ES2222436T3 - Composicion carbidopa y levodopa de liberacion prolongada. - Google Patents
Composicion carbidopa y levodopa de liberacion prolongada.Info
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa, dispersadas en una matriz hidrófila que comprende una sustancia gelificante, representando dicha matriz hidrófila del 10% al 80% en peso relativo al peso de la composición, comprendiendo además dicha composición un ácido orgánico, y comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil celulosa.
Description
Composición carbidopa y levodopa de liberación
prolongada.
La presente invención consiste en una formulación
de liberación prolongada de una combinación de dos principios
activos, a saber, levodopa y carbidopa.
En el caso de dos principios activos combinados,
es deseable, para ciertas formas de dosificación, que tengan:
- -
- una liberación ampliada de los dos principios activos durante un periodo de varias horas y con un perfil de liberación idéntico para las dos sustancias;
- -
- una estabilidad de la formulación en el tiempo, por ejemplo, durante un periodo de al menos 6 meses en condiciones aceleradas, según se describe en las Farmacopeas Europea y Americana.
Esto es especialmente cierto para las
combinaciones de levodopa y carbidopa. Específicamente, la
carbidopa es una molécula relativamente frágil, y las formulaciones
que contienen este producto muestran a menudo una relativamente
mala conservación, particularmente a alta temperatura y a alta
humedad.
En la bibliografía se describen varias
formulaciones correspondientes a una combinación levodopa/carbidopa
de liberación prolongada.
El documento
US-A-5840756 describe una matriz
basada en hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa y un
polímero de carboxivinilo, que contiene distintas proporciones de
levodopa y carbidopa. Esta formulación se obtiene mediante
compresión directa de una mezcla de los constituyentes. El
inconveniente de dicho procedimiento reside en la dificultad para
obtener una distribución uniforme de los principios activos durante
la compresión directa. Esta formulación no tiene una buena
estabilidad.
El documento
EP-A-0253490 describe una
formulación de levodopa y carbidopa dispersadas uniformemente en una
matriz polimérica consistente en una mezcla de dos polímeros, uno
de los cuales es hidrosoluble, tal como hidroxipropil(metil)
celulosa, y el otro es poco soluble, tal como un copolímero de
acetato de polivinilo/ácido crotónico. Dicha formulación es, en
primer lugar, compleja (requiere las etapas de mezclado de los
compuestos activos con una disolución
acuosa-alcohólica de los polímeros, de secado, de
molienda, de mezclado con el lubricante y finalmente la compresión
de los comprimidos), y en segundo lugar no hay ninguna indicación
relativa a la estabilidad de la preparación.
Ninguna formulación de la técnica anterior hace
posible obtener simultáneamente una liberación prolongada paralela
de los dos principios activos con una alta estabilidad en el
tiempo, mientras que al mismo tiempo sea de composición e
implementación simples.
La invención trata de una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
de levodopa y de carbidopa, dispersadas en una matriz hidrófila,
comprendiendo además dicha composición un ácido orgánico, y
comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil
celulosa.
Según una forma de realización, el ácido orgánico
se elige entre ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico,
ácido maleico, ácido glutámico, ácido malónico y ácido oxálico.
Según una forma de realización, el ácido orgánico
representa del 0,2% al 5% en peso relativo al peso de la
composición.
Según una forma de realización, la matriz
hidrófila representa del 10% al 80% en peso relativo al peso de la
composición.
Según una forma de realización, la matriz
hidrófila comprende hidroxipropilmetil celulosa.
Según una forma de realización, la matriz
hidrófila comprende, como porcentaje en peso relativo al peso de la
composición, entre el 5% y el 40% de hidroxipropilmetil celulosa
con una viscosidad de aproximadamente 50 cP y entre el 5% y el 40%
en peso de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de
aproximadamente 3 cP.
Según una forma de realización, la matriz
hidrófila comprende además una sustancia insoluble.
Según una forma de realización, la sustancia
insoluble es celulosa microcristalina.
Según una forma de realización, la levodopa está
presente en una cantidad de entre 50 mg y 300 mg.
Según una forma de realización, la carbidopa está
presente en una cantidad de entre 10 mg y 80 mg.
Según una forma de realización, la composición es
en forma de gránulos comprimidos conjuntamente.
La composición según la invención es útil en el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
La invención también trata de un procedimiento
para preparar una composición según la invención, que comprende la
granulación de los diversos componentes y la compresión de los
gránulos obtenidos.
Según una forma de realización, la granulación se
lleva a cabo en lecho fluidizado.
La Figura 1 representa la disolución en función
del tiempo de la composición del Ejemplo 1.
La composición según la invención comprende,
además de los principios activos, una matriz hidrófila y un ácido
orgánico, comprendiendo dicha matriz hidrófila hidroxipropilmetil
celulosa.
El Solicitante ha descubierto, sorprendentemente,
que la estabilidad química de la carbidopa puede mejorarse en gran
medida incorporando a la formulación un pequeña cantidad de un
ácido orgánico. Este ácido orgánico es típicamente un ácido
orgánico débil, tal como ácido furmárico. Pueden usarse otros
muchos ácidos orgánicos débiles para evitar la degradación de la
carbidopa, tales como, por ejemplo, ácido cítrico, ácido maleico,
ácido tartárico, ácido ascórbico, o ácido glutámico.
La matriz hidrófila comprende generalmente una
sustancia gelificante, que es la hidroxipropilmetil celulosa.
Pueden añadirse otros componentes gelificantes, tales como
polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, hidroxipropil celulosa,
hidroximetil celulosa o gelatina, o una mezcla de los mismos.
Son adecuadas las mezclas de hidroxipropilmetil
celulosa de dos tipos diferentes, en particular de diferentes
viscosidades (la viscosidad se mide al 2% y a 20ºC).
La matriz hidrófila también puede comprender una
sustancia, generalmente una sustancia insoluble, tal como celulosa
microcristalina. Pueden usarse otros compuestos insolubles.
La cantidad de esta sustancia insoluble presente
está generalmente en una proporción ponderal de sustancia insoluble:
sustancia gelificante de entre 15:100 y 50:100, y preferiblemente
1:3.
Pueden usarse otros excipientes
convencionales.
La invención está generalmente en forma de
comprimido. Este comprimido se obtiene en particular comprimiendo
gránulos. Estos gránulos se obtienen ventajosamente granulando los
principios constituyentes, por ejemplo, según un procedimiento en
lecho fluidizado, seguido de una compresión.
Este procedimiento de granulación en lecho
fluidizado es convencional y conocido por los expertos en la
materia. Según la técnica convencional, se coloca un polvo o una
mezcla de polvos (principios activos + excipientes) en suspensión
en forma de un lecho fluidizado en un granulador, y sobre este lecho
se pulveriza una disolución que contiene un aglutinante y,
opcionalmente, un tensioactivo, para formar los gránulos. Está
técnica de granulación en lecho fluidizado se describe en
particular en, por ejemplo, "Die Tablette" de Ritschel, Ed.
Cantor Aulendorf, páginas
211-212.
211-212.
Entonces el granulado obtenido se mezcla con un
lubricante presente en una proporción generalmente de entre el 0,1%
y el 5% en peso, tal como, por ejemplo, estearato magnésico,
estearilfumarato sódico, behenato de glicerilo o cualquier otro
lubricante conocido por los expertos en la materia y descrito en,
por ejemplo, Banker GS, Rhodes CT: Modern Pharmaceutics (1996),
ISBN 0-8247-9371-4.
Con objeto de mejorar la fluidez de la mezcla en la prensa también
puede añadirse a la formulación un regulador de la fluidez, en una
proporción generalmente de entre el 0,1% y el 4% en peso. Dicha
sustancia puede ser, por ejemplo, talco, almidón modificado o no
modificado, o preferiblemente, sílice coloidal, tal como Aerosil®
200, elaborado por Degussa.
También pueden usarse las técnicas convencionales
de compresión directa usadas en la técnica anterior, aunque son
menos preferibles.
Los comprimidos así obtenidos son útiles para el
tratamiento de la enfermedad de Parkinson. También ofrecen la
ventaja de evitar el fenómeno de "esfumación de la respuesta y
oscilaciones al azar" asociados habitualmente con las
formulaciones estándar de levodopa y carbidopa, tales como Sinemet®
std.
El término "aproximadamente" según se usa en
la solicitud significa \pm 10% del valor.
Se preparan gránulos a partir de la siguiente
composición:
| Levodopa | 200,0 mg |
| Carbidopa (hidrato) | 53,5 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP | 60,0 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP | 90,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 50,0 mg |
| Polivinilpirrolidona K30 | 15,0 mg |
| Ácido fumárico | 2,0 mg |
La levodopa, la carbidopa, la celulosa
microcristalina y los dos tipos de hidroxipropilmetil celulosa se
mezclan y se colocan en un lecho fluidizado (GPCG1, Glatt®). Se
prepara una disolución de polivinilpirrolidona en agua y se
suspende el ácido fumárico en esta disolución. Para hacer esto es
conveniente usar ácido fumárico micronizado. La suspensión
resultante se pulveriza sobre la mezcla de polvos a una tasa de
bombeo de 15 g/min, una temperatura del aire entrante de
aproximadamente 55ºC y una tasa de flujo de aire del lecho
fluidizado de 70 m^{3}/h. Así, se obtiene un granulado.
El granulado obtenido se mezcla con un 1% en peso
de estearilfumarato sódico y un 0,5% en peso de sílice coloidal
(Aerosil 200). La mezcla se comprime en una prensa rotatoria Fette
P2100 equipada con punzones con un diámetro de 11 mm y un radio de
curvatura de 11 mm, hasta un peso de 415 mg y una dureza de 90 N.
Entonces se prepara una formulación rigurosamente idéntica, pero sin
ácido fumárico, y se comprime hasta un peso de 413 mg.
Se coloca un comprimido de cada una de las
formulaciones en un matraz graduado que contiene 50 ml de agua
purificada, y la mezcla se agita hasta que los principios activos
se hayan disuelto completamente, y se coloca en un horno a 50ºC
durante 72 horas. Se determina la concentración de carbidopa en cada
una de las dos disoluciones mediante cromatografía líquida de alta
resolución, según el siguiente procedimiento:
Fase móvil: etanol al 5%
fosfato sódico monobásico monohidrato al 95% (5,2
g/l)
pH ajustado a 2,7 con ácido ortofosfórico
Columna: NUCLEOSIL C18 5\mu 250 x 4,6
mm
Detección: 280 nm
Tasa de flujo: 1,2 ml/min
Volumen inyectado: 20 \mul
Tiempo de retención: levodopa: 3,2 min
Ácido fumárico: 3,9 min
Carbidopa: 5,5 min
Diluyente: H_{3}PO_{4} 1M al 20% y un 80% de
fase móvil
Introducir cantidades pesadas con precisión de
aproximadamente 200 mg de levodopa de referencia y 53,5 mg de
carbidopa de referencia en un matraz graduado de 100 ml. Disolver
con 20 ml de H_{3}PO_{4} en un baño ultrasónico durante 5
minutos. Enfriar la disolución hasta temperatura ambiente y rellenar
hasta la marca de graduación con fase móvil. Tomar 10 ml de la
disolución y rellenar hasta 25 ml con fase móvil. Filtrar unos
pocos ml de la suspensión a través de un filtro (0,45 \mum).
Las concentraciones así obtenidas son
aproximadamente:
| Levodopa | 0,8 mg/ml |
| Carbidopa | 0,214 mg/ml |
Introducir una cantidad pesada con precisión del
polvo obtenido a partir de los comprimidos molidos,
correspondientes teóricamente a aproximadamente 200 mg de levodopa
y a aproximadamente 53,5 mg de carbidopa, en un matraz graduado de
100 ml. Disolver con 20 ml de H_{3}PO_{4} en un baño ultrasónico
durante 10 minutos. Enfriar la disolución hasta temperatura
ambiente y rellenar hasta la marca de graduación con fase móvil (si
es necesario, humedecer el cuello del matraz con etanol para
eliminar la espuma). Tomar 10 ml de la disolución y rellenar hasta
25 ml con fase móvil. Filtrar unos pocos ml de la suspensión a
través de un filtro (0,45 \mum).
- -
- la cantidad QI, expresada como % de levodopa, viene dada por la siguiente fórmula:
Q1 = (Amuestra/Aref) x (Pref/Pmuestra) x (Vd
muestra/Vd ref) x (Pt/C) x 100
donde
Amuestra = Área del pico de la disolución de la
muestra
Aref = Área del pico de la disolución de
referencia
Pref = Peso de la levodopa de referencia
Pmuestra = Peso de la muestra
Vd muestra = Factor de dilución para la
muestra
Vd ref = Factor de dilución para la
referencia
Pt = Peso teórico del comprimido
C = Contenido en levodopa del comprimido
- -
- La cantidad Qc, expresada como % de carbidopa, viene dada por la siguiente fórmula:
Qc = (Amuestra/Aref) x (Pref/Pmuestra) x (Vd
muestra/Vd ref) x (Pt/C) x 100
donde
Amuestra = Área del pico de la disolución de la
muestra
Aref = Área del pico de la disolución de
referencia
Pref = Peso de la carbidopa de referencia
Pmuestra = Peso de la muestra
Vd muestra = Factor de dilución para la
muestra
Vd ref = Factor de dilución para la
referencia
Pt = Peso teórico del comprimido
C = Contenido en carbidopa del comprimido
| Formulación con | Formulación de control | |
| ácido fumárico | ||
| Carbidopa (% del valor inicial) | 69,2 | 29,5 |
Se aprecia un efecto protector muy marcado del
ácido fumárico en la degradación de la carbidopa.
Se coloca un comprimido de cada una de las
formulaciones en un matraz graduado que contiene 50 ml de agua
purificada, y la mezcla se agita hasta que los principios activos
se hayan disuelto completamente, y se expone a la luz ambiente del
laboratorio durante 72 horas. Se determina la concentración de
carbidopa en cada una de las dos disoluciones mediante cromatografía
líquida de alta resolución, según el siguiente procedimiento:
| Formulación con | Formulación de control | |
| ácido fumárico | ||
| Carbidopa (% del valor inicial) | 96,7 | 66,8 |
La estabilidad a la luz de la carbidopa también
es considerablemente mejorada por la invención.
Se estudia la liberación de principio activo por
parte de la formulación anterior según el procedimiento descrito en
la edición de la Farmacopea de EE.UU. en vigor y con los siguientes
parámetros:
Medio de disolución: tampón de citrato 0,1M, pH
2,0
Volumen: 1.000 ml
Longitud de onda: 280 nm
Dispositivo de disolución: cesto de malla de
40
Velocidad de agitación: 100 rpm
Ensayo por HPLC para separar los principios
activos
La curva de disolución se da en la Figura 1.
El perfil de disolución obtenido muestra una
libración sostenida del principio activo durante aproximadamente 5
horas.
Se repite el ejemplo anterior pero sustituyendo
el ácido fumárico por ácido ascórbico (estos ácidos se usan en las
mismas cantidades). La formulación usada es como sigue:
| Levodopa | 200,0 mg |
| Carbidopa (hidrato) | 53,5 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP | 80,0 mg |
(Continuación)
| Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP | 70,0 mg |
| Celulosa microcristalina | 50,0 mg |
| Polivinilpirrolidona K30 | 15,0 mg |
| Ácido ascórbico | 2,0 mg |
La estabilidad de la carbidopa en las dos
formulaciones anteriores se estudia según el protocolo descrito
previamente, con exposición al calor o a la luz.
Acción del calor (50ºC durante 72 horas)
| Formulación con | Formulación de control | |
| ácido ascórbico | ||
| Carbidopa (% del valor inicial) | 58,6 | 29,5 |
Acción de la luz (luz ambiente del laboratorio
durante 72 horas)
| Formulación con | Formulación de control | |
| ácido ascórbico | ||
| Carbidopa (% del valor inicial) | 94,3 | 66,8 |
La estabilidad aún mejora con ácido ascórbico
(aunque en una proporción ligeramente menor relativa a la
formulación que contiene ácido fumárico).
La liberación de los principios activos muestra
un perfil similar al de la formulación precedente (aunque
ligeramente más lento, posiblemente debido a la presencia de una
cantidad mayor de celulosa microcristalina).
Se prepara un comprimido con la siguiente
composición:
| Levodopa | 200,00 mg |
| Carbidopa (hidrato) | 53,50 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP | 50,00 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP | 50,00 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 2,40 mg |
| Ácido fumárico | 10,00 mg |
| FD \textamp C amarillo 10 | 0,03 mg |
| FD \textamp C rojo 3 | 0,03 mg |
| Estearilfumarato sódico | 7,30 mg |
Se prepara una disolución de 300 mg de agua
disolviendo la hidroxipropilmetil celulosa de tipo 3 cP. Los
pigmentos se disuelven en 100 mg de agua y el ácido fumárico
micronizado se suspende en la disolución. Entonces estas dos
disoluciones se mezclan. La levodopa, la carbidopa, el dióxido de
silicio coloidal y la hidroxipropilmetil celulosa de tipo 50 cP se
mezclan y se colocan en un lecho fluidizado (GPCG1, Glatt®). La
disolución preparada previamente se pulveriza sobre la mezcla de
polvos a una tasa de bombeo de 15 g/min, una temperatura del aire
entrante de aproximadamente 55ºC y una tasa de flujo de aire del
lecho fluidizado de 70 m^{3}/h. Así, se obtiene un granulado.
El granulado obtenido se mezcla con el
estearilfumarato sódico. La mezcla se comprime en una prensa
rotatoria Fette P2100 según se describió previamente.
Se repite el Ejemplo 3, pero con la siguiente
composición:
| Levodopa | 200,00 mg |
| Carbidopa (hidrato) | 53,50 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 50 cP | 35,00 mg |
| Hidroxipropilmetil celulosa 3 cP | 50,00 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 2,40 mg |
| Ácido fumárico | 10,00 mg |
| FD \textamp C amarillo 10 | 0,03 mg |
| FD \textamp C rojo 3 | 0,03 mg |
| Estearilfumarato sódico | 7,00 mg |
Las composiciones del Ejemplo 3 y del Ejemplo 4
muestran una estabilidad mejorada y una liberación prolongada.
Claims (13)
1. Composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa,
dispersadas en una matriz hidrófila que comprende una sustancia
gelificante, representando dicha matriz hidrófila del 10% al 80% en
peso relativo al peso de la composición, comprendiendo además dicha
composición un ácido orgánico, y comprendiendo dicha matriz
hidrófila hidroxipropilmetil celulosa.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el ácido orgánico se elige entre ácido fumárico, ácido cítrico,
ácido ascórbico, ácido maleico, ácido glutámico, ácido malónico y
ácido oxálico.
3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en
la que el ácido orgánico representa del 0,2% al 5% en peso relativo
al peso de la composición.
4. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en la que la matriz hidrófila comprende
adicionalmente polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico,
hidroxipropil celulosa, hidroximetil celulosa o gelatina, o una
mezcla de los mismos.
5. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en la que la matriz hidrófila comprende,
como porcentaje en peso relativo al peso de la composición, entre el
5% y el 40% de hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de
aproximadamente 50 cP y entre el 5% y el 40% en peso de
hidroxipropilmetil celulosa con una viscosidad de aproximadamente 3
cP.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en la que la matriz hidrófila comprende
además una sustancia insoluble.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que la sustancia insoluble es celulosa microcristlina.
8. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la levodopa está presente en una
cantidad de entre 50 mg y 300 mg.
9. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que la carbidopa está presente en una
cantidad de entre 10 mg y 80 mg.
10. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en forma de gránulos comprimidos
conjuntamente.
11. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para su uso en el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson.
12. Procedimiento para preparar una composición
farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
que comprende:
- (a)
- mezclar una cantidad terapéuticamente efectiva de levodopa y de carbidopa con una matriz hidrófila;
- (b)
- granulación de los diversos componentes de la etapa (a); y
- (c)
- compresión de los gránulos obtenidos en la etapa (b).
13. Procedimiento según la reivindicación 12, en
el que la granulación se lleva a cabo en lecho fluidizado.
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