 의 충전량에 따라 약제 함유 입자 및 첨가제를 칭량 하고, 플라스틱 백에서 혼합하고, 단순 성형 기계에 의해 정제화하였다 (테이블 프레스 TB-20H, NPa 시스템) (평면 정제, φ7.5 mm, 정제화 압력: 8 kN). 제조한 정제를 시험예 2 에 따른 용해 시험에 적용하였다.

또한, 상기 실시예 5-1 에서 제조한 정제화 이전의 혼합 분말을, 단순 성형기 (테이블 프레스 TB-20 H, NPa 시스템) 에 의해 정제화하여 (사면을 갖는 평면 정제, φ 8.0 mm, 정제화 압력: 5 kN), 실시예 5-3 의 정제를 얻었다. 제조한 정제를 분할하고, 그 단면을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제 S-3400 N) 하에 관찰했다. 그 결과, 도 4 에 나타낸 할로우 입자의 존재를 확인할 수 있었다.

[표 15]

(시험 예 1)

실시예 5-1 의 정제를 이용해 용해 시험을 실시했다. 제 15 개정 일본 약전에 근거한 용해 시험 방법 패들법에 따라, 시험 용액으로서 정제수 (37 ℃／900 mL) 또는 용해 시험을 위한 제 2 유체 (약 pH 7) 을 이용해, 50 rpm (회전 속도) 에서 측정을 수행하였다. 측정 시간은 5, 10, 15, 30, 45 및 60 분이었다. 샘플링액을 필터를 통해 여과하고, 자외선 가시광 흡수 광도계에 의해 측정하고, 이를 기초로 용해 비율을 계산했다.

<측정 파장>

측정 파장: 285 nm

(시험예 2)

실시예 5-2 의 정제를 이용해 용해 시험을 실시했다. 제 15 개정 일본 약전의 용해 시험 방법 패들법을 기초로 하고, 시험 용액으로서 McIlvaine 완충액 (pH 3.8, 37 ℃/800 mL) 를 사용하여, 50rpm (회전 속도) 에서 측정을 수행하였다. 측정 시간은 5, 15, 30, 45 또는 60 분이었고, 샘플링액을 필터 여과하고 HPLC에 의해 측정하고, 이를 기초로 용해 비율을 계산하였다.

<HPLC 측정 조건>

검출기: 자외선 흡광 광도계

측정 파장: 230 nm

컬럼: Onyx Monolithic C18 (4.6 mmφ x 100 mmL)

컬럼 온도: 40 ℃

흐름 속도: 2.5 mL/min

주입 부피: 25 ㎕

샘플 냉각기: 25 ℃

주사기 세정: 물/아세토니트릴 혼합 용액=1/1

이동상: 희석된 인산(1→1000)/아세토니트릴 혼합 용액 (3: 2)

실시예 5-1 및 5-2 에서 얻은 정제의 용해 시험 결과를 표 16 에 나타낸다. 수불용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS 를 이용해 제조한 정제는 용해 시험을 위한 제 2 유체 및 정제수 모두에의 중간 용해를 나타냈다 (실시예 5-1). 수용성 중합체인 히드로프로필셀룰로오스를 이용해 제조한 정제는 급속 용해를 나타냈다 (실시예 5-2). 이러한 실시예로부터, 중합체의 기능성이 부여됨을 확인했다.

[표 16]

용해율 (%)

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

비교예 1

특허문헌 1 에 개시된 방법에 의해 구형 입자를 얻었다. 즉, 해머 밀 (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 분쇄한 아세트아미노펜 (80부), 결정질 셀룰로오스 (19부, 상품명: CEOLUS PH-F20JP, Asahi Kasei Corporation 사제) 를 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) (FM-VG-05, 부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하고, 혼합했다. 혼합물을 25 ℃, 400 rpm 에서 진탕하면서, 히드록시 프로필셀룰로오스 (상품명: HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd. 사제, 1부) 를 에탄올 (79 부) 과 물 (20 부) 의 혼합 용액에 용해한 용액을 첨가하여 25분 동안 과립화했다. 과립화 후, 선반 건조기에 의해 45 ℃ 에서 3 시간 동안 과립을 건조하여, 구형 입자를 얻었다. 제조한 구형 입자의 내부 구조를 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 관찰했다. 입자의 내부 구조를 도 5에 나타내었는데, 여기서 할로우는 발견되지 않았다. 입자 강도는 2.3 (MPa) 이었다.

사용한 약제 (아세트아미노펜) 의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하고, 사용한 기타 첨가제 (결정질 셀룰로오스(CEOLUS PH-F20JP)) 의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하였다. 그 값을 표 17에 나타냈다.

[표 17]

실시예 6 및 비교예 2

<중합체의 효과(1)>

표 18-1의 제형 비율 및 충전량에 따라, 실시예 6-1 ~ 6-4 의 약제 함유 입자를 제조했다. 약제로서 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물, 및 중합체로서 장용성 중합체인 건조 메트아크릴산 공중합체 LD (100-150 mesh 분획), 위용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E (피츠 밀 (Fitz Mill) (스크린 크기: 42 mesh) 에 의해 분쇄하고, 60-100 mesh 분획을 사용함), 서방성 중합체인 아미노 알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS (100 mesh on 생성물), 수용성 중합체인 히드록시 프로필셀룰로오스 (HPC-L) (100-150 mesh 분획) 를 칭량하고, 이를 각각 분말 상태로 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) (FM-VG-05, 부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하였다. 표 19-1 에 나타낸 제조 조건 하에, 95% 에탄올 수용액(용매) 을 분무하면서 32~47 분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATIOM 사제) 을 이용해 유동층 건조하여, 화합물 A-함유 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하였고, 할로우의 직경을 표 37-2 에 나타냈다.

표 18-2 의 제형 비율 및 충전량에 따라, 비교예 2-1 ~ 2-5 의 약제 함유 입자를 제조했다. 약제로서 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물, 중합체로서 장용성 중합체인 건조 메트아크릴산 공중합체 LD (비분별 생성물), 위용성 중합체인 아미노 알킬메트아크릴레이트 공중합체 E (Eudragit EPO, 비분별 생성물), 서방성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS (비분별 생성물), 수용성 중합체인 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) (비분별 생성물) 을 칭량하고, 플라스틱 백에서 충분히 혼합했다. 혼합 분말을 롤러 압축기 TF-MINI (Freund Corporation 사제) 를 이용해 표 19-2 에 나타낸 제조 조건 하에 건식 과립화하여, 화합물 A-함유 입자를 얻었다.

사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하고, 사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하였다. 그 값을 표 20-1 에 나타냈다. 실시예 3-7 의 제형은 표 18-1 에 기재되어 있고, 약제, 중합체 및 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 표 20-1 및 20-2 에 기재되어 있다.

[표18-1]

[표18-2]

[표19-1]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표19-2]

[표20-1]

[표20-2]

(시험 예 3)

실시예 3-7, 6-1 ~ 6-4, 비교예 2-1 ~ 2-5 로 제조한 약제 함유 입자의 30-140 mesh 분획을 이용해 이하의 단계에 의해 용해 시험을 실시했다. 시험 용액으로서, 제 15 개정 일본 약전의 용해 시험 제 1 유체 (약 pH 1.2) 또는 용해 시험을 위한 제 2 유체 (약 pH 7) 을 사용한다.

<표준 용액의 제조>

화합물 A 의 참조 표준을 105 ℃ 에서 3 시간 동안 건조시키고, 이의 약 22 mg 을 정밀하게 칭량하고, 시험 용액에 용해시켜, 정확하게 200 mL 로 만들었다. 이 용액 (4 mL) 을 정확하게 칭량하고, 시험 용액을 첨가해 정확하게 20 mL 로 만들어 표준 용액을 산출하였다.

<샘플 용액의 조제>

화합물 A 25 mg 에 해당하는 양의 약제 함유 입자를 정확하게 칭량하고 샘플로서 사용하였다. 시험 용액 (900 mL) 을 이용해, 제 15 개정 일본 약전의 용해 시험 방법 2 에 따라, 50 rpm 에서 시험을 실시했다. 용해 시험 개시 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 및 360 분에, 용리액 (20 mL) 을 샘플링하고, 37±0.5 ℃ 로 가열된 동일한 부피의 시험 용액을 주의하여 즉시 보충하였다. 용리액을 0.45 ㎛ 이하의 기공 크기를 갖는 막 필터 (Millex-HA (등록 상표)) 를 통해 여과하였다. 초기 여과액 (약 10 ml) 을 제거하고, 다음 여과액을 샘플 용액으로 사용하였다.

<분석 방법>

샘플 용액 및 표준 용액을 자외선 가시광 흡수 측정법에 의한 시험에 적용하고, 파장 285 nm 에 있어서의 흡광도를 측정하고, 용해 비율을 계산했다.

용해 시험을 위한 제 2 유체를 사용해 얻어진 결과를 도 6a~6d에 나타낸다.

도 6a 로부터, 기능성 중합체 (장용성 중합체인 건조 메트아크릴산 공중합체 LD) 를 이용해 건식 과립화한 약제 함유 입자 (비교예 2-2)의 용해로부터, 용해 시험을 위한 제 2 유체는 기능성 중합체를 포함하지 않는 약제 함유 입자 (비교예 2-1) 의 것과 거의 동등하고, 기능성 중합체의 효과가 나타나지 않았다. 대조적으로, 본 발명의 약제 함유 입자 (실시예 3-7) 는 매우 급속 용해를 나타내고, 기능성 중합체의 효과를 나타냈다.

도 6b 로부터, 기능성 중합체 (위용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E) 를 이용해 건식 과립화한 약제 함유 입자 (비교예 2-3) 의 용해는, 용해 시험을 위한 제 2 유체에서, 기능성 중합체를 포함하지 않는 약제 함유 입자 (비교예 2-1) 와 거의 동등하고, 기능성 중합체의 효과를 나타내지 않았다. 대조적으로, 본 발명의 약제 함유 입자 (실시예 6-2) 는 용해의 억제 효과를 나타냈고, 기능성 중합체의 효과를 나타냈다.

도 6c 으로부터, 기능성 중합체 (서방성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS) 를 이용해 건식 과립화한 약제 함유 입자 (비교예 2-4) 의 용해는, 용해 시험을 위한 제 2 유체에서, 기능성 중합체를 포함하지 않는 약제 함유 입자 (비교예 2-1) 와 거의 동등하고, 기능성 중합체의 효과를 나타내지 않았다. 대조적으로, 본 발명의 약제 함유 입자 (실시예 6-3) 는 용해의 서방화를 나타냈고, 기능성 중합체의 효과를 나타냈다.

도 6d 로부터, 기능성 중합체 (수용성 중합체인 히드록시프로필셀룰로오스)를 이용해 건식 과립화한 약제 함유 입자 (비교예 2-5) 의 용해는, 시험을 위한 제 2 유체에서, 기능성 중합체를 포함하지 않는 약제 함유 입자 (비교예 2-1) 와 거의 동등하고, 기능성 중합체의 효과를 나타내지 않았다. 대조적으로, 본 발명의 약제 함유 입자 (실시예 6-4) 는 매우 급속 용해를 나타냈고, 기능성 중합체의 효과를 나타냈다.

이들 실시예로부터, 본 발명의 약제 함유 입자는 중합체의 기능성이 부여되었다는 것을 확인할 수 있었다.

용해 시험 제 1 유체를 사용하여 얻은 결과를 도 6e 에 나타낸다.

도 6e 로부터, 기능성 중합체 (위용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E) 를 이용해 건식 과립화한 약제 함유 입자 (비교예 2-3) 의 용해는, 용해 시험 제 1 유체에서, 기능성 중합체를 포함하지 않는 약제 함유 입자 (비교예 2-1) 와 거의 동등하고, 기능성 중합체의 효과를 나타내지 않았다. 대조적으로, 본 발명의 약제 함유 입자 (실시예 6-2) 는 매우 급속 용해를 나타냈고, 기능성 중합체의 효과를 나타냈다.

이들 실시예로부터, 본 발명의 약제 함유 입자는 중합체의 기능성이 부여되었음을 확인할 수 있었다.

실시예 7

<중합체의 효과(2)>

표 21 의 제형 비율 및 충전량에 따라, 실시예 7-1 ~ 7-4의 약제 함유 입자를 제조했다. 약제로서 인도메타신 (1-(4-클로로벤조일)-5-메톡시-2-메틸-1-H-인돌-3-아세트산, 이하, 화합물 G) 의 제트 밀 분쇄 생성물, 및 중합체로서 장용성 중합체인 건조 메트아크릴산 공중합체 LD (100 mesh on 생성물), 위용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E (피츠 밀 (스크린 크기: 42 mesh) 에 의해 분쇄하고, 60-100 mesh 분획을 사용함), 서방성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS (100 mesh on 생성물), 수용성 중합체인 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) (100-150 mesh 분획) 를 칭량하고, 이를 각각 분말 상태로 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) (FM-VG-05, 부피: 5 L, POWREX CORPORAION 사제) 에 충전하였다. 표 22 에 나타낸 제조 조건 하에, 정제수 또는 95% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 29~61 분 동안 과립화하여, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 을 이용해 유동층 건조하여, 화합물 G 함유 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하였고, 할로우의 직경을 표 37-2 에 나타냈다.

사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하고, 사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하였다. 그 값을 표 23-1에 나타냈다.

[표 21]

[표 22]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표23-1]

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 측정했다. 그 결과를 표 23-2에 나타낸다.

[표23-2]

(시험예 4)

실시예 7-1~7-4 에서 제조한 약제 함유 입자를 이용해 이하의 단계로 용해 시험을 실시했다. 시험 용액으로서 제 15 개정 일본 약전의 용해 시험용 제 2 유체 (약 pH 7) 을 사용한다.

<표준 용액의 조제>

화합물 G 의 참조 표준 (약 30 mg) 을 정확하게 칭량하고, 물/아세토니트릴 (1/1) (약 70 mL) 을 첨가했다. 5분간 초음파 조사에 의해 혼합물을 용해시키고, 물/아세토니트릴(1/1) 을 첨가하여, 정확하게 100 mL 로 만들었다. 이 용액 (2 mL) 을 정확하게 칭량하고, 물/아세토니트릴 (1/1) 을 첨가해 정확하게 20 mL 로 만들어, 표준 용액을 산출했다.

<시료 용액의 조제>

화합물 G 25 mg 에 해당하는 양의 약제 함유 입자를 정확하게 칭량하고, 샘플로 사용하였다. 시험 용액 (900 mL) 을 이용하고 제 15 개정 일본 약전의 용해 시험 방법 2 에 따라, 50 rpm 에서 시험을 실시했다. 용해 시험 개시 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120, 180, 240 및 360 분에, 용리액 (5 mL) 을 샘플링했다. 용리액은 기공 크기 0.20㎛ 이하의 막 필터 (ADVANTEC Co., Ltd. 사제 DISMIC-13 HP, 13 mm) 를 통해 여과하였다. 초기 여과액 (3 mL) 를 제거하고, 다음 여과액을 HPLC 에 의해 측정하고, 용해 비율을 계산하였다.

<HPLC 측정 조건>

검출기: 자외 흡광 광도계

측정 파장: 320 nm

컬럼: Waters ACQUITY UPLC C18 2.1 mm x 30 mm 1.7㎛

컬럼 온도: 40 ℃

흐름 속도: 0.5 mL/min (A: 0.25 mL/min, B: 0.25 mL/min)

주입 부피: 5 ㎕

샘플 쿨러: 25 ℃

주사기 세정: 물/아세토니트릴 혼합 용액=1/1

이동상: A: 희석된 인산 (1→1000)

B: 아세토니트릴

용해 시험을 위한 제 2 유체를 사용하여 얻어진 결과를 도 7 에 나타낸다.

도 7 로부터, 용해 시험을 위한 제 2 유체에 용해되는 기능성 중합체 (장용성 중합체인 건조 메트아크릴산 공중합체 LD, 및 수용성 중합체인 히드록시프로필셀룰로오스) 를 사용한 약제 함유 입자 (실시예 7-1 및 7-4) 는 매우 급속한 용해를 나타냈고, 용해 시험을 위한 제 2 유체에 용해하기 어려운 기능성 중합체 (서방성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS, 및 위용성 중합체인 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E) 를 사용한 약제 함유 입자 (실시예 7-2 및 7-3) 는 서방성 용해 프로파일을 나타냈다.

이들 실시예로부터, 본 발명의 약제 함유 입자는 중합체의 기능성이 부여되고 있음을 확인할 수 있었다.

실시예 8

<저함량 약제 입자>

실시예 8-1 로서, 표 24 의 제형 비율 및 충전량에 따라, 약제로서 화합물 A의 제트 밀 분쇄 생성물, 중합체로서 수용성 중합체인 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) (100-150 mesh 분획), 표 24 에 나타낸 기타 첨가제를 분말로 고전단 과립기 (수직 과립기,VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하였다. 표 25에 나타낸 제조 조건 하에, 95% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 55분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATIOM 사제) 을 이용해 유동층 건조해, 화합물 A 함유 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하였고, 할로우의 직경을 표 37-2 에 나타냈다.

사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하고, 사용한 약제 및 기타 첨가제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하였다. 그 값을 26-1에 나타냈다.

[표 24]

[표 25]

표에서, (min) 은 (분) 임.

[표26-1]

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer(POWREX CORPORATION 사제)에 의해 측정했다. 그 결과를 표 26-2 및 도 8a 에 나타낸다.

[표26-2]

도 8a 에 나타낸 바와 같이, 심지어 약제 함량이 매우 낮을 때에도 입자 크기 분포 너비가 매우 좁은 약제 함유 입자를 제조할 수 있었다.

제조한 입자의 외관을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제, S-3400 N) 하에서 관찰했다. 구형 입자의 외관을 도 8b 에 나타낸다. 도 8b 에서 관찰된 바와 같이, 매우 높은 구형도의 구형 입자를 제조할 수 있었다.

비교예 3-1

특허문헌 3 에 개시된 방법에 의해 입자를 제조했다. 시트르산 모사프리드 (250 g), D-만니톨 (PEARLITOL 50 C, 750 g), 폴리비닐피롤리돈 (Plasdone K29-32, 250 g) 를 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하고, 완전히 혼합했다. 혼합물을 블레이드 (회전 속도 400 rpm) 및 찹퍼 (chopper) (회전 속도 3000 rpm) 로 진탕시키고, 정제수 (130 g) 를 8 g/분의 속도로 분무하고, 혼합물을 20분 동안 과립화했다. 과립화 이후, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 을 이용해 유동층 건조해, 약제 함유 입자를 얻었다. 제조한 입자의 외관 및 단면을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제, S-3400 N) 하에 관찰했다. 입자의 외관을 도 9a 에 나타내고, 단면을 도 9b 에 나타냈다. 얻어진 입자는 구형도 아니고 할로우도 아니었다. 입자 강도는 1.7(MPa) 이었다.

상기로부터, 특허문헌 3에 개시된 제조 방법은 약제 함유 할로우 입자를 제조할 수 없음이 밝혀졌다.

비교예 3-2

특허문헌 4 에 개시된 방법에 의해 입자를 제조하였다. 화합물 A 의 마이크로화 생성물 (133 g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (LH-31, 347 g), 락토오스 수화물 (Pharmatose 200 M, 87 g) 및 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 33 g) 를 고전단 형태 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하고, 완전히 혼합했다. 혼합물을 블레이드 (회전 속도 400 rpm) 및 찹퍼 (회전 속도 3000 rpm) 로 진탕시키면서, 95% 에탄올 용액 (380 g) 을 적가하고, 혼합물을 28 분 동안 과립화하였다. 과립화 이후, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 에 의해 유동층 건조하여, 약제 함유 입자를 얻었다. 제조한 입자의 외관을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제, S-3400 N) 하에 관찰하고, 일부 구형 입자를 함유함을 밝혀냈다 (도 9c). 구형 입자의 내부 구조를, 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 관찰하고, 할로우가 아님을 밝혀냈다 (도 9d). 입자 강도는, 2.2 (MPa) 였다.

상기로부터, 특허문헌 4에 개시된 제조 방법은 약제 함유 할로우 입자를 제조할 수 없음이 밝혀졌다.

비교예 3-3

비특허문헌 1 에 개시된 방법에 의해 입자를 제조했다. 아세트아미노펜산프르밀 분쇄 생성물 (350 g), D-만니톨 (PEARLITOL 50 C, 301 g), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 (LH-21, 35 g) 를 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORPORATION 사제) 에 충전하고, 완전히 혼합했다. 혼합물을 블레이드 (400 rpm) 및 찹퍼 (3000 rpm) 로 진탕하면서, 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L, 7 g) 를 정제수 (126 g) 에 용해시킨 과립화액을 적가하고, 혼합물을 5 분 동안 과립화했다. 과립화 후, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORPORATION 사제) 을 이용해 유동층 건조해, 약제 함유 입자를 얻었다. 제조한 입자의 외관을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제, S-3400 N) 하에 관찰하여, 구형 입자가 없음을 밝혀냈다 (도 9e). 구형 입자의 내부 구조를 탁상형 마이크로-CT (SKYSCAN 사제, SKYSCAN1172) 로 비파괴적으로 관찰하고, 할로우가 아님을 밝혀냈다 (도 9f). 입자 강도는 1.6 (MPa) 이었다.

상기로부터, 비특허문헌 1 에 개시된 제조 방법은 약제 함유 할로우 입자를 제조할 수 없음이 밝혀졌다.

사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기(Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하고, 사용한 중합체 및 기타 첨가제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하였다. 그 값을 표 27에 나타냈다.

[표 27]

실시예 9

<약제의 입자 크기>

표 28 의 제형 비율 및 충전량에 따라, 약제로서 상이한 평균 입자 크기를 갖는 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물, 기능성 중합체로서 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC-L) 의 입자 크기 제어 생성물 (100-165 mesh 분획) 을 충전량에 대해 10% 로 첨가하였다. 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) (FM-VG-05, 부피: 5 L) 을 이용하고 표 29 에 나타낸 제조 조건 하에서, 50% 에탄올 수용액 또는 정제수를 분무하면서 30분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 FD-MP-01 을 이용해 유동층 건조하고, 실시예 9-1 및 9-2 의 화합물 A 함유 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하였고, 할로우의 직경을 표 37-2에 나타냈다.

사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에 의해 측정하고, 사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J) 에 의해 측정하였다. 그 값을 30-1 에 나타냈다. 실시예 1-1 의 제형은 표 28 에 나타냈고, 약제, 중합체 및 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 표 30-1및 30-2 에 기재되어 있다.

[표 28]

[표 29]

[표30-1]

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에서 측정했다. 그 결과를 표 30-2에 나타낸다.

[표30-2]

제조한 입자의 외관 및 단면을 주사 전자 현미경 (Hitachi, Ltd. 사제 S-3400 N) 에서 관찰했다. 실시예 9-1 및 9-2 에 대해서와 같이, 구형 입자의 외관을 도 10a 및 10b 에 나타낸다. 도 10a 및 10b 에서 관찰된 바와 같이, 약제 함유 입자를 제조할 수 있었다.

실시예 10

<중합체의 입자 크기>

표 31의 제형 비율 및 충전량에 따라, 실시예 10-1 ~ 10-4 의 약제 함유 입자를 제조했다. 약제로서 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물, 중합체로서 수용성 중합체인 히드록시프로필셀룰로오스의 다양한 분획을, 분말로 고전단 과립기 (수직 과립기,VG) FM-VG-05 (부피: 5 L, POWREX CORP. 사제) 에 충전하였다. 표 32에 나타낸 제조 조건 하에, 50% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 29-39 분 동안 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORP. 사제) 을 이용해 유동층 건조하여, 화합물 A 함유 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하였고, 할로우의 직경을 표 37-2 에 나타냈다.

사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에서 측정하고, 사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J)에서 측정하였다. 그 값을 표 33-1에 나타냈다. 실시예 1-1의 제형은 표 31 에 나타나 있고, 약제, 중합체 및 약제 함유 입자의 입자 크기 분포는 표 33-1및 33-2 에 기재되어 있다.

[표 31]

[표 32]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표33-1]

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer (POWREX CORPORATION 사제) 에서 측정했다. 그 결과를 표 33-2에 나타낸다.

[표33-2]

실시예 11

<상이한 등급의 수용성 중합체의 검토>

실시예 11-1 에 대해서와 같이, 표 34의 제형 비율 및 충전량에 따라, 약제로서 화합물 A 의 제트 밀 분쇄 생성물 및 중합체로서 히드록시프로필셀룰로오스 HPC-SSL (100-140 mesh 분획) 를, 분말로 고전단 과립기 (수직 과립기, VG) (FM-VG-05, 부피: 5 L, POWREX CORPORAION 사제) 에 충전하였다. 표 35 에 나타낸 제조 조건 하에, 80% 에탄올 수용액 (용매) 을 분무하면서 19 분 동안 혼합물을 과립화하고, 멀티플렉스 MP-01 (POWREX CORP. 사제) 을 이용해 유동층 건조하여, 높은 구형도를 갖는 화합물 A 함유 할로우 입자를 얻었다. 얻어진 입자는 할로우임을 확인하고, 할로우의 입자 크기를 표 37-2에 나타냈다.

사용한 중합체의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기(POWREX CORPORATION 사제, Particle Viewer) 에서 측정하고, 사용한 약제의 입자 크기 분포는 레이저 회절식 입자 크기 분석기 (Shimadzu Corporation 사제, SALD-3000 J)에서 측정하였다. 그 값을 표 36-1에 나타냈다.

[표 34]

[표 35]

표에서, (min) 은 (분) 을 나타냄.

[표36-1]

제조한 입자의 입자 크기 분포를 Particle Viewer(POWREX CORPORATION 사제)에서 측정했다. 그 결과를 표 36-2에 나타낸다.

[표36-2]

시험예 5

실시예 1~4 및 6~11 에서 얻어진 약제 함유 입자 (할로우 입자) 를 상기한 시험 방법 및/또는 계산방법에 따라, 종횡비, 입자 쉘 강도, 약제 함유 입자의 입자 크기, 할로우의 직경, 쉘 두께, 쉘 두께 백분율, 입자 전체의 부피에 대한 할로우의 부피 비율 및 표면의 매끄러움에 대해 평가했다. 결과를 표 37-1 및 표 37-2 에 나타낸다.

실시예 및 비교예에서 사용한, 중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D50/D50), 중합체와 약제의 입자 크기 분포비 (D10/D90), 중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D50/D50) 및 중합체 및 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 입자 크기 분포비 (D10/D90) 를 표 38-1 ~ 38-3 에 나타낸다.

[표37-1]

[표37-2]

[표38-1]

[표38-2]

[표38-3]

산업상의 이용 가능성

본 발명에 의하면, 압착, 코팅 등의 가공을 용이하게 실시할 수가 있는 정도로 충분한 강도를 갖고, 약학적으로 유용하고 원하는 기능을 갖는 할로우 구조를 갖는 구상 입자가 제공될 수 있다. 또한, 본 발명에 의하면, 양호한 유동성을 갖고, 약제 함량을 증가시킬 수 있고, 입자 균질성이 우수하고, 다른 성분과의 양호한 혼합 균일성을 나타내는 입자가 제공될 수 있다. 또한 본 발명에 의하면, 비중이 작은 입자로부터 비중이 큰 입자까지 한 가지 방법으로 산업적으로 제조 할 수 있으므로, 할로우 크기를 자유롭게 제어해 밀도를 변화시킨 위내 부유 제제 등으로서 유용한 부유 입자의 제조를 기대할 수 있다.

본 출원은 특허 협력조약에 근거하는 국제 출원 PCT/JP2012/071016 을 기초로 하고 있고, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함된다.

Claims (32)

1. 쉘 및 할로우로 이루어지고, 쉘이 약제 및 중합체를 포함하고, 입자 전체에 대한 할로우의 부피 비율이 1%~50% 인 할로우 입자.
2. 제 1 항에 있어서, 쉘 두께가 15㎛ 이상인 할로우 입자.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로우의 직경이 10㎛ 이상인 할로우 입자.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 출발 물질로서 사용한 중합체의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용한 약제의 평균 입자 크기에 비해 10 배 이상인 할로우 입자.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로우 입자 100 중량% 당 약제의 함량이 0.1~96 중량% 인 할로우 입자.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로우 입자 100 중량% 당 중합체 함량이 4~50 중량% 인 할로우 입자.
7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 중합체가 수용성 중합체, 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체 및 생분해성 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유형인 할로우 입자.
8. 제 7 항에 있어서, 중합체가 수용성 중합체를 포함하는 할로우 입자.
9. 제 7 항에 있어서, 중합체가 수불용성 중합체, 장용성 중합체, 위용성 중합체 및 생분해성 중합체로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 유형인 할로우 입자.
10. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 수용성 중합체가 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 코폴리비돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알코올-아크릴산-메틸메트아크릴레이트 공중합체, 비닐 아세테이트-비닐피롤리돈 공중합체, 폴리비닐 알코올-폴리에틸렌 글리콜-그라프트 공중합체, 예비젤라틴화 전분, 덱스트린, 덱스트란, 풀루란, 알긴산, 젤라틴, 펙틴 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 할로우 입자.
11. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서, 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스, 아세틸 셀룰로오스, 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 RS, 에틸 아크릴레이트-메틸 메트아크릴레이트 공중합체 분산액, 비닐 아세테이트 수지 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 할로우 입자.
12. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서, 장용성 중합체가 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 메트아크릴산 공중합체 L, 메트아크릴산 공중합체 LD, 건조 메트아크릴산 공중합체 LD, 메트아크릴산 공중합체 S, 메트아크릴산-아크릴산 n-부틸 공중합체, 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 할로우 입자.
13. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서, 위용성 중합체가 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메트아크릴레이트 공중합체 E, 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 할로우 입자.
14. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서, 생분해성 중합체가 폴리락트산, 폴리글리콜 산, 폴리카프로락톤 및 이의 공중합체, 콜라겐, 키틴, 키토산, 및 이의 하나 이상의 유형의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택되는 할로우 입자.
15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 쉘을 구성하는 조성물이 또한 기타 첨가제를 포함하는 할로우 입자.
16. 제 15 항에 있어서, 기타 첨가제가, 충전제, 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 응집 방지제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는 할로우 입자.
17. 제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 출발 물질로서 사용하는 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기가 출발 물질로서 사용한 중합체의 평균 입자 크기에 비해 1/10 이하인 할로우 입자.
18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로우 입자의 종횡비가 1.0~1.5 인 할로우 입자.
19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 할로우 입자의 입자 쉘 강도가 2.0 MPa 이상인 할로우 입자.
20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 따른 할로우 입자 다수를 함유하는 약학 조성물.
21. 제 20 항에 있어서, 할로우 입자의 입자 크기 분포 너비 (D90/D10) 가 6 이하인 약학 조성물.
22. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 할로우 입자의 평균 입자 크기가 50~1000㎛ 인 약학 조성물.
23. 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 할로우 입자의 평균 입자 크기가 50~500㎛ 인 약학 조성물.
24. 제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 과립, 정제 또는 캡슐 중 어느 하나의 형태인 약학 조성물.
25. 제 24 항에 있어서, 정제의 형태인 약학 조성물.
26. 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 분무하면서 과립화하는 단계 포함하는, 제 1 항 내지 제 3 항 또는 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 따른 할로우 입자의 제조 방법.
27. 제 26 항에 있어서, 과립화가 진탕 과립화인 제조 방법.
28. 제 26 항 또는 제 27 항에 있어서, 분말 혼합물 중 중합체의 평균 입자 크기가 약제의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상인 제조 방법.
29. 제 26 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 혼합물이 약제 및 중합체 이외의 첨가제를 추가로 포함하는 제조 방법.
30. 제 29 항에 있어서, 분말 혼합물 안의 중합체의 평균 입자 크기가 약제와 기타 첨가제의 혼합 분말의 평균 입자 크기에 비해 10배 이상인 제조 방법.
31. 제 29 항 또는 제 30 항에 있어서, 기타 첨가제가 충전제, 결합제, 감미료, 교미제, 교취제, 향료, 유동화제, 대전 방지제, 착색제, 붕괴제, 윤활제, 가소제, 응집 방지제 및 코팅제로 이루어지는 군에서 선택되는 제조 방법.
32. 약제 및 중합체를 포함하는 분말 혼합물에 중합체를 용해시킬 수 있는 용매를 분무하면서 과립화함으로써 얻어지는 할로우 입자.

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