ES2342548T3 - Formulacion oral de liberacion inmediata de un compuesto activo poco soluble en agua. - Google Patents
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Abstract
Una formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de fórmula general **(Ver fórmula)** donde: R1 es seleccionado del grupo formado por alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6) que puede estar sustituido con un alcoxi(C1-C6), fenil-alquilo(C1-C6) y feniloxi-alquilo(C1-C6) donde el grupo fenilo puede estar sustituido con alquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6) o halógeno, y naftil-alquilo(C1-C6), R2 y R3 son ambos, independientemente entre sí, hidrógeno o halógeno, R4 es un grupo que forma un éster biolábil, M es un hidrógeno o un ión metálico, preferentemente un ión metálico bivalente, n es 1, 2 o 3; que comprende: a) dicha sustancia activa en una cantidad de hasta 65% del peso total de la formulación; b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos; c) entre 0,1 y 10% p/p de uno o más agentes tensioactivos, y d) opcionalmente materiales auxiliares en una cantidad comprendida entre 1% y 45% del peso total de la formulación.
Description
Formulación oral de liberación inmediata de un
compuesto activo poco soluble en agua.
La presente invención se refiere a una
formulación oral de liberación inmediata de un compuesto activo de
fórmula general
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donde:
R_{1} es seleccionado del grupo formado por
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar sustituido con un
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
feniloxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
donde el grupo fenilo puede estar sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} y R_{3} son ambos, independientemente
entre sí, hidrógeno o halógeno,
R_{4} es un grupo que forma un éster
biolábil,
M es un hidrógeno o un ión metálico,
preferentemente un ión metálico bivalente,
n es 1, 2 o 3.
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Varias sustancias activas, incluyendo los
compuestos de fórmula (I) mencionados precedentemente, tienen una
solubilidad muy pobre en agua. Cuando estas sustancias activas se
administran al cuerpo, muchas veces tienen una
bio-disponibilidad pobre debido a la poca
solubilidad en el fluido digestivo. Para resolver este problema se
han desarrollado varios métodos, tales como micronización, inclusión
en ciclodextrinas, el uso de soportes inertes solubles en agua, el
uso de dispersiones sólidas (WO 00/00179) o soluciones sólidas o
formas nanocristalinas o amorfas de una sustancia activa.
La WO 03/068266 describe una formulación oral de
solución sólida de compuestos de fórmula (I) que tiene una
bio-disponibilidad aumentada en comparación con
dicha sustancia activa en una forma de formulación tradicional. A
pesar de que esta formulación tiene propiedades de
bio-disponibilidad superiores, tiene la desventaja
de que se forma vía una mezcla fundida, lo que conduce a algunas
restricciones: Debe ser formulada o en una cápsula, o en la forma
de una tableta mediante la técnica de extrusión de una masa fundida.
Además, el tamaño de la formulación será demasiado grande para
dosificaciones superiores.
Es el objeto de la presente invención
proporcionar una formulación oral alternativa para el compuesto de
fórmula (I) definido precedentemente con un aumento significativo
de la bio-disponibilidad en comparación con dicha
sustancia activa en una forma farmacéutica formulada
tradicionalmente, formulación que es suficientemente estable para
uso comercial y que también puede ser utilizada para preparar
formulaciones con un elevado contenido de sustancia activa con un
tamaño razonable. Es un objeto adicional de la presente invención
proporcionar una formulación que puede prepararse utilizando
procedimientos de formulación y equipos normales, de modo que no
son necesarias grandes inversiones.
\newpage
Este objeto puede lograrse, de acuerdo con la
presente invención, mediante una formulación oral de liberación
inmediata de un compuesto activo de fórmula general
donde:
R_{1} es seleccionado del grupo formado por
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar sustituido con un
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
feniloxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
donde el grupo fenilo puede estar sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} y R_{3} son ambos, independientemente
entre sí, hidrógeno o halógeno,
R_{4} es un grupo que forma un éster
biolábil,
M es un hidrógeno o un ión metálico,
preferentemente un ión metálico bivalente,
n es 1, 2 o 3;
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que comprende
a) dicha sustancia activa en una cantidad de
hasta 65% del peso total de la formulación;
b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o
una mezcla de compuestos alcalinos;
c) entre 0,1 y 10% p/p de uno o más agentes
tensioactivos, y
d) opcionalmente materiales auxiliares en una
cantidad comprendida entre 1% y 45% del peso total de la
formulación.
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M se selecciona del grupo formado por Li+,
Ca^{2+}, Mg^{2+} y Zn^{2+}, y es preferentemente Ca^{2+}.
Alquilo(C_{1}-C_{6}) se define como un
grupo alquilo lineal o ramificado que comprende entre 1 y 6 átomos
de carbono. Alcoxi(C_{1}-C_{6}) se
define como un grupo alcoxi lineal o ramificado que comprende entre
1 y 6 átomos de carbono. R_{1} es preferentemente feniletilo,
R_{2} y R_{3} son preferentemente hidrógeno y R_{4} es
preferentemente etilo.
Los compuestos de fórmula general (I) se
describen en EP0733642 y en WO03/059939.
El compuesto preferido es la sal de calcio del
ácido
3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético.
El compuesto más preferido es dicho compuesto en su forma 3S,2'R. A
este compuesto se hace referencia como compuesto
S-Ca, al ácido correspondiente (ácido
3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]ciclopentil]-carbonil]amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético)
se hace referencia como compuesto S-H y a la sal
correspondiente con
S-\alpha-metilbencilamina se hace
referencia como compuesto S-Mba.
La sustancia activa de fórmula (I) se usa
normalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 0,1 y
60% en peso, más preferentemente en una cantidad comprendida entre 1
y 45% en peso y lo más preferentemente en una cantidad comprendida
entre aproximadamente 10 y 45% en peso. La sustancia activa puede
usarse opcionalmente en forma micronizada.
Las siguientes definiciones se proporcionan para
facilitar el entendimiento de ciertos términos utilizados dentro de
la estructura de la presente solicitud. "Liberación inmediata"
se refiere a una liberación de al menos 75% del fármaco en forma
disuelta a partir de la forma de dosificación dentro de 90 minutos.
"Suficientemente estable para uso comercial" significa una
estabilidad química y física aceptable durante un período de
almacenamiento de al menos un año en condiciones ambientales,
preferentemente de al menos 2 años, aún más preferentemente de al
menos 3 años y lo más preferentemente de al menos 5 años.
"Estabilidad química aceptable" significa una degradación del
material activo durante el período de almacenamiento no mayor de 5%,
preferentemente no mayor de 3% y lo más preferentemente no mayor de
1%. "Estabilidad física aceptable" significa ausencia de un
cambio significativo del aspecto, ausencia de disgregación de una
tableta al sacarla del blister al final del período de
almacenamiento y un cambio no mayor del 20% del tiempo de
disgregación. "Estabilidad física aceptable" también implica
una disolución de al menos 70% del ingrediente activo dentro de 60
minutos durante todo el período de almacenamiento. El término
"micronizado" se refiere a un tamaño de partícula donde más
del 95% de las partículas, en base al volumen, es menor de 75
micrómetros.
El compuesto alcalino se selecciona del grupo
formado por compuestos alcalinos inorgánicos y orgánicos tales como
bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de sodio,
carbonato de potasio, citrato de sodio, tampón tris,
trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio, fosfatos alcalinos
tal como fosfato dipotásico y meglumina. También pueden utilizarse
mezclas de estos compuestos alcalinos. Compuestos alcalinos
preferidos son bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de calcio. El
compuesto alcalino más preferido es bicarbonato de sodio.
El compuesto alcalino se usa normalmente en una
cantidad de al menos 10% del peso total de la formulación. En el
caso de usar un carbonato, es preferible usarlo en una cantidad de
50% del peso total de la formulación, más preferentemente en una
cantidad de al menos 55% p/p y lo más preferentemente en una
cantidad de al menos 60% p/p.
El ingrediente tensioactivo es preferentemente
hidrofílico y más preferentemente un agente tensioactivo hidrofílico
seleccionado del grupo formado por tensioactivos hidrofílicos no
iónicos y tensioactivos hidrofílicos aniónicos. Ejemplos de agentes
tensioactivos hidrofílicos no iónicos son ésteres de
polioxietilensorbitano, cremóforos y poloxámeros. Ejemplos de
agentes tensioactivos aniónicos son laurilsarcosinato de sodio,
docusato y sales de docusato farmacéuticamente aceptables. También
puede usarse una mezcla de estos agentes tensioactivos. Más
preferidos son ésteres de polioxietilensorbitano, laurilsarcosinato
de sodio, docusato y sales de docusato farmacéuticamente
aceptables. Aún más preferidos son docusato de calcio, docusato de
sodio y docusato de potasio. El ingrediente tensioactivo más
preferido es docusato de sodio. Los docusatos están comercialmente
disponibles (por ejemplo de Sigma
Aldrich).
Aldrich).
Los docusatos se proporcionan normalmente en la
forma de cubos con un lado de aproximadamente 1 cm. El docusato
puede añadirse a la mezcla seca de ingredientes después de una
molienda criogénica (es decir, molienda a baja temperatura, por
ejemplo después de enfriar con dióxido de carbono sólido o nitrógeno
líquido) o en la forma de una solución en, por ejemplo,
diclorometano, acetato de etilo o éter
metil-t-butílico. Alternativamente,
el docusato puede ser coprecipitado con el ingrediente activo en el
seno de una solución orgánica que comprende tanto el ingrediente
activo como el docusato, por adición de un
anti-disolvente, tal como hexano.
El agente tensioactivo se usa normalmente en una
cantidad comprendida entre 0,1% y 10% del peso total de la
formulación, preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,5
y 2,5%, más preferentemente en una cantidad comprendida entre 0,8 y
1,5% p/p y lo más preferentemente en una cantidad de aproximadamente
1,0% p/p.
La relación de peso entre el agente tensioactivo
y el compuesto activo se encuentra preferentemente entre 1:200 y
1:5, más preferentemente entre 1:30 y 1:10 y lo más preferentemente
aproximadamente 1:15. La relación de peso entre el compuesto activo
y el compuesto alcalino se encuentra preferentemente entre 1:6 y
1:0,5, más preferentemente entre 1:5 y 1:1,5 y lo más
preferentemente aproximadamente 1:4. La relación de peso entre el
agente tensioactivo y el compuesto alcalino se encuentra
preferentemente entre 1:2000 y 1:5, más preferentemente entre 1:100
y 1:10 y lo más preferentemente aproximadamente 1:60.
La formulación comprende opcionalmente
materiales auxiliares en una cantidad de hasta 45% del peso total
de la formulación y preferentemente entre 1% y 45% del peso total de
la formulación. Ejemplos de estos materiales auxiliares son
a) Ligantes tales como acacia, ácido algínico y
sales del mismo, derivados de celulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, silicato de magnesio y
aluminio, polietilenglicol, gomas, ácidos polisacáridos, bentonitas,
hidroxipropilmetilcelulosa, gelatina, polivinilpirrolidona,
copolímero de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, crospovidona,
povidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, almidón, almidón pregelatinizado,
etilcelulosa, tragacanto, dextrina, celulosa microcristalina,
sacarosa o glucosa y similares.
b) Agentes de disgregación tales como almidones,
almidón de maíz pregelatinizado, almidón pregelatinizado,
celulosas, carboximetilcelulosa reticulada, crospovidona,
polivinilpirrolidona reticulada, un complejo de alginato de calcio
o sodio, arcillas, alginatos, gomas o glicolato de almidón sódico y
cualquier agente de disgregación utilizado en la preparación de
tabletas.
c) Excipientes tales como lactosa, carbonato de
calcio, fosfato de calcio, fosfato de calcio dibásico, sulfato de
calcio, celulosa microcristalina, polvo de celulosa, dextrosa,
dextratos, dextrano, almidones, almidón pregelatinizado, sacarosa,
silitol, lactitol, manitol, sorbitol, cloruro de sodio,
polietilenglicol y similares.
d) Estabilizantes tales como cualquier agente
antioxidante, tampones o ácidos y similares.
e) Lubricantes tales como estearato de magnesio,
hidróxido de calcio, talco, dióxido de silicio coloidal,
estearilfumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, ácido
esteárico, behenato de glicerilo, estearatos de magnesio, calcio y
sodio, ácido esteárico, talco, ceras, Stearowet, ácido bórico,
benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio,
DL-leucina, polietilenglicoles, oleato de sodio o
laurilsulfato de sodio y similares.
f) Agentes humectantes tales como ácido oleico,
monoestearato de glicerilo, monooleato de sorbitol, monolaurato de
sorbitol, oleato de trietanolamina, monooleato de
polioxietilensorbitol, monolaurato de polioxietilensorbitol, oleato
de sodio o laurilsulfato de sodio y similares.
g) Diluyentes tales como lactosa, almidón,
manitol, sorbitol, dextrosa, celulosa microcristalina, fosfato
monocálcico, diluyentes a base de sacarosa, azúcar de repostería,
monohidrato del sulfato de calcio monobásico, dihidrato del sulfato
de calcio, trihidrato del lactato de calcio, dextratos, inositol,
sólidos de cereales hidrolizados, amilosa, celulosa pulverizada,
carbonato de calcio, glicina o bentonita y similares.
h) Antiadherentes o deslizantes tales como
talco, almidón de maíz, DL-leucina, laurilsulfato de
sodio y estearatos de magnesio, calcio o sodio y similares.
i) Soportes farmacéuticamente compatibles tales
como acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, glicerofosfato
de calcio, lactato de calcio, maltodextrina, glicerina, silicato de
magnesio, caseinato de sodio, lecitina de soja, cloruro de sodio,
fosfato tricálcico, fosfato dipotásico,
estearil-lactilato de sodio, carragehen,
monoglicéridos, diglicéridos o almidón pregelatinizado y
similares.
La formulación final se encuentra
preferentemente en la forma de gránulos, tabletas comprimidas o
cápsulas.
La formulación descrita precedentemente puede
prepararse utilizando procedimientos de formulación y equipos
convencionales. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención
es proporcionar un método para preparar una formulación
precedentemente descrita, método que comprende las etapas
siguientes:
a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con
un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos y
opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares;
b) Disolver el agente tensioactivo en un
disolvente, opcionalmente con uno o más de los materiales
auxiliares;
c) Agregar la solución que comprende el agente
tensioactivo en dicho disolvente a la mezcla que contiene la
sustancia activa y el compuesto alcalino, y opcionalmente añadir uno
o más materiales auxiliares;
d) Secar y tamizar los gránulos obtenidos y
mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares;
e) Opcionalmente comprimir la mezcla en
tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la
mezcla en cápsulas.
En otra realización de la invención, la
formulación se prepara con un método que comprende las etapas
siguientes:
a) Disolver la sustancia activa de fórmula I en
un disolvente para proporcionar una primera solución;
b) Disolver el agente tensioactivo en un
disolvente para proporcionar una segunda solución;
c) Mezclar dichas primera y segunda
solución;
d) Coprecipitar la sustancia activa y el agente
tensioactivo a partir de la solución mezcla por adición de un
antidisolvente;
e) Mezclar el coprecipitado mezcla que contiene
la sustancia activa y el agente tensioactivo con el compuesto
alcalino y, opcionalmente, con uno o más materiales auxiliares;
f) Secar y tamizar los gránulos obtenidos y
mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares;
g) Opcionalmente comprimir la mezcla en
tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la
mezcla en cápsulas.
En aún otra realización de la invención, la
formulación se prepara con un método que comprende las etapas
siguientes:
a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con
un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos con uno
o más agentes tensioactivos y opcionalmente con uno o más de los
materiales auxiliares;
b) Compactar la mezcla en aglomerados;
c) Romper los aglomerados para formar
gránulos;
d) Mezclar los gránulos con uno o más materiales
auxiliares;
e) Opcionalmente comprimir la mezcla en
tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la
mezcla en cápsulas.
Cuando se usa este proceso de formulación en
seco descrito en el párrafo con docusato como agente tensioactivo,
el docusato debe ser triturado. Este trituración puede realizarse
utilizando la técnica de molienda criogénica descrita
precedentemente en el párrafo.
También pueden formar parte del proceso varias
etapas, tales como secado, rotura, tamizado, mezclado y envasado,
pero estas etapas no son características esenciales para obtener la
formulación de acuerdo con la presente invención.
Cuando se usa agua como disolvente y el
contenido de material activo es mayor que 15% del peso total de la
formulación, se utiliza preferentemente el proceso que comprende una
etapa de compactación.
Solventes útiles para disolver el agente
tensioactivo usado en la presente invención son, por ejemplo,
diclorometano, acetato de etilo, éter
metil-t-butílico y agua. El
disolvente preferido es agua, preferentemente con una temperatura
comprendida entre 50 y 95ºC. La temperatura más preferida al usar
agua como disolvente es 50-65ºC.
Los ejemplos siguientes solo tienen la intención
de ilustrar la invención adicionalmente, con mayor detalle, y por
lo tanto no debe considerarse que estos ejemplos restringen de
cualquier modo el alcance de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
S-Ca puede prepararse de acuerdo
con la prescripción dada en los Ejemplos 2 y 3 de la WO03/059939
partiendo del ácido preparado de acuerdo con el Ejemplo 2 de la
EP0733642.
El bicarbonato de sodio puede obtenerse de Sigma
Aldrich o Canton Labs, India.
El docusato de sodio puede obtenerse de Sigma
Aldrich.
Todos los otros materiales auxiliares están
fácilmente disponibles comercialmente.
La disolución de las tabletas se determina
tomando como medio de disolución 900 ml de tampón fosfato 0,05
mol/l, pH 6,8, utilizando el aparato de ensayo USP 2 (paleta) a 50
rpm. La cantidad de S-H disuelta se determina
filtrando alícuotas de la disolución y, después de dilución,
analizando mediante absorbancia UV a 240 nm. Como patrón externo se
toman 17,0 mg del compuesto S-Ca disueltos en 50 ml
de metanol, y 2 ml de esta solución con 2 ml de medio de disolución
se llevan a 25 ml con metanol.
La cantidad de compuesto S-H
disuelto, expresada en porcentaje con relación a la concentración
indicada en la etiqueta, es indicada por la ecuación 1:
\newpage
Ecuación 1 Cálculo de la
cantidad disuelta de compuesto
S-H
donde,
- Ab_{T}
- = Absorbancia de la preparación de ensayo.
- Abs
- = Absorbancia de la preparación patrón.
- Ws
- = Peso tomado del compuesto S-Ca patrón (en mg).
- Ds
- = Dilución para la preparación estandar.
- P
- = Potencia del compuesto S-Ca patrón (en porcentaje).
- C
- = Valor teórico de compuesto S-H en cada tableta (por ejemplo, 150 mg o 300 mg).
- 0.9638
- = Factor de conversión del compuesto S-Ca al compuesto S-H.
\vskip1.000000\baselineskip
Las cantidades de S-Ca y
bicarbonato de sodio se tamizan y se mezclan. Docusato de sodio se
disuelve en diclorometano y se granula con la mezcla para obtener
una pasta bien amasada. Los gránulos se secan en un secador de
bandeja. Los gránulos secos se pasan a través de un tamiz, se
mezclan con celulosa microcristalina, estearato de magnesio, talco
y sílice anhidra coloidal y se comprimen en tabletas. Las tabletas
se recubren con Opadry suspendido en disolventes orgánicos.
Las curvas de disolución de tabletas fabricadas
de acuerdo con este Ejemplo se dan en la Figura 1 (símbolo
\blacklozenge).
Se mezclan aproximadamente 33% de las cantidades
requeridas de S-Ca y bicarbonato de sodio. La mezcla
se humedece con una solución acuosa caliente de la cantidad
requerida de docusato de sodio. La mezcla se granula, el material
granulado se seca y se rompe, y la cantidad remanente de
S-Ca y aproximadamente 50% de las cantidades
requeridas de glicolato de almidón sódico y estearato de magnesio
se mezclan con el granulado secado, se compactan y se rompen.
Las cantidades remanentes de glicolato de
almidón sódico y estearato de magnesio, y las cantidades requeridas
de celulosa microcristalina, talco y silice anhidra coloidal se
mezclan con el granulado. El material granular final se comprime en
tabletas. Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una
suspensión acuosa de Opadry II sobre las tabletas.
Las curvas de disolución de tabletas fabricadas
de acuerdo con este Ejemplo determinadas con el método descrito en
el ejemplo 1 se dan en la Figura 1 (símbolo \sqbullet).
Se mezclan las cantidades requeridas de
S-Ca, bicarbonato de sodio, aproximadamente 50% de
la cantidad de glicolato de almidón sódico y aproximadamente 54% de
la cantidad de celulosa microcristalina. La mezcla se humedece con
una solución acuosa caliente de la cantidad requerida de docusato de
sodio y povidona K30. La mezcla se granula, el material granular se
seca y se rompe.
Las cantidades remanentes de glicolato de
almidón sódico y celulosa microcristalina, y las cantidades
requeridas de estearato de magnesio, talco y silice anhidra
coloidal se mezclan con el granulado secado. El material granular
final se comprime en tabletas. Las tabletas se recubren mediante la
pulverización de una suspensión acuosa de Opadry II sobre las
tabletas.
Las curvas de disolución comparativas de
tabletas fabricadas de acuerdo con los ejemplos 3 y 4 se dan en la
Figura 2 (símbolo \blacklozenge para tabletas de 150 mg y símbolo
\sqbullet para tabletas de 300 mg).
\vskip1.000000\baselineskip
La cantidad requerida de S-Ca se
compacta en seco en un rodillo compactador, se rompe y se tamiza.
Con el polvo compactado se mezclan las cantidades requeridas de
celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona reticulada y
estearilfumarato de sodio. El material granular final se comprime en
tabletas. Las tabletas se recubren mediante la pulverización de una
suspensión acuosa de Opadry II sobre las tabletas.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un estudio abierto, aleatorio, cruzado, con
una sola dosis en voluntarios sanos se comparó la disponibilidad de
la presente formulación con una formulación fabricada sin carbonato
y sin agente tensioactivo. Como referencia se usa una solución
oral. Como sustancia farmacológica se usa el compuesto
S-Ca.
A los sujetos se suministraron las formulaciones
siguientes:
- -
- una solución que contiene una cantidad de material activo correspondiente a 200 mg de compuesto S-H en tampón citrato,
- -
- una formulación de tableta fabricada de acuerdo con el Ejemplo 1, con una composición indicada en la Tabla 1,
- -
- una formulación de tableta preparada de acuerdo con el Ejemplo 5.
La biodisponibilidad para una dosis normalizada,
calculada como la relación con respecto a la formulación en forma
de solución, se da en la Tabla 5 y se ilustra en la Figura 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (17)
1. Una formulación oral de liberación inmediata
de un compuesto activo de fórmula general
donde:
R_{1} es seleccionado del grupo formado por
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo(C_{1}-C_{6})
que puede estar sustituido con un
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
fenil-alquilo(C_{1}-C_{6})
y
feniloxi-alquilo(C_{1}-C_{6})
donde el grupo fenilo puede estar sustituido con
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o halógeno, y
naftil-alquilo(C_{1}-C_{6}),
R_{2} y R_{3} son ambos, independientemente
entre sí, hidrógeno o halógeno,
R_{4} es un grupo que forma un éster
biolábil,
M es un hidrógeno o un ión metálico,
preferentemente un ión metálico bivalente,
n es 1, 2 o 3;
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende:
a) dicha sustancia activa en una cantidad de
hasta 65% del peso total de la formulación;
b) al menos 10% p/p de un compuesto alcalino o
una mezcla de compuestos alcalinos;
c) entre 0,1 y 10% p/p de uno o más agentes
tensioactivos, y
d) opcionalmente materiales auxiliares en una
cantidad comprendida entre 1% y 45% del peso total de la
formulación.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con la reinvidicación 1, en donde el compuesto alcalino
se selecciona del grupo formado por compuestos alcalinos inorgánicos
y orgánicos tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, citrato de sodio,
tampón tris, trietanolamina, hidróxidos alcalinos tales como
hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de magnesio,
fosfatos alcalinos tal como fosfato dipotásico y meglumina o mezclas
de estos compuestos alcalinos.
3. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde el agente
tensioactivo es un tensioactivo hidrofílico.
4. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el agente tensioactivo
hidrofílico se selecciona del grupo formado por cremoforos,
poloxámeros, ésteres de polioxietilensorbitano, docusato y sales de
docusato farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos.
5. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el agente tensioactivo
se selecciona del grupo formado por docusato de sodio, docusato de
potasio y docusato de calcio.
6. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en donde M
es calcio en su forma 2+.
7. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en donde la
relación de peso entre el agente tensioactivo y la sustancia activa
se encuentra entre 1:200 y 1:5.
8. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-7, en donde la
relación de peso entre la sustancia activa y el compuesto alcalino
se encuentra entre 1:6 y 1:0,5.
9. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-8, en donde la
cantidad de compuesto alcalino es mayor de 55% p/p, preferentemente
mayor de 60% p/p.
10. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-9, en donde el
compuesto alcalino es bicarbonato de sodio.
11. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-10, en donde
el ingrediente tensioactivo es docusato de sodio.
12. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-11, en donde
dicha sustancia activa es la sal de calcio del ácido
3-[[[1-[2-(etoxicarbonil)-4-fenilbutil]-ciclopentil]carbonil]-amino]-2,3,4,5-tetrahidro-2-oxo-1H-1-benzazepin-1-acético,
preferentemente en su forma 3S,2'R.
13. Una formulación oral de liberación inmediata
de acuerdo con las reivindicaciones 1-12, que se
encuentra en la forma de gránulos, tabletas comprimidas o
cápsulas.
14. Un método para preparar una formulación de
acuerdo con las reivindicaciones 1-13, que comprende
las etapas siguientes:
a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con
un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos y
opcionalmente con uno o más de los materiales auxiliares;
b) Disolver el agente tensioactivo en un
disolvente, opcionalmente con uno o más de los materiales
auxiliares;
c) Agregar la solución que comprende el agente
tensioactivo en dicho disolvente a la mezcla que contiene la
sustancia activa y el compuesto alcalino, y opcionalmente añadir uno
o más materiales auxiliares;
d) Secar y tamizar los gránulos obtenidos y
mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares;
e) Opcionalmente comprimir la mezcla en
tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la
mezcla en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un método para preparar una formulación de
acuerdo con las reivindicaciones 1-13, que comprende
las etapas siguientes:
a) Disolver la sustancia activa de fórmula I en
un disolvente para proporcionar una primera solución;
b) Disolver el agente tensioactivo en un
disolvente para proporcionar una segunda solución;
c) Mezclar dichas primera y segunda
solución;
d) Coprecipitar la sustancia activa y el agente
tensioactivo a partir de la solución mezcla por adición de un
antidisolvente;
e) Mezclar el coprecipitado mezcla que contiene
la sustancia activa y el agente tensioactivo con el compuesto
alcalino y, opcionalmente, con uno o más materiales auxiliares;
f) Secar y tamizar los gránulos obtenidos y
mezclar opcionalmente con uno o más materiales auxiliares;
g) Opcionalmente comprimir la mezcla en
tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la
mezcla en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un método para preparar una formulación de
acuerdo con las reivindicaciones 1-13, que comprende
las etapas siguientes:
a) Mezclar la sustancia activa de fórmula I con
un compuesto alcalino o una mezcla de compuestos alcalinos con uno
o más agentes tensioactivos y opcionalmente con uno o más de los
materiales auxiliares;
b) Compactar la mezcla en aglomerados;
c) Romper los aglomerados para formar
gránulos;
d) Mezclar los gránulos con uno o más materiales
auxiliares;
e) Opcionalmente comprimir la mezcla en
tabletas, seguido opcionalmente por recubrimiento o llenado de la
mezcla en cápsulas.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El método de acuerdo con la reivindicación
16, que el agente tensioactivo es docusato y el docusato añadido se
somete a un trituración mediante molienda criogénica antes de la
etapa de molienda.
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