PL205658B1 - Kompozycja odtwarzalna pozajelitowa zawierająca parekoksyb jako inhibitor COX-2, sposób jej wytwarzania oraz roztwór do wstrzyknięć i produkt - Google Patents

Kompozycja odtwarzalna pozajelitowa zawierająca parekoksyb jako inhibitor COX-2, sposób jej wytwarzania oraz roztwór do wstrzyknięć i produkt

Info

Publication number
PL205658B1
PL205658B1 PL368597A PL36859702A PL205658B1 PL 205658 B1 PL205658 B1 PL 205658B1 PL 368597 A PL368597 A PL 368597A PL 36859702 A PL36859702 A PL 36859702A PL 205658 B1 PL205658 B1 PL 205658B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
parecoxib
composition
sodium
composition according
weight
Prior art date
Application number
PL368597A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368597A1 (pl
Inventor
Tugrul T. Kararli
Sandeep Nema
Aziz Karim
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23075770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL205658(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of PL368597A1 publication Critical patent/PL368597A1/pl
Publication of PL205658B1 publication Critical patent/PL205658B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, rozpuszczalne w wodzie leki wybiórczo hamujące cyklooksygenazę-2 (COX-2) oraz ich sole i proleki, w szczególności parekoksyb w postaci soli sodowej (parekoksyb sodowy). Parekoksyb jest rozpuszczalnym w wodzie prolekiem leku wybiórczo hamującego COX-2 - waldekoksybu. Bardziej szczegółowo, przedmiotem niniejszego wynalazku są nadające się do podawania pozajelitowego, na przykład we wstrzyknięciach, preparaty rozpuszczalne w wodzie leków wybiórczo hamujących COX-2 oraz ich sole i proleki. Jeszcze bardziej szczegółowo, przedmiotem niniejszego wynalazku są preparaty wytwarzane w postaci proszków do odtwarzania w nośniku wodnym przed podaniem pozajelitowym. Przedmiotem niniejszego wynalazku są również: sposób wytwarzania takich odtwarzalnych preparatów, roztwór do wstrzyknięć wytworzony przez odtworzenie sproszkowanej postaci kompozycji oraz produkt w postaci fiolki wielokomorowej zamkniętej, sterylnej zawierającej kompozycję. Te kompozycje mają zastosowanie do wytwarzania leków.
Stan techniki
Uważa się, że hamowanie enzymów z grupy cyklooksygenaz (COX) jest co najmniej głównym mechanizmem, przez który niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) wywierają swe charakterystyczne działanie przeciwzapalne, przeciwgorączkowe i przeciwbólowe za pośrednictwem hamowania syntezy prostaglandyn. Konwencjonalne NLPZ, takie jak ketorolak, diklofenak, naproksen i ich sole, hamują zarówno COX-1, który ulega ekspresji konstytutywnie, jak i izoformę COX-2 związaną z zapaleniem, to znaczy indukowalną postać cyklooksygenazy, w dawkach terapeutycznych. Hamowanie COX-1, w wyniku którego powstają prostaglandyny niezbędne do prawidłowej czynności komórek, odpowiada, jak się wydaje za niektóre działania niepożądane związane z zastosowaniem konwencjonalnych NLPZ. Przeciwnie, selektywne hamowanie COX-2, bez istotnego hamowania COX-1, pozwala uzyskać działanie przeciwzapalne, przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i inne użyteczne terapeutycznie efekty przy zmniejszeniu do minimum lub całkowitym wyeliminowaniu takich objawów ubocznych. Selektywne inhibitory COX-2, takie jak celekoksyb i rofekoksyb, które pojawiły się po raz pierwszy na rynku w 1999, stanowią zatem znaczny postęp. Z leków tych wytwarza się wiele postaci dawkowych do podawania doustnego.
Pozajelitowe podawanie leków, na przykład przez wstrzyknięcia podskórne, domięśniowe i dożylne, wykazuje wiele zalet w porównaniu z podawaniem doustnym, w pewnych szczególnych sytuacjach, w odniesieniu do wielu leków. Na przykład pozajelitowe podanie leków pozwala zwykle uzyskać terapeutycznie skuteczne stężenie leków w surowicy w krótszym czasie, niż można to uzyskać przez podanie doustne. Dzieje się tak szczególnie w przypadku wstrzyknięć dożylnych, kiedy to lek wprowadza się bezpośrednio do krwioobiegu. Podawanie pozajelitowe pozwala uzyskać bardziej przewidywalne stężenie leku w surowicy, ponieważ eliminuje się straty w przewodzie pokarmowym, związane z metabolizmem, wiązaniem się z pokarmem i innymi przyczynami. Z podobnych powodów podawanie pozajelitowe umożliwia często zmniejszenie dawki. Podawanie pozajelitowe jest ogólnie korzystnym sposobem podawania leków w sytuacjach nagłych, jest również korzystne w leczeniu pacjentów niewspółpracujących, nieprzytomnych lub z innych powodów niemogących lub niechcących przyjąć leku doustnego.
Względnie mało NLPZ jest dostępnych na rynku w postaci do wstrzyknięć. Nieselektywne NPLZ, takie jak sól trometaminowa ketorolaku, dostępne do podawania pozajelitowego, są skutecznymi środkami przeciwbólowymi, często jednak ich stosowaniu towarzyszą objawy niepożądane typowe dla takich nieselektywnych NLPZ. Do tych objawów niepożądanych należą owrzodzenia i krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, zwłaszcza u osób starszych, zaburzenia czynności nerek, potencjalnie prowadzące do zatrzymania płynów i nasilenie nadciśnienia tętniczego, oraz hamowanie czynności płytek krwi, co predysponuje chorego do nasilenia krwawienia, na przykład w czasie zabiegu operacyjnego. Takie objawy niepożądane znacznie ograniczają zastosowanie pozajelitowych preparatów nieselektywnych NLPZ.
Byłoby zatem bardzo korzystne opracowanie preparatów selektywnie hamujących COX-2, które nadawałyby się do podawania pozajelitowego.
Wiadomo, że preparaty pozajelitowe można wytwarzać w procesie liofilizacji roztworu wodnego środka terapeutycznego. Zob. na przykład Remington: The Science and Practice of Pharmacy, wydanie 19 (1995), Mack Publishing, str. 1544-1546. Według Remingtona do środka terapeutycznego
PL 205 658 B1 często dodaje się zaróbki w celu zmniejszenia ilości substancji stałych, tak aby uzyskany proszek był lepiej widoczny w sytuacjach, gdy ilość środka terapeutycznego jest bardzo mała. „Niektórzy uważają, że w idealnej sytuacji produkt wysuszony powinien zajmować taką samą objętość, jak pierwotny roztwór. W tym celu zawartość substancji stałej w oryginalnym produkcie musi wynosić od około 5 do 25%. Do najkorzystniejszych substancji używanych w tym celu, zwykle w połączeniu, należą fosforany sodu lub potasu, kwas cytrynowy, kwas winowy, żelatyna oraz węglowodany, takie jak dekstroza, mannit i dekstran”, Remington jw.
Parekoksyb, opisany w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5932598, wydanym na nazwisko Talley i wsp., należy do klasy rozpuszczalnych w wodzie proleków leków selektywnie hamujących COX-2. Parekoksyb szybko przekształca się w lek selektywnie hamujący COX-2, w zasadzie nierozpuszczalny w wodzie - waldekoksyb, po podaniu go pacjentowi. Parekoksyb przekształca się również do waldekoksybu po wystawieniu na działanie wody, na przykład po rozpuszczeniu w wodzie. Duża rozpuszczalność parekoksybu w wodzie, zwłaszcza parekoksybu w postaci soli, takiej jak sól sodowa, w porównaniu z najbardziej selektywnymi lekami hamującymi COX-2, takimi jak celekoksyb i waldekoksyb, wywoł a ł a zainteresowanie badaniami nad opracowaniem parekoksybu do podawania pozajelitowego. Sam parekoksyb o wzorze strukturalnym (I), przedstawionym poniżej, wykazuje in vitro słabą aktywność, hamującą zarówno COX-1 jak i COX-2, podczas gdy waldekoksyb (II) wykazuje silne działanie hamujące COX-2, będąc jednak słabym inhibitorem COX-1.
Znane są inne rozpuszczalne w wodzie leki selektywnie hamujące COX-2 oraz ich proleki. Na przykład w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 6034256, wydanym na nazwisko Carter i wsp. opisano serię rozpuszczalnych w wodzie benzopirenów użytecznych jako leki selektywnie hamujące COX-2, takich jak kwas (S)-6,8-dichydro-2-(trifluorometylo)-2H-1-benzopirano-3-karboksylowy (III) oraz jego sole.
Jakkolwiek proponowano pozajelitowe podawanie tych i innych leków selektywnie hamujących COX-2 oraz ich proleków, do tej pory nie opisywano farmaceutycznie dopuszczalnych preparatów do wstrzyknięć takich leków lub proleków. Jak to będzie widać z poniższego opisu, wytworzenie takiego preparatu, na przykład parekoksybu, wymagało przezwyciężenia licznych problemów. Niniejszy wynalazek dostarcza rozwiązania tych problemów.
Krótki opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca, w postaci proszku, (a) rozpuszczalny w wodzie środek terapeutyczny, selektywnie hamujący COX-2 parekoksyb lub jego sól, w terapeutycznie skutecznej całkowitej ilości, od około 30% do około 90% wagowo, (b) dopuszczalny w stosowaniu pozajelitowym środek buforujący w ilości od około 10% do około 60% wagowo i (c) inne dopuszczalne przy podawaniu pozajelitowym zaróbki, w całkowitej ilości nieprzekraczającej 10% wagowo kompozycji. Przy czym ta kompozycja daje się odtworzyć w dopuszczalnym do podawania
PL 205 658 B1 pozajelitowego ciekłym rozpuszczalniku, korzystnie, w cieczy wodnej, w celu wytworzenia roztworu do wstrzyknięć.
Wyżej opisaną kompozycję można wytwarzać zgodnie ze sposobem według wynalazku, obejmującym etap liofilizacji roztworu wodnego, zawierającego środek terapeutyczny, środek buforujący i inne zaróbki dopuszczalne do stosowania pozajelitowego, w celu wytworzenia ł atwo odtwarzalnego proszku.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest roztwór do wstrzyknięć wytworzony przez odtworzenie opisanej powyżej kompozycji.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest wytwarzany artykuł zawierający zamkniętą fiolkę, w której znajduje się dawka jednostkowa kompozycji w stanie sterylnym.
Kompozycje według wynalazku są stosowane do leczenia choroby lub zaburzenia związanego z COX-2, lub zapobiegania takiej chorobie lub takiemu zaburzeniu u pacjenta, które obejmuje (a) odtworzenie dawki jednostkowej kompozycji w fizjologicznie dopuszczalnej objętości rozpuszczalnika ciekłego nadającego się do podawania pozajelitowego, w celu wytworzenia roztworu do wstrzyknięć i (b) wstrzykniecie roztworu pozajelitowo pacjentowi.
We wszystkich powyższych wykonaniach szczególnie korzystnym środkiem terapeutycznym jest rozpuszczalna w wodzie sól sodowa parekoksybu. Nieoczekiwanie stwierdzono, że parekoksyb po podaniu pozajelitowym wykazuje konwersję do waldekoksybu, tak, że jego działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe jest równoważne działaniu równej dawki samego waldekoksybu. Kompozycja według niniejszego wynalazku ma zatem zastosowanie do leczenia związanej z COX-2 choroby lub zaburzenia, lub zapobiegania takiej chorobie lub zaburzeniu u pacjenta, który obejmuje pozajelitowe podawanie parekoksybu lub jego soli pacjentowi, a dawka parekoksybu jest molowo równoważna terapeutycznie skutecznej dawce waldekoksybu.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest artykuł zawierający zamkniętą fiolkę, w której znajduje się jałowa kompozycja do podawania pozajelitowego, zawierająca parekoksyb lub jego sól, przy czym dawka parekoksybu jest równa terapeutycznie skutecznej dawce waldekoksybu.
Krótki opis rysunku
Rys. 1 przestawia dane z badania farmakokinetycznego u ludzi, z przykładu 3, i przedstawia średnie stężenie waldekoksybu w osoczu, w czasie od 0 do 72 godzin po (a) dożylnym (iv) wstrzyknięciu 20 mg parekoksybu w bolusie 1 ml i (b) doustnym podaniu 20 mg waldekoksybu w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu.
Szczegółowy opis wynalazku
Kompozycja farmaceutyczna według niniejszego wynalazku zawiera jako środek terapeutyczny:
a) rozpuszczalny w wodzie lek selektywnie hamujący COX-2 parekoksyb
b) rozpuszczalną w wodzie sól parekoksybu, przy czym sam lek może być rozpuszczalny w wodzie lub nie
c) rozpuszczalny w wodzie prolek leku selektywnie hamującego COX-2, przy czym sam lek może być rozpuszczalny w wodzie lub nie
d) lub rozpuszczalną w wodzie sól proleku leku selektywnie hamującego COX-2, przy czym taki prolek może być rozpuszczalny w wodzie lub nie.
Może być obecny więcej niż jeden taki środek terapeutyczny, jednak ogólnie korzystne jest stosowanie tylko jednego takiego leku selektywnie hamującego COX-2 lub jego proleku lub soli w kompozycji. Kompozycja zawierająca prolek leku selektywnie hamują cego COX-2 lub sól takiego leku lub proleku może zawierać niewielką ilość samego leku, na przykład wtedy, gdy prolek lub sól łatwo przekształcają się do leku w czasie wytwarzania, przechowywania, obróbki lub stosowania tego leku.
Termin „rozpuszczalny w wodzie” zastosowany do środka terapeutycznego według niniejszego opisu oznacza, że środek w ilości terapeutycznie skutecznej u osoby leczonej wykazuje rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 20-25°C przy pH dopuszczalnym do stosowania pozajelitowego, a woda obecna jest w objętości mniejszej niż maksymalna objętość dopuszczalna przy podawaniu pozajelitowym jednej dawki osobie leczonej. Rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 20°C, przy pH 7,4, korzystnych środków terapeutycznych przekracza około 0,1 mg/ml. Rozpuszczalność w wodzie w temperaturze 20°C, przy pH 7,4, bardziej korzystnych środków terapeutycznych przekracza około 0,5 mg/ml.
Lek selektywnie hamujący COX-2 parekoksyb lub jego sól według niniejszego opisu lub lek, do którego in vivo przekształcany jest prolek lub sól, wykazuje selektywne hamowanie COX-2 w stosunku
PL 205 658 B1 do COX-1, przy czym współczynnik selektywności wynosi co najmniej 50, korzystnie, co najmniej 100. Do leków takich należą, bez ograniczenia, związki opisane w niżej wymienionych patentach i publikacjach, z których każdy włącza się do niniejszego opisu przez przywołanie.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,344,991 dla Reitz i Li.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,380,738 dla Norman i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,393,790 dla Reitz i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,401,765 dla Lee.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,418,254 dla Huang i Reitz.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,420,343 dla Koszyk i Weier.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,434,178 dla Talley i Rogier.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,436,265 dla Black i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,466,823 dla Talley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,474,995 dla Ducharme i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,475,018 dla Lee i Bertenshaw.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,486,534 dla Lee i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,510,368 dla Lau i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,521,213 dla Prasit i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,536,752 dla Ducharme i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,543,297 dla Cromlish i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,547,975 dla Talley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,550,142 dla Ducharme i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,552,422 dla Gauthier i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,585,504 dla Desmond i wsp Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,593,992 dla Adams i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,596,008 dla Lee.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,604,253 dla Lau i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,604,260 dla Guay i Li.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,616,458 dla Lipsky et a1.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,616,601 dla Khanna i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,620,999 dla Weier i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,633,272 dla Talley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,639,780 dla Lau i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,643,933 dla Talley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,658,903 dla Adams i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,668,161 dla Talley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,670,510 dla Haang i Reitz.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,677,318 dla Lau.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,681,842 dla Dellaria i Gane.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,686,460 dla Nicolai i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,686,470 dla Weier i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,696,143 dla Talley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,710,140 dla Ducharme i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,716,955 dla Adams i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,723,485 dla Gungor i Teulon.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,739,166 dla Reitz i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,741,798 dla Lazer i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,756,499 dla Adams i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,756,529 dla Isakson i Talley.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,776,967 dla Kreft i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,783,597 dla Beers i Wachter.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,789,413 dla Black i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,807,873 dla Nicolad' i Teulon.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,817,700 dla Dube i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,830,911 dla Failli i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,849,943 dla Atkinson i Wang.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,859,036 dla Sartori i wsp.
PL 205 658 B1
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,861,419 dla Dube i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,866,596 dla Sartori i Teulon.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,869,524 dla Failli.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,869,660 dla Adams i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,883,267 dla Rossen i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,892,053 dla Zhi i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,922,742 dla Black i wsp
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,929,076 dla Adams i Garigipati.
Cytowany wyżej Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,932,598.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,935,990 dla Khanna i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,945,539 dla Haruta i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,958,978 dla Yamazaki i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,968,958 dla Guay i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,972,950 dla Nicolai i Teulon.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,973,191 dla Marnett i Kalgutkar.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,981,576 dla Belley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 5,994,381 dla Haruta i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,002,014 dla Haruta i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,004,960 dla Li i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,005,000 dla Hopper i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,020,343 dla Belley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,020,347 dla DeLaszlo i Hagmann.
Cytowany wyżej Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,034,256.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,040,319 dla Corley i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,040,450 dla Davies i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,046,208 dla Adams i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,046,217 dla Friesen i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,057,319 dla Black i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,063,804 dla De Nanteuil i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,063,807 dla Chabrier de Lassauniere i Broquet. Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,071,954 dla leBlanc i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,077,868 dla Cook i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,077,869 dla Sui i Wachter.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,083,969 dla Feiro i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,096,753 dla Spohr i wsp.
Opis Patentowy Stanów Zjednoczonych nr 6,133,292 dla Wang i wsp.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 94/15932.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 96/19469.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 96/26921.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 96/31509.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 96/36623.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 96/38418.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/03953.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/10840.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/13755.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/13767.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/25048.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/30030.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/34882.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 97/46524.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/04527.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/06708.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/07425.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/17292.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/21195.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/22457.
PL 205 658 B1
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/32732.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/41516.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/43966.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/45294.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 98/47871.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/01130.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/01131.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/01452.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/01455.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/10331.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/10332.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/11605.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/12930.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/14195.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/14205.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/15505.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/23087.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/24404.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/25695.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/35130.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/61016.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/61436.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/62884.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 99/64415.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/01380.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/08024.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/10993.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/13684.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/18741.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/18753.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/23426.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/24719.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/26216.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/31072.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/40087.
Międzynarodowa publikacja patentowa nr WO 00/56348.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 799 823.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 846 689.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 863 134.
Europejskie zgłoszenie patentowe nr 0 985 666.
Korzystnym lekiem selektywnie hamującym COX-2 lub lekiem, do którego in vivo przekształca się prolek lub sól, według niniejszego opisu, jest parekoksyb lub jego sól.
Celem ilustracji można stwierdzić, że kompozycje według niniejszego wynalazku nadają się do zastosowania do rozpuszczalnych w wodzie soli, proleków i soli proleków waldekoksybu. Szczególnie korzystnym prolekiem waldekoksybu do zastosowania w kompozycjach według niniejszego wynalazku jest parekosyb, korzystnie jego rozpuszczalna w wodzie sól, na przykład sól sodowa parekoksybu.
Parekoksyb stosowany w kompozycjach i sposobach według niniejszego wynalazku można na przykład wytworzyć w sposób przedstawiony w wyżej cytowanym opisie patentowym Stanów Zjednoczonych nr 5932598.
W nadającej się do odtworzenia sproszkowanej kompozycji może znajdować się jeden lub kilka środków terapeutycznych, dobranych spośród opisanych powyżej, w całkowitej ilości od około 30 do około 90%, korzystnie od około 40 do około 85%, najkorzystniej od około 50 do około 80% wagowo kompozycji.
Pośród zaróbek dominującym składnikiem jest, typowo, środek buforujący, obecny w ilości od około 10 do około 60%, korzystnie od około 10 do około 60%, korzystniej od około 20 do około 50%
PL 205 658 B1 masy kompozycji. W jednym z wykonań niniejszego wynalazku nadająca się do odtworzenia sproszkowana kompozycja zawiera w zasadzie wyłącznie środek terapeutyczny i środek buforujący.
Środek buforujący dobiera się tak, aby uzyskać takie pH kompozycji po odtworzeniu fizjologicznie dopuszczalnej objętości dopuszczalnego przy podawaniu pozajelitowym rozpuszczalnika ciekłego, aby kompozycja (a) nadawała się do podawania pozajelitowego, (b) wykazywała zgodność ze środkiem terapeutycznym całkowicie rozpuszczonym w rozpuszczalniku ciekłym i (c) stanowiła środowisko, w którym środek terapeutyczny wykazuje dopuszczalną stabilność chemiczną przez co najmniej 1 godzinę po odtworzeniu. Odpowiednimi środkami buforującymi są na przykład fosforan sodu, fosforan potasu, cytrynian sodu, cytrynian potasu, mono-, di- i trietanoloaminy, 2-amino-2-(hydroksymetylo)-1,3-propanediol (trometamina) itd. oraz ich mieszaniny. Korzystnymi środkami buforującymi są dwuzasadowe fosforany sodu i potasu oraz trometamina. Szczególnie korzystnym środkiem buforującym jest dwuzasadowy fosforan sodu, na przykład bezwodny dwuzasadowy fosforan sodu, heptahydrat, dodekahydrat itp.
W jednym z wykonań pH kompozycji po odtworzeniu wynosi od około 7 do około 9, korzystnie od około 7,5 do około 8,5, na przykład około 8. Jeżeli jest to pożądane, pH można modyfikować poprzez dołączenie do kompozycji, w postaci środka buforującego, niewielkiej ilości kwasu, np. kwasu fosforowego i/lub zasady, np. wodorotlenku sodowego.
Zaróbki inne niż środek buforujący, jeżeli są obecne, stanowią nie więcej niż około 10%, korzystnie nie więcej niż około 5% masy kompozycji przed odtworzeniem. Termin „zaróbka” według niniejszego opisu, obejmuje wszelkie niewykazujące aktywności terapeutycznej składniki kompozycji z wyjątkiem wody. W jednym z wykonań wynalazku poza środkiem buforującym nie są w zasadzie obecne żadne inne zaróbki.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że istotne jest, aby kompozycja zawierała nie więcej niż 10% wagowo, korzystnie nie więcej niż 5% wagowo, a najkorzystniej, aby nie zawierała wcale składników powszechnie stosowanych jako środki zwiększające objętość nadających się do odtworzenia preparatów pozajelitowych, innych niż środki buforujące. W szczególności kompozycja, korzystnie, nie powinna zawierać szeroko stosowanego jako środek zwiększający objętość mannitolu, a jeżeli ma go zawierać, jego ilość nie powinna przekraczać około 10%, korzystnie nie więcej niż 5% masy kompozycji. Według niniejszego wynalazku uważa się, że zmniejszenie do minimum ilości takich środków zwiększających objętość, zwłaszcza mannitolu, lub całkowite wykluczenie ich jako składników kompozycji, pozwala uzyskać dopuszczalną stabilność chemiczną środka terapeutycznego.
Kompozycja może ewentualnie zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, w ilości do około 0,5% masy preparatu. Przykładowymi, korzystnymi środkami konserwującymi są metyloparaben, propyloparaben, fenol i alkohol benzylowy.
Odtwarzalna, sproszkowana kompozycja według niniejszego wynalazku, korzystnie, zawiera mniej niż około 5%, korzystnie poniżej około 2%, najkorzystniej poniżej 1% wagowo wody. Typowo zawartość wilgoci wynosi od około 0,5 do około 1% wagowo. Szczególnie istotne jest utrzymywanie ilości wody na tak niskim poziomie, kiedy środek terapeutyczny wykazuje tendencję do rozpadu lub przekształcania w postać mniej rozpuszczalną w obecności wody. Sproszkowane kompozycje, według niniejszego wynalazku, wykazują akceptowalną stabilność chemiczną środka terapeutycznego przez co najmniej około 30 dni, korzystnie co najmniej około 6 miesięcy, korzystniej co najmniej około 2 lat, przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej (około 20-25°C) w zamkniętej szczelnie fiolce.
„Dopuszczalna stabilność chemiczna” w rozumieniu niniejszego opisu oznacza, że kompozycja po upływie zdefiniowanego czasu (np. około 30 dni, około 6 miesięcy lub około 2 lat), z powodzeniem przechodzi przez standardowy test czystości chemicznej środka terapeutycznego, co może być na przykład wymagane przy rejestracji przez odpowiedni urząd. Przykładem takiego testu jest zasada „5% procent wszystkich zanieczyszczeń, 1% danego zanieczyszczenia”, kiedy to preparat leku zgłaszanego do rejestracji nie może zawierać więcej niż 5% wszelkich zanieczyszczeń, przy czym nie może zawierać więcej niż 1% każdego z tych zanieczyszczeń.
Gdy środkiem terapeutycznym jest parekoksyb, na przykład w postaci soli sodowej parekoksybu, po pewnym czasie dochodzi do częściowej konwersji do waldekoksybu. Ponieważ waldekoksyb sam w sobie wykazuje aktywność terapeutyczną, jako selektywny inhibitor COX-2 (w istocie skuteczność terapeutyczna parekoksybu zależy od przekształcania w organizmie do waldekoksybu), takie przekształcenie nie powoduje zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Jednakże, ponieważ waldekoksyb wykazuje niezwykle małą rozpuszczalność w wodzie, korzystne jest zmniejszenie do minimum takiej konwersji przed odtworzeniem, tak aby zapewnić całkowite rozpuszczenie środka terapeutycznego.
PL 205 658 B1
Obecność cząsteczek, które byłyby wynikiem obecności znaczących ilości waldekoksybu, jest generalnie niepożądana w roztworze przeznaczonym do podawania pozajelitowego.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że konwersja parekoksybu w waldekoksyb w odtwarzalnej kompozycji sproszkowanej można być znacznie zredukowana przez zmniejszenie lub, korzystnie, wyeliminowanie z kompozycji środków zwiększających objętość takich jak mannitol. Zilustrowano to w poniższych Przykładach 1 i 2. Kompozycje według wynalazku, zawierające nie więcej niż 10% wagowo zaróbek innych niż środki buforujące, wykazują bardzo wysoki stopień stabilności chemicznej parekoksybu, jak to przedstawiono w Przykładzie 1, podczas gdy kompozycje mające wysokie poziomy zaróbek innych niż środki buforujące wykazują większy stopień konwersji parekoksybu w waldekoksyb, jak to przedstawiono w Przykładzie 2.
Kolejnym wykonaniem niniejszego wynalazku jest kompozycja w postaci roztworu do wstrzyknięć wytworzona przez odtworzenie sproszkowanej kompozycji według niniejszego wynalazku w rozpuszczalniku dopuszczalnym do podawania pozajelitowego, korzystnie, w rozpuszczalniku wodnym. W takiej kompozycji w postaci roztworu środek terapeutyczny może mieć ograniczoną stabilność chemiczną, w którym to przypadku korzystne jest odtworzenie kompozycji w krótkim okresie czasu, na przykład w przeciągu około 1 godziny przed podaniem. W innych przypadkach środek terapeutyczny może wykazywać względnie wysoki stopień stabilności chemicznej w roztworze i wtedy podanie go w krótkim czasie po rozpuszczeniu nie ma krytycznego znaczenia.
Gdy środkiem terapeutycznym jest parekoksyb, na przykład w postaci soli sodowej parekoksybu, w roztworze wodnym po pewnym czasie może nastąpić częściowa konwersja w wysoce nierozpuszczalny waldekoksyb, skutkiem jest wytworzenie cząsteczek stałych. Jak to wskazano powyżej, obecność cząsteczek stałych jest ogólnie niekorzystna w preparatach do wstrzyknięć, tak, więc w szczególnym przypadku kompozycje parekoksybu według niniejszego wynalazku, roztwory do wstrzyknięć, korzystnie podaje się w przeciągu krótkiego czasu, na przykład w ciągu około jednej godziny, następującej po odtworzeniu.
Szybkość konwersji parekoksybu w waldekoksyb w środowisku wodnym można być znacznie zredukowana przez utrzymanie pH środowiska na poziomie około 7 lub wyżej. Ponadto, rozpuszczalność w wodzie samej soli sodowej parekoksybu jest silnie zależna od pH. Na przykład, rozpuszczalność w stanie równowagi w temperaturze 20°C zwiększa się z 1,0 mg/ml przy pH 7,3 do 18 mg/ml przy pH 7,8 i 220 mg/ml przy pH 8,2. Można również wytwarzać przesycone roztwory soli sodowej parekoksybu o znacznie wyższym stężeniu. Korzystnym zakresem pH, zapewniającym dopuszczalność fizjologiczną, dobrą stabilność chemiczną krótkoterminową i dobrą rozpuszczalność soli sodowej parekoksybu jest zakres od około 7,5 do około 8,5, korzystniej od około 7,8 do około 8,2, na przykład około 8,0.
Do odtworzenia sproszkowanej kompozycji według niniejszego wynalazku można zastosować dowolny znany rozpuszczalnik ciekły dopuszczalny do podawania pozajelitowego. Odpowiednia może być woda do wstrzyknięć ale będzie ogólnie prowadzić do roztworu hipotonicznego. W związku z tym, ogólnie korzystne jest zastosowanie cieczy wodnej zawierającej substancję rozpuszczoną, taką jak dekstroza lub chlorek sodu. Na przykład, 0,9% chlorku sodowego do wstrzyknięć USP, bakteriostatycznego 0,9% chlorku sodowego do wstrzyknięć USP, 5% dekstrozy do wstrzyknięć USP i roztworu do wstrzyknięć zawierającego 5% dekstrozy i 0,45% chlorku sodowego USP. Roztwór Ringera buforowany mleczanem, do wstrzyknięć, o składzie według USP, jest mniej korzystny, przynajmniej wówczas, gdy środkiem terapeutycznym jest sól sodowa parekoksybu, ponieważ ma tendencję do tworzenia kryształów.
Odpowiednia objętość ciekłego rozpuszczalnika do odtworzenia zależy od wieku i masy ciała pacjenta, rozpuszczalności i ilości dawkowania środka terapeutycznego i od innych czynników ale zwykle wynosi około 0,25 ml do około 5 ml, korzystnie około 0,5 ml do około 2 ml. Na przykład, w przypadku soli sodowej parekoksybu, można dawkę 20 mg na ogół konwencjonalnie odtworzyć w około 1 ml dowolnego z wyżej podanych rozpuszczalników ciekłych, podczas gdy dla dawki 40 mg objętość 2 ml rozpuszczalnika ciekłego jest zwykle odpowiednia.
Sproszkowana kompozycja według niniejszego wynalazku, korzystnie, ma porowatość wystarczającą do umożliwienia szybkiego rozpuszczenia środka terapeutycznego po jego odtworzeniu w rozpuszczalniku ciekłym. Wysoki stopień porowatości uzyskuje się przez zastosowanie poniżej opisanego sposobu wytwarzania proszku. Taki sposób jest kolejnym wykonaniem niniejszego wynalazku i został on tutaj opisany w odniesieniu szczególnie do soli sodowej parekoksybu i dwuzasadowego heptahydratu fosforanu sodowego; jednak to będzie zrozumiałe, że sposób ten można łatwo zaadaptować
PL 205 658 B1 do innych środków terapeutycznych i/lub innych środków buforujących w zgodzie z niniejszym wynalazkiem.
W tym sposobie, sól sodową parekoksybu i dwuzasadowy heptahydrat fosforanu sodowego jako środek buforujący są rozpuszczone w wodzie do utworzenia roztworu wodnego. Korzystnie jako rozpuszczalnik stosuje się wodę do wstrzyknięć. Sól sodowa parekoksybu i środek buforujący są obecne w roztworze w stężeniu względnym jednego wobec drugiego zgodnym z zamierzonym stężeniem względnym tych składników w kompozycji końcowej. Absolutne stężenie tych składników nie jest krytyczne jednakże, dla skuteczności sposobu korzystne jest zwykle, aby stężenie soli sodowej parekoksybu było tak duże, jak można korzystnie uzyskać bez ryzyka przekroczenia granicy rozpuszczalności. Jeżeli jest to pożądane, w tym etapie można dodawać inne składniki preparatu. Kolejność dodawania nie ma kluczowego znaczenia, jednak bardzo korzystne jest dodanie soli sodowej parekoksybu na końcu, w celu zapewnienia szybkiego i kompletnego rozpuszczenia.
Roztwór jest ewentualnie ale korzystnie, wyjaławiany, na przykład poprzez przepuszczanie przez jeden lub więcej filtrów wyjaławiających i następnie jest odmierzany do jednej lub kilku fiolek. Do każdej fiolki wprowadza się odmierzoną objętość roztworu zawierającą pożądaną ilość dawki jednostkowej soli sodowej parekoksybu. Na fiolkach umieszcza się korki liofilizacyjne, zaopatrzone w otwór umożliwiający sublimację. Korzystnie, fiolki i korki są jałowe, i napełnianie prowadzi się w warunkach aseptycznych.
Zamknięte korkami fiolki umieszcza się następnie w komorze liofilizacyjnej i zawartość fiolek liofilizuje się, korzystnie w cyklu składającym się z 3 faz.
W pierwszej fazie cyklu liofilizacji roztwór w każdej fiolce zamraż a się do temperatury poniż ej temperatury zeszklenia roztworu. W przypadku kompozycji według niniejszego wynalazku zawierających sól sodową parekoksybu i dwuzasadowy fosforan sodowy temperatura zeszklenia wynosi około -20°C. Temperaturę zeszklenia można mierzyć dowolnym sposobem znanym ze stanu techniki, na przykład poprzez zastosowanie mikroskopu liofilizacyjnego lub pomiaru oporności elektrycznej. Odpowiednią temperaturą tej fazy zamrażania jest, typowo, temperatura około -30°C do około -60°C, na przykład od około -40 do około -50°C. Temperaturę stopniowo obniża się od temperatury pokojowej do pożądanej temperatury zamrażania, typowo przez czas od około 1 do około 5 godzin, bardziej typowo od około 2 do około 4 godzin. Temperaturę następnie utrzymuje się na poziomie temperatury zamrażania, typowo przez okres od około 0,5 do około 24 godzin, bardziej typowo od około 0,75 do około 3 godzin.
W fazie zamrażania korzystnego procesu liofilizacji, temperaturę najpierw obniża się od temperatury pokojowej do około -20°C, dość szybko, na przykład przez od około 0,25 do około 1 godziny, korzystniej od około 0,5 do około 0,75 godziny. Temperaturę następnie obniża się bardziej stopniowo od około -20°C do około -30°C, przez czas, na przykład od około 1 do około 4 godzin, korzystnie od około 1,5 do około 3 godzin. Bez wiązania się teorią uważa się, że to stopniowe obniżanie temperatury zapewnia całkowite zamrożenie roztworu. Następnie temperaturę obniża się dość szybko, od około -30°C do ostatecznej temperatury mrożenia, korzystnie około -40°C przez czas na przykład od około 0,1 do około 1 godziny, korzystniej od około 0,25 do około 0,5 godziny. Stwierdzono, że faza zamrażania stopniowego, opisane powyżej, umożliwia zwykle uzyskanie końcowego, liofilizowanego produktu, który ma postać stałą, bez pęknięć.
W drugiej fazie cyklu liofilizację prowadzi się poprzez stworzenie warunków próżni w komorze liofilizacyjnej. Fazę tę określa się w niniejszym opisie jako fazę „pierwszego suszenia”. Korzystna jest zwykle próżnia rzędu od około 3,33 do około 66,66 Pa (25 do około 500 μm Hg; od około 25 do około 500 militorów), korzystnie, od około 6,66 do około 39,93 Pa (50 do około 300 μm Hg). W czasie fazy pierwszego suszenia temperatura stopniowo podnosi się, ewentualnie etapami rozdzielonymi okresami, w których temperatura pozostaje stała. Korzystnie, stan próżni utrzymuje się za pomocą strumienia azotu. Lód sublimuje z zamrożonego roztworu w tej fazie, tworząc częściowo wysuszoną zbitą masę.
W fazie pierwszego suszenia korzystnego procesu liofilizacji, temperaturę najpierw podnosi się z temperatury zamrożenia, na przykład około -40°C, do około 0°C w czasie od około 1 do około 5 godzin, korzystnie około 2 do około 4 godzin, i następnie utrzymuje się na poziomie około 0°C przez dłuższy czas, na przykład około 6 do około 12 godzin, korzystnie około 8 do około 10 godzin. Korzystnie, w czasie fazy pierwszego suszenia utrzymuje się próżnię rzędu od około 19,98 do około 39,93 Pa (150 do około 300 μm Hg).
W trzeciej fazie cyklu liofilizacji suszenie w próżni jest całkowite. Fazę tę określa się w niniejszym opisie mianem fazy „drugiego suszenia”. Również w tym przypadku korzystne jest zastosowanie
PL 205 658 B1 próżni około 3,33 do około 66,66 Pa (25 do około 500 μm Hg), korzystnie około 6,66 do około 39, 93 Pa (50 do około 300 μm Hg), utrzymywanej, korzystnie, za pomocą strumienia azotu. W czasie fazy drugiego suszenia temperaturę zwiększa się, korzystnie do poziomu powyżej temperatury pokojowej, na przykład około 40°C, w celu usunięcia pozostałej wilgoci i wytworzenia proszku o zawartości wilgoci poniżej około 5%, korzystnie poniżej około 2%, korzystniej poniżej 1% wagowo.
W fazie drugiego suszenia korzystnego procesu liofilizacji temperaturę najpierw zwiększa się z około 0°C do około 40°C przez czas około 1 do około 4 godzin, korzystnie około 1,5 do około 3 godzin i następnie utrzymuje się na poziomie około 40°C przez czas około 3 do około 12 godzin, korzystnie około 4 do około 8 godzin. Korzystnie w fazie drugiego suszenia stosuje się próżnię od około 19,98 do około 39,93 Pa (150 do około 300 μm Hg). Ewentualnie podczas ostatniej części drugiej fazy suszenia, gdy temperaturę utrzymuje się na poziomie około 40°C, próżnię obniża się do poziomu około 3,33 do około 9,99 Pa (25 do około 75 μm Hg).
Całkowity czas trwania cyklu liofilizacji wynosi typowo około 18 do około 36 godzin. Wydłużenie czasu cyklu nie ma zwykle niekorzystnego wpływu na jakość produktu końcowego ale zwiększa koszt procesu. Najlepsze połączenie jakości produktu i ekonomiki procesu uzyskuje się poprzez rutynowe testy na podstawie informacji zawartej w niniejszym opisie; i będzie ono zależało od kilku czynników, w tym zwłaszcza od zastosowanej aparatury do liofilizacji, dokładności składu i stężenia składników w liofilizowanym roztworze, wyboru środka terapeutycznego i środka buforującego itd. Zwykle jednak odpowiedni czas cyklu wynosi około 18 do około 24 godzin. W przypadku kompozycji soli sodowej parekoksybu zawierających dwuzasadowy fosforan sodowy jako środek buforujący, stwierdzono, że skrócenie czasu cyklu znacznie poniżej około 18 godzin, do na przykład 16,5 godziny, prowadzi do zwiększenia częstości występowania zgniecenia produktu końcowego, co z kolei nie wpływa na pożądaną prędkość rozpuszczania po odtworzeniu.
Po ukończeniu cyklu liofilizacji, zaprzestaje się utrzymywania warunków próżni i pozwala się na powrót temperatury do poziomu temperatury pokojowej. Następnie fiolki zamyka się szczelnie, aby uniknąć reabsorpcji wilgoci z atmosfery i aby utrzymać sterylność.
Kolejnym wykonaniem niniejszego wynalazku jest produkt w postaci zamkniętej fiolki, korzystnie fiolki szklanej, w której znajduje się sproszkowana kompozycja według niniejszego opisu w ilości dawki jednostkowej i w warunkach jałowych. W szczególnym wykonaniu taki produkt wytwarza się w sposobie opisanym powyżej. Pojemność fiolki, korzystnie, jest dostateczna w celu umożliwienia odtworzenia kompozycji in situ. Zwykle korzystne jest stosowanie fiolek o pojemności około 1 do około 10 ml, korzystnie około 2 do około 5 ml.
Termin „fiolka” stosowany w niniejszym opisie ma oznaczać dowolny mały pojemnik mający zamknięcie, nadający się do umieszczenia w nim proszku do odtworzenia w ilości dawki jednostkowej, korzystnie, w warunkach jałowych. Należy rozumieć, że to wykonanie wynalazku obejmuje równoważne postacie opakowań, takie jak ampułki, strzykawki jednorazowe i naboje do strzykawek.
Ewentualnie fiolka może składać się z dwóch przedziałów, jeden zawierający proszek do odtworzenia, a w drugim ciekły rozpuszczalnik w ilości wystarczającej do rozpuszczenia proszku. W takiej fiolce oba przedziały są połączone otworem, w którym umieszcza się zatyczkę zapobiegającą zetknięciu się proszku i ciekłego rozpuszczalnika aż do momentu gdy fiolka jest gotowa do użycia. Przy użyciu ciecz styka się z proszkiem przez odłączenie lub przebicie zatyczki dowolnym, odpowiednim sposobem, na przykład za pomocą trzpienia, który wywiera nacisk lub prowadzi igłę przez zatyczkę. Przykłady takich fiolek wieloprzedziałowych obejmują: dwukomorowy nabój do strzykawki oraz fiolkę dwukomorową, takie jak dostępne z firmy Pharmacia Corporation pod nazwą handlową Act-O-Vial®.
Ilość dawki jednostkowej sproszkowanej kompozycji według niniejszego wynalazku, odpowiedniej do przygotowania i lub umieszczenia w fiolce, w celu przygotowania produktu według niniejszego wynalazku, jest ilością, która zawiera dostateczną ilość środka terapeutycznego dla dostarczenia korzystnego działania terapeutycznego po pozajelitowym podaniu pacjentowi cierpiącemu na stan mediowany COX-2 lub zaburzenie. Na przykład, w przypadku kompozycji soli sodowej parekoksybu według niniejszego wynalazku, odpowiednią ilością dawki jednostkowej jest zwykle ilość około 1 mg do około 200 mg, korzystnie około 5 do około 120 mg i korzystniej około 10 do około 100 mg, na przykład około 20 mg, około 40 mg lub około 80 mg parekoksybu. Gdy środek terapeutyczny jest substancją inną niż parekoksyb, odpowiednią ilością dawki jednostkowej tego leku jest ilość terapeutycznie równoważna parekoksybowi przy wyżej wskazanych zakresach dawki.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są stosowane w leczeniu i zapobieganiu w bardzo szerokim zakresie chorób zależnych od COX-2, włącznie, jednak bez ograniczenia do, chorób charakteryzujących
PL 205 658 B1 się obecnością stanu zapalnego, bólu i/lub gorączki. Kompozycje takie są szczególnie korzystne jako środki przeciwzapalne, na przykład w leczeniu zapienia stawów, przy czym dodatkową korzyścią z ich stosowania jest to, że wykazują one znacząco mniej szkodliwych działań ubocznych niż kompozycje konwencjonalnych (NSAID)NLPZ, którym brakuje selektywności w stosunku do COX-2 w porównaniu z COX-1. W szczególności, kompozycje według niniejszego wynalazku mają zredukowaną toksyczność na przewód pokarmowy i mniej drażnią przewód pokarmowy, to znaczy rzadziej powodują tego rodzaju objawy niepożądane, w tym owrzodzenie i krwawienie z przewodu pokarmowego, w porównaniu z kompozycjami konwencjonalnych NLPZ. Tak, wię c stosowanie kompozycji wedł ug niniejszego wynalazku jest szczególnie korzystne jako rozwiązanie alternatywne do stosowania konwencjonalnych NLPZ w przypadkach, gdy te NLPZ są przeciwwskazane, na przykład u chorych z wrzodami trawiennymi, z zapaleniem żołądka, regionalnym zapaleniem jelit, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem uchyłków lub u chorych z nawrotami zmian w przewodzie pokarmowym w wywiadzie; u chorych z krwawieniem z przewodu pokarmowego, z zaburzeniami krzepnięcia, w tym z niedokrwistością, na przykład hipotrombinemią, z hemofilią lub innymi zaburzeniami krwi; chorych z chorobami nerek lub u chorych w okresie przed zabiegiem operacyjnym lub chorych przyjmujących środki przeciwzakrzepowe.
Kompozycje według niniejszego wynalazku są korzystne w leczeniu wielu rodzajów zaburzeń artretycznych, włączając w to, jednak bez ograniczenia, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie stawów w przebiegu dny, zapalenie kości i stawów, układowy toczeń trzewny i młodzieńcze zapalenie stawów.
Kompozycje te są korzystne w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli, bolesnych kurczy w przebiegu miesiączki, porodu przedwczesnego, zapalenia ścięgien, zapalenia kaletek, alergicznego zapalenia nerwów, zakażenia cytomegalowirusem, apoptozy, włączając w to apoptozę w przebiegu HIV, bólu okolicy lędźwiowej, chorób wątroby, w tym zapalenia wątroby, chorób skóry, takich jak łuszczyca, wyprysk, trądzik, oparzenia, zapalenie skóry i uszkodzenie przez promieniowanie ultrafioletowe, w tym wywołane oparzeniem słonecznym oraz zapalenie po operacji, w tym zapalenie po zabiegu operacyjnym na gałce ocznej, na przykład po operacji zaćmy lub korekcji wady wzroku.
Kompozycje te korzystne są w leczeniu chorób przewodu pokarmowego, takich jak zapalna choroba jelit, choroba Crohna, zapalenie żołądka, zespół jelita drażliwego i wrzodziejące zapalenie jelita grubego.
Takie kompozycje są korzystne w leczeniu stanów zapalnych w takich chorobach jak migrenowe bóle głowy, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zapalenie tarczycy, niedokrwistość aplastyczna, choroba Hodgkina, twardzina skóry, gorączka reumatyczna, cukrzyca typu I, choroby płytki nerwowomięśniowej, w tym miastenia, choroby istoty białej, w tym stwardnienie rozsiane, sarkoidoza, zespół nerczycowy, zespół Behęeta, zapalenie wielomięśniowe, zapalenie dziąseł, zapalenie nerek, nadwrażliwość, obrzęki po urazach z obrzękiem mózgu, niedokrwienie mięśnia serca i tym podobne.
Kompozycje te są użyteczne w leczeniu chorób oczu, włączając w to, jednak bez ograniczenia, choroby zapalne takie jak wewnętrzne zapalenie oka, zapalenie nadtwardówki, zapalenie siatkówki, zapalenie tęczówki, zapalenie ciała rzęskowego, zapalenie naczyniówki, zapalenie rogówki, zapalenie spojówek, zapalenie powiek, chorób zapalnych więcej niż jednej części oka, takich jak zapalenie siatkówki i naczyniówki, zapalenie tęczówki i ciała rzęskowego, zapalenie tęczówki, ciała rzęskowego i naczyniówki (znane również jako zapalenie błony naczyniowej oka), zapalenie rogówki i spojówek, zapalenie powiek i spojówek itd.; w leczeniu innych retinopatii, w których rolę odgrywa COX-2, takich jak retinopatia cukrzycowa, fotofobia oczna, ostry uraz dowolnej tkanki oka, w tym uraz pooperacyjny, na przykład po operacji zaćmy lub operacji przeszczepu rogówki, zapalenie gałki ocznej po zabiegu chirurgicznym, zwężenie źrenicy podczas operacji, odrzucenie przeszczepu rogówki, wytworzenie nowych naczyń w oku, na przykład w siatkówce, w tym również po urazie lub zakażeniu, zwyrodnienie plamki, torbielowaty obrzęk plamki, pozasoczewkowy rozrost włóknisty, jaskra z powstaniem nowych naczyń oraz ból gałki ocznej.
Kompozycje te są użyteczne w leczeniu zapaleń płuc, na przykład w przebiegu zakażeń wirusowych i mukowiscydozy, w stanach resorpcji kości, na przykład związanych z osteoporozą.
Kompozycje te są użyteczne w leczeniu niektórych chorób ośrodkowego układu nerwowego, takich jak otępienia korowe, w tym choroba Alzheimera, zwyrodnienie tkanki nerwowej i uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego w wyniku udaru mózgu, niedokrwienia lub urazu. Termin „leczenie” w niniejszym kontekście obejmuje całkowite lub częściowe zahamowanie otępień, w tym choroby
PL 205 658 B1
Alzheimera, otępienia naczyniowego, otępienia wielozawałowego, otępienia przedstarczego, otępienia alkoholowego i otępienia starczego.
Kompozycje te są użyteczne w leczeniu alergicznego nieżytu nosa, zespołu zaburzeń oddechowych, zespołu wstrząsu w przebiegu zatrucia endotoksynami i chorób wątroby.
Takie kompozycje są użyteczne w leczeniu bólu, włączając w to, jednak bez ograniczenia, ból pooperacyjny, ból zębów, ból mięśni i ból w przebiegu nowotworów złośliwych, na przykład kompozycje są użyteczne do łagodzenia bólu, gorączki i zapalenia w wielu chorobach, takich jak gorączka reumatyczna, grypa i inne zakażenia wirusowe, w tym przeziębienie, bóle krzyża, bóle karku, zaburzenia miesiączkowania, bóle głowy, bóle zębów, urazy stawów i ich nadwyrężenia, zapalenie mięśni, nerwoból, zapalenie błony maziowej, zapalenie stawów, w tym reumatoidalne zapalenie stawów, zwyrodnieniowe choroby stawów (zapalenie kości i stawów), dna i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kaletek, oparzenia i urazy po zabiegach chirurgicznych i stomatologicznych.
Kompozycje takie są użyteczne w leczeniu chorób serca związanych z zapaleniem i w zapobieganiu takim chorobom, włączając w to choroby naczyniowe, choroby tętnic wieńcowych, tętniak, odrzucenie przeszczepu naczyniowego, miażdżycę, miażdżycę, włączając w to miażdżycę przeszczepionego serca, zawał mięśnia serca, zatorowość, udar, zakrzepicę, w tym zakrzepicę żylną, dusznicę bolesną, w tym niestabilną dusznicę bolesną, zapalenie blaszek wieńcowych, zapalenia bakteryjne, w tym zapalenia wywoł ane chlamydiami, zapalenia wirusowe i zapalenie zwią zane z zabiegami chirurgicznymi, takimi jak zapalenia przeszczepów naczyniowych po operacji wszczepienia połączeń omijających tętnic wieńcowych, po procedurach rewaskularyzacji, takich jak angioplastyka, umieszczenie stentu, endarterektomia lub innych procedurach inwazyjnych obejmujących tętnice, żyły i naczynia włosowate.
Kompozycje są użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z angiogenezą u pacjenta, na przykład w celu hamowania angiogenezy guzów nowotworowych. Kompozycje są użyteczne w leczeniu nowotworów, w tym nowotworów przerzutowych, chorób oczu, takich jak odrzucenie przeszczepu rogówki, powstanie nowego unaczynienia w gałce ocznej, powstanie nowego unaczynienia w siatkówce, w tym po urazie lub zakażeniu, retinopatia cukrzycowa, zwyrodnienie plamki, pozasoczewkowy rozrost włóknisty i jaskra w przebiegu powstania nowego unaczynienia; w chorobach wrzodowych, na przykład we wrzodach żołądka, w patologicznych, jednak niezłośliwych, stanach takich jak naczyniaki, w tym naczyniaki niemowlą t, naczyniakowłókniaki nosogardzieli, beznaczyniowa martwica kości oraz zaburzeń żeńskiego układu rozrodczego, takich jak endometrioza.
Takie kompozycje są użyteczne w zapobieganiu łagodnym i złośliwym nowotworom i guzom oraz w leczeniu takich nowotworów i guzów, włączając w to raka, na przykład raka jelita grubego, raka mózgu, raka kości, nowotworów pochodzących z komórek nabłonka (nowotwory nabłonkowe), takich jak rak podstawnokomórkowy, gruczolakorak, rak przewodu pokarmowego, na przykład rak wargi, rak jamy ustnej, rak przełyku, rak jelita cienkiego, rak żołądka, rak okrężnicy, rak wątroby, rak pęcherza moczowego, rak trzustki, rak jajnika, rak szyjki macicy, rak płuc, rak sutka, rak skóry, na przykład raki płaskokomórkowe i podstawnokomórkowe, rak gruczołu krokowego, rak z komórek nerkowych i inne znane raki dotyczące komórek nabłonka w całym organizmie. Nowotworami, w których kompozycje według niniejszego wynalazku są, jak się uważa, szczególnie korzystne, są rak przewodu pokarmowego, przełyk Baretta, rak wątroby, rak pęcherza moczowego, rak trzustki, rak jajnika, rak gruczołu krokowego, rak szyjki macicy, rak płuc, rak sutka i rak skóry. Kompozycje te można również stosować do leczenia zwłóknienia w przebiegu radioterapii. Kompozycje można stosować do leczenia pacjentów z polipami gruczołowymi, w tym pacjentów z rodzinną polipowatością gruczołową (familial adenomatous polyposis - FAP). Ponadto kompozycje można stosować do zapobiegania tworzeniu się polipów u pacjentów narażonych na ryzyko FAP.
Takie kompozycje hamują wywołane prostanoidem skurcze mięśnia gładkiego przez hamowanie syntezy kurczliwych prostanoidów, i dlatego mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń miesiączkowania, porodów przedwczesnych, astmy i chorób związanych z eozynofilami. Kompozycje mogą być również użyteczne w zmniejszaniu utraty tkanki kostnej, zwłaszcza u kobiet po menopauzie (to znaczy w leczeniu osteoporozy) oraz w leczeniu jaskry.
Korzystnym zastosowaniem kompozycji według niniejszego wynalazku jest leczenie reumatoidalnego zapalenia stawów i zapalenia kości i stawów, opanowywanie bólu (szczególnie bólu po zabiegach chirurgicznych w obrębie jamy ustnej, bólu po ogólnoustrojowych zabiegach chirurgicznych, bólu po operacjach ortopedycznych i ostrych nawrotów zapalenia kości i stawów), w leczeniu choroby Alzheimera i w profilaktycznej chemioterapii w raku jelita grubego.
PL 205 658 B1
Oprócz swej użyteczności w leczeniu ludzi, kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne w medycynie weterynaryjnej, w leczeniu zwierząt domowych, zwierząt egzotycznych, zwierząt gospodarskich i tym podobnych, zwłaszcza w leczeniu ssaków. Bardziej szczegółowo kompozycje według niniejszego wynalazku są użyteczne w leczeniu mediowanych COX-2 zaburzeń u koni, psów i kotów.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie kompozycji do leczenia stanów lub chorób, w których wskazane jest podawanie leku hamującego COX-2, przy czym sposób ten obejmuje pozajelitowe podawanie rozpuszczalnej kompozycji według niniejszego wynalazku pacjentowi wymagającemu takiego leczenia. Schemat dawkowania stosowany w celu zapobiegania, łagodzenia lub uzyskiwania poprawy stanu lub choroby, korzystnie, odpowiada podawaniu leku jeden lub dwa razy dziennie, jednak można go modyfikować w zależności od wielu czynników. Do czynników tych należą typ, wiek, masa ciała, płeć, stosowana dieta i stan zdrowia pacjenta oraz rodzaj i nasilenie zaburzenia. Tak więc, w rzeczywistości stosowany schemat leczenia może wykazywać znaczne różnice, tak więc może być różny od przedstawionych powyżej korzystnych schematów dawkowania.
Leczenie można rozpoczynać od schematu dawkowania wskazanego powyżej. Leczenie prowadzi się zwykle przez niezbędny czas, od kilku tygodni do kilku miesięcy lub lat, po opanowaniu lub wyeliminowaniu stanu choroby. Pacjentów poddawanych leczeniu rozpuszczoną kompozycją według niniejszego wynalazku można rutynowo monitorować dowolnymi sposobami znanymi specjalistom, w celu ustalenia skutecznoś ci terapii. Ci ą g ł a analiza danych z takiego monitorowania umoż liwia modyfikację schematu leczenia w czasie leczenia tak, aby w każdym punkcie czasowym podawać optymalnie skuteczną dawkę i tak, aby określić czas trwania leczenia. W ten sposób schemat leczenia i dawkowania moż na racjonalnie modyfikować w czasie leczenia tak, aby podawać najmniejszą ilość kompozycji wykazującą dostateczną skuteczność i tak, aby podawanie prowadzić jedynie tak długo, jak to jest konieczne w celu skutecznego leczenia choroby lub zaburzenia.
Termin „podawanie pozajelitowe” w rozumieniu niniejszego opisu obejmuje wstrzykniecie i/lub wlew kompozycji do skóry lub przez skórę pacjenta i obejmuje podawanie śródskórne, podskórne, domięśniowe, dożylne, dordzeniowe, dostawowe, do torebki maziowej, wewnątrzkanałowe, dokanałowe i dosercowe. W celu przeprowadzenia takiego podania można stosować dowolne znane narzędzie korzystne do przeprowadzenia wstrzyknięcia lub wlewu leków pozajelitowo.
Stwierdzono, że parekoksyb przy podawaniu pozajelitowym pacjentowi (człowiekowi) ulega szybkiemu i całkowitemu przekształceniu do waldekoksybu. Nieoczekiwanie zatem, nawet wtedy, gdy pożądane jest szybkie rozpoczęcie działania terapeutycznego, terapeutycznie skuteczną dawką parekoksybu, na przykład w postaci soli sodowej parekoksybu, jest dawka równa terapeutycznie skutecznej dawce waldekoksybu podawanego doustnie. Termin „równy” w tym kontekście oznacza równość w iloś ci molowej lub w iloś ci całkowitej (na przykł ad wagowo). Na podstawie masy czą steczkowej można stwierdzić, że z całkowitego przekształcenia 1 mg parekoksybu powstaje około 0,85 mg waldekoksybu. Z przyczyn praktycznych można stwierdzić, że nie popełnia się dużego błędu, jeżeli uzna się 1 mg parekoksybu za odpowiednik 1 mg waldekoksybu.
Zgodnie z wykonaniem niniejszego wynalazku zapewnia się zatem zastosowanie kompozycji do leczenia zaburzeń mediowanych COX-2 u pacjenta (człowieka) obejmujący pozajelitowe podawanie parekoksybu lub jego soli pacjentowi w dawce parekoksybu równej terapeutycznie skutecznej dawce waldekoksybu. Korzystnie, parekoksyb lub jego sól, na przykład sól sodową, podaje się w dawce dziennej wynoszącej od około 1 mg do około 200 mg. Korzystniejszą dawką dzienną jest dawka od około 5 do około 120 mg, korzystniejszą od około 10 do około 100, na przykład około 20, około 40 lub około 80 mg parekoksybu.
Szczególnie nieoczekiwane było stwierdzenie, zilustrowane na Fig. 1, że szybkie i całkowite przekształcenie parekoksybu do waldekoksybu po podaniu pozajelitowym, na przykład dożylnym, parekoksybu pacjentowi (człowiekowi) zapewnia uzyskanie znamiennie wcześniejszego piku stężenia waldekoksybu w osoczu, niż uzyskuje się to po doustnym podaniu samego waldekoksybu w równej dawce, w postaci o natychmiastowym uwalnianiu.
W kolejnym wykonaniu wynalazku zapewnia się produkt zawieraj ą cy zamknię t ą szczelnie fiolk ę , korzystnie fiolkę szklaną, w której znajduje się jałowa, nadająca się do podawania pozajelitowego kompozycja zawierająca parekoksyb lub jego sól, przy czym dawka parekoksybu jest równa terapeutycznie skutecznej dawce waldekoksybu. Korzystnie, dawka parekoksybu wynosi od około 1 mg do około 200 mg, korzystnie od około 5 do około 120 mg i najkorzystniej od około 10 do około 100 mg, na
PL 205 658 B1 przykład około 20, około 40 lub około 80 mg. Korzystnie parekoksyb jest obecny w postaci soli sodowej parekoksybu. Fiolka może być ewentualnie fiolką wieloprzedziałową opisaną powyżej.
Zastosowania terapeutyczne kompozycji według niniejszego wynalazku obejmują ponadto podawanie parekoksybu lub kompozycji według niniejszego wynalazku w terapii łączonej z jednym lub kilkoma lekami dobranymi spośród opioidów i innych środków przeciwbólowych, w tym spośród narkotycznych środków przeciwbólowych, antagonistów receptora Mu, antagonistów receptora Kappa, nienarkotycznych (to znaczy pozbawionych właściwości uzależniających) środków przeciwbólowych, inhibitorów wychwytu zwrotnego monoamin, środków regulujących adenozynę, pochodnych kanabinoidów, antagonistów substancji P, antagonistów receptora neurokininy 1 i blokerów kanału sodowego oraz innych. Korzystne sposoby leczenia łączonego obejmują zastosowanie kompozycji według niniejszego wynalazku, z jednym lub kilkoma związkami, dobranymi z grupy, do której należą: aceklofenak, acemetacyna, kwas e-acetamidokapronowy, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, kwas acetylosalicylowy (aspiryna), S-adenozylometionina, alklofenak,alfentanyl, alliloprodyna, alminoprofen, aloksypryna, alfaprodyna, bis(acetylosalicylan) glinu, amfenak, aminochlorotenoksazyna, kwas 3-amino-4-hydroksymasłowy, 2-amino-4-pikolina, aminopropylon, aminopiryna, amiksetryna, salicylan amonowy, ampiroksykam, amtolmetyna guacylowa, anylerydyna, antypiryna, salicylan antypiryny, antrafenina, apazon, bendazak, benorylat, benoksaprofen, benzopiperylon, benzydamina, benzylomorfina, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenak, p-bromoacetoanilid, octan kwasu 5-bromosalicylowego, bromosaligenina, bucetyna, kwas bu-kloksylowy, bukolom, bufeksamak, bumadyzon, buprenorfina, butacetyna, butybufen, butofanol, acetylosalicylan wapnia, karbamazepina, karbifen, karprofen, karsalam, chlorobutanol, chlortenoksazyna, salicylan choliny, cynochofen, cynometacyna, cyramadol, klidanak, klometacyna, klonitazen, kloniksyna, klopirak, goździk, kodeina, metylobromek kodeiny, fosforan kodeiny, siarczan kodeiny, kropropamid, krotetamid, dezomorfina, deksoksadrol, dekstromoramid, dezocyna, diampromid, diklofenak sodowy, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodeina, octan enolowy dihydrokodeinonu, dihydromorfina, acetylosalicylan dihydroksyglinowy, dimenoksadol, dimepheptanol, dimetylotiambuten, maślan dioksafetylowy, dipipanon, diprocetyl, dipiron, ditazol, droksykam, emorfazon, kwas enfenamowy, epiryzol, eptazocyna, etersalat, etenzamid, etoheptazyna, etoksa-zen, etylometylotiambuten, etylomorfina, etodolak, etofenamat, etonitazen, eugenol, felbinak, fenbufen, kwas fenklozowy, fen-dozal, fenoprofen, fentanyl, fentiazak, fepradynol, feprazon, floktafenina, kwas flufenamowy, flunoksaprofen, fluoreson, flupirtyna, fluprokwazon, flurbiprofen, fosfosal, kwas gentyzynowy, glafenina, glukametacyna, salicylan glikolu, gwajazulen, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetydyna, ibufenak, ibu-profen, ibuproksam, salicylan imidazolu, indometacyna, indo-profen, izofezolak, izoladol, izometadon, izoniksyna, izoksepak, izoksykam, ketobemidon, ketoprofen, ketorolak, p-laktofenetyd, lefetamina, leworfanol, lofentanyl, lonazolak, lornoksykam, loksoprofen, acetylosalicylan lizyny, acetylosalicylan magnezu, kwas meklofenamowy, kwas mefenamowy, meperydyna, meptazynol, mesalamina, metazocyna, chlorowodorek metadonu, metotrymeprazyna, kwas metiazynowy, metofolina, metopon, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfina, chlorowodorek morfiny, siarczan morfiny, salicylan morfoliny, mirofina, nabumeton, nalbufina, 1-naftylosalicylan, naproksen, narceina, nefopam, nikomorfina, nifenazon, kwas niflumowy, nimezulid, 5'-nitro-2'-propoksyacetanylid, norleworfanol, normetadon, normorfina, norpipanon, olsalazyna, opium, oksaceprol, oksametacyna, oksaprozyna, oksykodon, oksymorfon, oksyfenbutazon, Papaveretum, paranilina, parsalinid, pentazocyna, peryzoksal, fenacetyna, fenadokson, fenazocyna, chlorowodorek fenazopirydyny, fenokol, fenoperydyna, fenopirazon, acetylosalicylan fenylowy, fenylobutazon, salicylan fenylpwy, fenyramidol, piketoprofen, piminodyna, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolak, pirytramid, piroksykam, pranoprofen, proglumetacyna, proheptazyna, promedol, propacetamol, propiram, propoksyfen, propyfenazon, prokwazon, kwas protyzynowy, ramifenazon, remifentanyl, metylosiarczan rimazolu, salaketamid, salicyna, salicylamid, kwas salicylamido-o-octowy, kwas salicylosiarkowy, salsalat, salweryna, simetrid, salicylan sodowy, sufentanyl, sulfasalazyna, sulindak, dysmutaza nadtlenkowa, suprofen, suksybuzon, talniflumat, tenidap, tenoksykam, terofenamat, tetrandryna, tiazolinobutazon, kwas tiaprofenowy, tiaramid, tilidyna, tyno-rydyna, kwas tolfenamowy, tolmetyna, tramadol, tropezyna, wiminol, ksenobucyna, ksymoprofen, zaltoprofen i zomepirak (zob. The Merck Index, wydanie 12, Therapeutic Category and Biological Activity Index, pod red. S. Budavari (1996), str. Ther-2 - Ther-3 i Ther-12 (środki przeciwbólowe (do stosowania w stomatologii), środki przeciwbólowe (narkotyczne), środki przeciwbólowe (nienarkotyczne), środki przeciwzapalne (niesteroidowe).
PL 205 658 B1
Szczególnie korzystne zastosowania są do leczenia łączonego obejmującego zastosowanie parekoksybu lub kompozycji według niniejszego wynalazku ze związkiem opioidowym, bardziej szczegółowo z kodeiną, meperydyną, morfiną lub ich pochodnymi.
Lek stosowany w leczeniu łączonym z parekoksybem lub kompozycją według niniejszego wynalazku można podawać dowolną drogą, w tym drogą pozajelitową, doustną, miejscową itd.
Przykłady
Poniższe przykłady ilustrują aspekty niniejszego wynalazku, jednak nie należy ich uważać za jego ograniczenie.
P r z y k ł a d 1
W sposób opisany poniżej wytworzono nadające się do odtworzenia, sproszkowane kompozycje, oznaczone jako preparaty A-D, zawierające odpowiednio 5, 10, 20 i 40 mg parekoksybu w postaci soli sodowej parekoksybu.
Najpierw wytworzono roztwory do liofilizacji o składzie ukazanym w tabeli 1. Roztwory do liofilizacji A-D odpowiadają odpowiednio preparatom A-D.
T a b e l a 1. Skład roztworów do liofilizacji A-D
Składnik A B C D
Sól sodowa parekoksybu (mg) 5,30 10,59 21,18 42,36
Sześciowodzian dwuzasadowego fosforanu sodowego (mg) 0,67 1,34 2,68 5,36
Kwas fosforowy, 1M w ilości niezbędnej do uzyskania danego pH
Wodorotlenek sodowy, 1N w ilości niezbędnej do uzyskania danego pH
Woda do wstrzyknięć USP, do końcowej ilości (ml) 1 1 1 2
Przy wytwarzaniu powyżej wymienionych roztworów do liofilizacji sześciowodzian dwuzasadowego fosforanu sodowego rozpuszczono w odpowiedniej ilości wody do wstrzyknięć, a pH powstałego roztworu doprowadzono do wartości 8,1 stosując 1M kwasu fosforowego. W tym roztworze rozpuszczano sól sodową parekoksybu. Sprawdzono pH i zmodyfikowano go w miarę potrzeby 1M kwasem fosforowym lub 1N wodorotlenkiem sodowym, natomiast objętość modyfikowano do objętości docelowej poprzez dodanie wody, w celu wytworzenia roztworu do liofilizacji. Objętość każdego wytwarzanego roztworu była wystarczająca do wytworzenia kilku dawek jednostkowych kompozycji (1 ml lub 2 ml roztworu na dawkę jednostkową, wskazano w tabeli 1).
Roztwór do liofilizacji przepuszczano przez dwa 0,2 μm filtry wyjałowiające Durapore®, po czym w warunkach jałowych napełniano 2 lub 5 mililitrowe fiolki z przezroczystego szkła, typu I, niepoddane obróbce, apirogenne, odpowiednio, 1 ml lub 2 ml roztworu. Napełnianie kontrolowano wagowo. Średnia gęstość kilku serii każdego roztworu wynosiła 1,005 g/ml. W oddzielnym teście stwierdzono, że sól sodowa parekoksybu nie wiąże się z filtrami wyjaławiającymi.
Fiolki częściowo zatkano wyjałowionymi korkami używanymi przy liofilizacji (zaopatrzonymi w otwór w celu umożliwienia sublimacji) i umieszczano w uprzednio wyjałowionej komorze liofilizacyjnej, po czym poddawano cyklowi liofilizacji. Typowo stosowano cykl opisany w tabeli 2. Do wypełnienia górnej części fiolek i do przerwania warunków próżni, po zakończeniu cyklu, stosowano jałowy azot. W czasie, gdy fiolki znajdowały się w komorze były one całkowicie zatkane. Po usunięciu z komory fiolki natychmiast zamknięto szczelnie pokrywami aluminiowymi, których obwód zaginano dookoła korka, po czym przechowywano je w temperaturze pokojowej, zabezpieczone przed działaniem światła.
T a b e l a 2. Typowy cykl liofilizacji
Faza Opis
Zamrażanie Temperatura od pokojowej do -50°C przez 1,75 h Utrzymywanie w temperaturze -50°C przez 7,0 h
Pierwsze suszenie Temp. od -50°C do 15°C przez 1,5 h Utrzymywanie w temperaturze 15°C przez 2,25 h Temp. od 15°C do 45°C przez 1,0 h Utrzymywanie w temperaturze 45°C przez 16,5 h Próżnia (300 pg Hg) 39,96 Pa
Drugie suszenie Temp. od 45°C do temperatury pokojowej przez 5,0 h Próżnia (300 pg Hg) 39,96 Pa
Całkowity czas trwania cyklu 36 h
PL 205 658 B1
Uzyskane preparaty A-D tworzyły bryłki w fiolkach o odpowiednim wyglądzie, to znaczy nie stwierdzono rys ani zapadania się bryłek. Analiza metodą proszkową z zastosowaniem promieni rentgenowskich (PXRD) wykazała, że bryłki były bezpostaciowe. Nawet po przechowywaniu w temperaturze 70°C przez 12 tygodni, analiza PXRD nie wykazała zmiany fizycznego charakteru bryłek i nie obserwowano przejawów ich zapadania się.
Preparaty A, B i C (5, 10 i 20 mg parekoksybu) analizowano pod kątem resztkowej zawartości wody i zawartości waldekoksybu jako wskaźnika stabilności chemicznej. Analizę zawartości waldekoksybu metodą HPLC wykonano na świeżo wytworzonych próbkach i na próbkach przechowywanych przez 12 tygodni w temperaturze 70°C. Dane ukazane w tabeli 3 wykazują doskonałą stabilność chemiczną, z obecnością mniej niż 0,5% waldekoksybu nawet po 12 tygodniach przechowywania w wysokiej temperaturze.
T a b e l a 3. Stabilność preparatów A-C
Parametr A B C
Woda (%), próbka świeża 1,6 1,4 0,8
Waldekoksyb (%), próbka świeża 0,06 0,07 0,03
Waldekoksyb (%), przechowywany przez 12 tygodni w temp. 70°C 0,45 0,37 0,36
Preparat D (40 mg parekoksybu) badano pod kątem pH i resztkowej zawartości wody, i analizowano zawartość w nim parekoksybu i waldekoksybu metodą HPLC, w stanie świeżo wytworzonym oraz po 4, 8 i 12 tygodniach przechowywania w różnej temperaturze. Dane ukazane w tabeli 4 wykazują doskonałą stabilność chemiczną i zawartość mniej niż 0,5% waldekoksybu nawet po 12 tygodniach przechowywania w wysokiej temperaturze. Odsetek parekoksybu i waldekoksybu wyrażono w odniesieniu do masy preparatu bez zaróbek.
T a b e l a 4. Stabilność preparatu D
Temperatura przechowywania i czas pobrania próbki Parekoksyb % Waldekoksyb % Woda % pH
Świeżo wytworzone 97,4 0,03 1,00 7,9
40°C, 4 tygodnie 97,1 0,03 1,06 8,0
40°C, 8 tygodni 96,4 0,03 1,08 7,8
40°C, 12 tygodni 96,9 0,04 1,29 7,8
55°C, 4 tygodnie 96,8 0,05 1,03 8,0
55°C, 8 tygodni 96,8 0,07 0,84 7,8
55°C, 12 tygodni 95,4 0,09 0,87 7,9
70°C, 4 tygodnie 97,3 0,14 0,90 8,0
70°C, 8 tygodni 96,6 0,20 0,77 7,8
70°C, 12 tygodni Brak danych 0,36 Brak danych Brak danych
Preparaty A-C rozpuszczono w 1 ml, a preparat D - w 2 ml 0,9% roztworu chlorku sodu do wstrzyknięć USP. Bryłki natychmiast rozpuściły się.
P r z y k ł a d 2
W sposób opisany powyżej wytworzono nadające się do odtworzenia, sproszkowane kompozycje oznaczone jako preparaty E-J zawierające po 20 mg parekoksybu w postaci soli sodowej parekoksybu. Najpierw przygotowano roztwory do liofilizacji o składzie podanym w tabeli 5. Roztwory do liofilizacji E-J są odpowiednikami preparatów E-J. Wytwarzanie roztworów i liofilizowanych, sproszkowanych kompozycji prowadzono podobnie jak w przypadku preparatów A-D w przykładzie 1.
Należy zauważyć, że każdy z preparatów E-J zawiera ponad 10% zaróbek, poza środkiem buforującym (którym jest dwuzasadowy fosforan sodowy lub trometamina). Preparaty te przedstawiono w niniejszym opisie w celu porównania.
PL 205 658 B1
T a b e l a 5. Skład roztworów do liofilizacji E-J
Składnik E F G H I J
Sól sodowa parekoksybu (mg) 21,18 21,18 21,18 21,18 21,18 21,18
Sześciowodzian dwuzasadowego fosforanu sodowego (mg) 2,68 2,68 2,68 2,68
Trometamina (mg) 1,2 1,2
Mannitol (mg) 30 30 30 30
Glicyna (mg) 13,5 13,5
Glikol polietylenowy 4000 (mg) 200
Sulfobutylo-e-cyklodekstryna (mg) 15
Kwas solny, 1N w ilości niezbędnej do uzyskania danego pH
Wodorotlenek sodowy, 1N w ilości niezbędnej do uzyskania danego pH
Woda do wstrzyknięć USP, do uzyskania końcowej objętości (ml) 1 1 1 1 1 1
Preparaty E-J analizowano pod kątem zawartości parekoksybu i waldekoksybu, świeżo wytworzone i po 4 tygodniach przechowywania w różnej temperaturze. Odsetek parekoksybu i waldekoksybu przedstawiono w tabeli 6, w odniesieniu do masy preparatu bez zaróbek.
T a b e l a 6. Stabilność preparatów E-J
Parametr E F G H I J
Parekoksyb (%),świeżo wytworzony 99,00 99,40 104,3 102,2 90,46 99,86
Parekoksyb (%), 5°C, 4 tygodnie 95,71 95,76 100,0 98,04 90,17 98,76
Parekoksyb (%), 55°C, 4 tygodnie 98,79 99,00 98,37 98,03 87,57 97,41
Parekoksyb (%)70°C, 4 tygodnie 87,60 98,00 82,77 92,81 85,58 90,00
Waldekoksyb (%), świeżo wytworzony 0,19 0,17 0,25 0,26 0,16 0,20
Waldekoksyb (%), 5°C, 4 tygodnie 0,20 0,12 0,19 0,19 0,13 0,14
Waldekoksyb (%), 55°C, 4 tygodnie 1,43 0,26 1,72 1,38 0,43 1,04
Waldekoksyb (%), 70°C, 4 tygodnie 9,03 0,89 15,08 5,26 0,95 8,81
Należy zauważyć, że preparaty F i I wykazywały gorszą stabilność chemiczną niż preparaty A-D według niniejszego wynalazku. Preparaty Fil, z których każdy zawierał 30 mg mannitolu oprócz dwuzasadowego fosforanu sodowego, wykazywały największą stabilność spośród preparatów badanych w tym przykładzie, mimo to jednak wykazywały znacznie większy stopień przekształacania parekoksybu w waldekoksyb niż preparaty A-D po przechowywaniu przez 4 tygodnie w temperaturze 55°C lub 70°C. Stabilność chemiczna preparatów E, G, H i J była niedopuszczalnie mała.
Ponadto, żaden z preparatów E-J nie wykazywał rozpuszczania się natychmiast po odtworzeniu. Preparat I, który zawierał 200 mg glikolu polietylenowego 4000, oprócz mannitolu i dwuzasadowego fosforanu sodowego wykazał szczególnie powolne rozpuszczanie i trudności przy próbach rozpuszczania do odtworzonego preparatu.
P r z y k ł a d 3
W badaniu farmakokinetycznym określano stężenie waldekoksybu w osoczu u ludzi. Jedenastu zdrowym osobom dorosłym podawano jednorazowo, dożylnie (i.v.) dawkę 20 mg parekoksybu w postaci soli sodowej parekoksybu, w bolusie 1 ml lub jednorazowo podawano 20 mg waldekoksybu doustnie, w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, popijanej 240 ml wody. Osoby badane wypijały po 180 ml wody w jedną, dwie i trzy godziny po przyjęciu dawki.
Stężenie waldekoksybu w osoczu oznaczano stosując poddaną walidacji procedurę chromatografii cieczowej wysokosprawnej (HPLC). Średnie stężenie waldekoksybu w osoczu w czasie od 0 do 24 godzin po podaniu dawki ukazano na Fig. 1.
PL 205 658 B1
Maksymalne stężenie waldekoksybu w osoczu uzyskiwano szybciej, gdy parekoksyb sodowy podawano dożylnie niż po jego podaniu doustnym.
P r z y k ł a d 4
W jednoośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem grup równoległych, z zastosowaniem pojedynczej dawki, trwającym 24 godziny grupom 224 pacjentów (po 56 w każdej grupie terapeutycznej), wymagających ekstrakcji dwóch jednostronnych, uszkodzonych zębów trzonowych, w tym resekcji kości, mężczyzn i kobiet w wieku 18-45 lat włącznie, podzielono losowo na grupy, które miały otrzymywać przed zabiegiem pojedynczą, dożylną dawkę 20 mg, 40 mg lub 80 mg parekoksybu lub placebo w objętości 4 ml 0,9% chlorku sodowego.
Poczynając od 30 minut po zakończeniu zabiegu, oceniano poziom bólu, co dwie godziny przez czas do 24 godzin, z tym wyjątkiem, że pacjentów nie budzono w celu oceny bólu. Ból był oceniany przez samego pacjenta w skali od 0 do 3 i na karcie z ciągłą oceną od „brak bólu” do „najgorszy ból”. Na żądanie pacjenta podawano mu lek doraźny. Przy ostatniej, zaplanowanej ocenie lub bezpośrednio przed podaniem leku doraźnego pacjenta proszono o ocenę skuteczności leku badanego w zakresie opóźnienia wystąpienia bólu.
Analizowano czas do przyjęcia leku doraźnego (time to rescue medication - TRM), stosując techniki analizy przeżycia. Obliczano średni czas do wystąpienia zdarzenia, dla każdej grupy terapeutycznej stosując estymator granicy produktu Kaplana-Meiera, włączając w to modyfikację opisaną przez Millera (1981) w Survival Analysis, str. 74-75, Nowy Jork, Stany Zjednoczone: John Wiley&Sons. Dla średniego czasu do wystąpienia zdarzenia obliczono 95% przedział ufności stosując metodę Simona&Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37-42. W przypadku TRM, pacjentów, którzy nie żądali podania leku doraźnego do zakończenia 24 godzin oceny, analizowano do upływu tych 24 godzin. Chorych, którzy wypadli z badania z przyczyn innych niż podanie leku doraźnego, analizowano do momentu ich wycofania z badania.
Na podstawie średniego TRM (tabela 7) stwierdzono, że podanie pojedynczych dawek parekoksybu 20 mg, 40 mg lub 80 mg powodowało znaczne wydłużenie TRM w stosunku do placebo. Średnie wartości TRM dla parekoksybu w dawce 40 mg i 80 mg nie różniły się znamiennie od siebie, oba jednak były znacząco dłuższe niż TRM dla parekoksybu w dawce 20 mg.
Odsetek chorych przyjmujących lek doraźny (również ukazany w tabeli 7) był znacznie niższy dla grupy terapeutycznej parekoksybu niż dla grupy placebo; nie stwierdzano znaczących różnic między grupami otrzymującymi parekoksyb w dawkach 40 mg i 80 mg w odniesieniu do tego parametru.
T a b e l a 7. Czas do przyjęcia leku doraźnego (TRM)
Grupa terapeutyczna Średnie TRM 95% przedział ufności Chorzy, którzy przyjęli lek doraźny
Placebo 2 h 51 min 2 h 16 min - 3 h 16 min 93%
Parekoksyb 20 mg 6 h 17 min 4 h 04 min - 11 h 17 min 78%
Parekoksyb 40 mg > 24 h 11 h 04 min - 24 h 48%
Parekoksyb 80 mg 12 h 00 min 6 h 24 min - 16 h 37 min 59%
W odniesieniu do oceny przez pacjenta skuteczności leku badanego, wyniki ocen pacjentów w każdej z grup otrzymujących parekoksyb były znacząco wyższe niż w grupie otrzymującej placebo; nie stwierdzono znacznych różnic między grupami otrzymującymi parekoksyb w dawkach 40 mg i 80 mg. Spośród chorych w grupie otrzymującej 40 mg parekoksybu 92% oceniło lek badany jako „dobry” lub „znakomity”.

Claims (25)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera, w postaci sproszkowanej:
    (a) parekoksyb lub jego sól, w terapeutycznie skutecznej całkowitej ilości, od około 30% do około 90% wagowo,
    PL 205 658 B1 (b) dopuszczalny w stosowaniu pozajelitowym środek buforujący w ilości od około 10% do około 60% wagowo, i (c) inne dopuszczalne do podawania pozajelitowego zaróbki w cał kowitej iloś ci od 0 do okoł o 10% wagowo, przy czym ta kompozycja daje się odtworzyć w pozajelitowo dopuszczalnym wodnym rozpuszczalniku z utworzeniem roztworu do wstrzykiwań.
  2. 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środek terapeutyczny stanowi sól sodowa parekoksybu.
  3. 3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że środek terapeutyczny obecny jest w ilości od około 40% do około 85%, korzystnie od około 50% do około 80% masy kompozycji.
  4. 4. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że ś rodek buforujący obecny jest w ilości około 20% do około 50% masy kompozycji.
  5. 5. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że zasadniczymi jej składnikami są środek terapeutyczny i środek buforujący.
  6. 6. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, ż e środek buforujący dobiera się z grupy obejmującej fosforan sodowy i potasowy, cytrynian sodowy i potasowy, mono-, di- i trietanoloaminy, trometaminę i ich mieszaniny.
  7. 7. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że środek buforujący dobiera się spośród dwuzasadowego fosforanu sodowego i potasowego i trometaminy.
  8. 8. Kompozycja wedł ug zastrz. 1-3, znamienna tym, ż e ś rodek buforujący stanowi dwuzasadowy fosforan sodowy.
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że jej pH po odtworzeniu wynosi od około 7 do okoł o 9.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 1-3, znamienna tym, że jej porowatość jest dostateczna do umożliwienia szybkiego rozpuszczenia środka terapeutycznego po odtworzeniu.
  11. 11. Roztwór do wstrzyknięć, znamienny tym, że wytwarza się go przez odtworzenie kompozycji według dowolnego z zastrz. 1-3 w rozpuszczalniku dopuszczalnymi do stosowania pozajelitowego.
  12. 12. Roztwór według zastrz. 11, znamienny tym, że rozpuszczalnik jest rozpuszczalnikiem wodnym.
  13. 13. Roztwór według zastrz. 12, znamienny tym, że jego pH wynosi od około 7,5 do około 8,5.
  14. 14. Roztwór według zastrz. 12, znamienny tym, że rozpuszczalnik wodny zawiera dekstrozę i/lub chlorek sodowy.
  15. 15. Produkt wytworzony, znamienny tym, że składa się z szczelnie zamkniętej fiolki, która zawiera ilość dawki jednostkowej kompozycji według dowolnego z zastrz. 1-3, w stanie sterylnym.
  16. 16. Produkt według zastrz. 15, znamienny tym, że kompozycja zawiera jako środek terapeutyczny parekoksyb sodowy w ilości dawki od około 1 mg do około 200 mg, korzystnie od około 5 mg do około 120 mg, korzystniej od około 10 mg do około 100 mg parekoksybu.
  17. 17. Produkt według zastrz. 15, znamienny tym, że fiolka jest wieloprzedziałowa.
  18. 18. Sposób wytwarzania odtwarzalnej kompozycji selektywnego inhibitora COX-2, znamienny tym, że obejmuje etap liofilizacji roztworu wodnego, zawierającego (a) parekoksyb lub jego sól, w terapeutycznie skutecznej całkowitej ilości stanowiącej około 30% do około 90% wagowo, (b) dopuszczalny w stosowaniu pozajelitowym środek buforujący w ilości od około 10% do około 60% wagowo, i (c) inne dopuszczalne przy podawaniu pozajelitowym zaróbki, w całkowitej ilości od zera do około 10% wagowo kompozycji, bez zawartości wody, przy czym w wyniku etapu liofilizacji otrzymuje się łatwo odtwarzalny proszek.
  19. 19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest parekoksyb sodowy.
  20. 20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że środkiem buforującym jest dwuzasadowy fosforan sodowy.
  21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że przed etapem liofilizacji, wytwarza się roztwór poprzez rozpuszczenie parekoksybu sodowego i dwuzasadowego fosforanu sodowego w wodzie do wstrzyknięć, wyjaławia się go i odmierza do fiolek, z których każda zawiera objętość roztworu mającego ilość dawki jednostkowej parekoksybu sodowego, i fiolki umieszcza się w komorze liofilizacyjnej.
    PL 205 658 B1
  22. 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że w etapie wytwarzania roztworu, parekoksyb sodowy dodaje się na końcu.
  23. 23. Sposób według dowolnego z zastrz. 20-22, znamienny tym, że etap liofilizacji obejmuje fazę zamrażania, fazę pierwszego suszenia i fazę drugiego suszenia.
  24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że (a) w fazie zamrażania, temperaturę obniża się do temperatury zamarzania od około -30°C do około -60°C przez czas od około 1 do około 5 godzin i utrzymuje się w temperaturze zamarzania przez około 0,5 godziny do około 24 godzin;
    (b) w fazie pierwszego suszenia, utrzymuje się próżnię od około 3,33 do około 66, 66Pa (około
    25 do około 500 μm Hg) i temperaturę podwyższa się z temperatury zamarzania do około 0°C przez czas od około 1 do około 5 godzin (c) w fazie drugiego suszenia, w próżni od około 3,33 do około 66,66Pa (od około 25 do około 500 μm Hg), temperaturę podwyższa się od około 0°C do poziomu powyżej temperatury pokojowej przez czas od około 1 do około 4 godzin i utrzymuje się na podwyższonym poziomie przez około 3 do około 12 godzin, otrzymując proszek o zawartości wilgoci mniejszej niż około 2% wagowo.
  25. 25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że całkowity czas trwania cyklu liofilizacji wynosi około 18 do około 24 godzin.
PL368597A 2001-04-03 2002-04-02 Kompozycja odtwarzalna pozajelitowa zawierająca parekoksyb jako inhibitor COX-2, sposób jej wytwarzania oraz roztwór do wstrzyknięć i produkt PL205658B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28105801P 2001-04-03 2001-04-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368597A1 PL368597A1 (pl) 2005-04-04
PL205658B1 true PL205658B1 (pl) 2010-05-31

Family

ID=23075770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368597A PL205658B1 (pl) 2001-04-03 2002-04-02 Kompozycja odtwarzalna pozajelitowa zawierająca parekoksyb jako inhibitor COX-2, sposób jej wytwarzania oraz roztwór do wstrzyknięć i produkt

Country Status (46)

Country Link
US (1) US7695736B2 (pl)
EP (1) EP1372645B1 (pl)
JP (1) JP4511792B2 (pl)
KR (1) KR100980685B1 (pl)
CN (3) CN1512882A (pl)
AP (1) AP1776A (pl)
AR (1) AR033688A1 (pl)
AT (1) ATE310516T1 (pl)
AU (1) AU2002256031B2 (pl)
BG (1) BG66367B1 (pl)
BR (1) BRPI0208652B8 (pl)
CA (1) CA2442906C (pl)
CZ (1) CZ299623B6 (pl)
DE (1) DE60207535T2 (pl)
DK (1) DK1372645T3 (pl)
EA (1) EA006554B1 (pl)
EC (1) ECSP034789A (pl)
EG (1) EG24345A (pl)
ES (1) ES2252448T3 (pl)
GE (1) GEP20063775B (pl)
GT (1) GT200200065A (pl)
HK (2) HK1243338A1 (pl)
HR (1) HRP20030793B1 (pl)
HU (1) HU229264B1 (pl)
IL (2) IL158209A0 (pl)
IS (1) IS2408B (pl)
JO (1) JO2337B1 (pl)
MA (1) MA27008A1 (pl)
ME (1) MEP56908A (pl)
MX (1) MXPA03009013A (pl)
MY (1) MY137736A (pl)
NO (1) NO333381B1 (pl)
NZ (1) NZ528547A (pl)
OA (1) OA12498A (pl)
PA (1) PA8542701A1 (pl)
PE (1) PE20021017A1 (pl)
PL (1) PL205658B1 (pl)
RS (1) RS50430B (pl)
SI (1) SI1372645T1 (pl)
SK (1) SK287754B6 (pl)
SV (1) SV2002000969A (pl)
TN (2) TNSN02039A1 (pl)
TW (1) TWI314867B (pl)
UA (1) UA77173C2 (pl)
WO (1) WO2002080912A1 (pl)
ZA (1) ZA200307630B (pl)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6929954B2 (en) 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
PL361980A1 (pl) * 2000-11-02 2004-10-18 Chromaceutical Advanced Technologies Inc. Sposób wytwarzania oczyszczonego hematynowego kompleksu żelazo-sacharydowego i wytworzony produkt
JP2005509002A (ja) * 2001-11-13 2005-04-07 ファルマシア コーポレイション スルホンアミドプロドラックの経口剤形
WO2003078408A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
RS20070461A (en) * 2005-05-27 2008-11-28 Panacea Biotec Ltd., Injectable compositions and process of preparation of such compositions
CN101442985A (zh) * 2006-05-09 2009-05-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂
EP2061749B1 (en) * 2006-09-03 2018-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
JP5563473B2 (ja) * 2007-11-29 2014-07-30 オールトランツ インコーポレイティド マイクロニードル孔バイアビリティを向上させるための方法及び組成物
KR100967490B1 (ko) * 2009-11-21 2010-07-07 곽철호 하수구의 배출 처리 구조
CN104080468A (zh) 2011-11-02 2014-10-01 哈尔西恩股份有限公司 用于创伤治疗的方法和组合物
CA2860227C (en) 2011-12-23 2020-03-24 Pioneer Surgical Technology Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith
CN102512383A (zh) * 2011-12-25 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物
CN104771370B (zh) * 2014-01-14 2020-07-24 南京圣和药业股份有限公司 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法
JP2017505349A (ja) 2014-02-11 2017-02-16 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド セレコキシブの非経口組成物
CN105726496B (zh) * 2014-12-12 2019-05-28 湖南科伦药物研究有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN105125506A (zh) * 2015-08-18 2015-12-09 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
US10639340B2 (en) 2018-06-18 2020-05-05 Eric Young Method of drying botanicals
US11243028B2 (en) * 2018-12-14 2022-02-08 Fortunata, LLC Systems and methods of cryo-curing
WO2020176955A1 (pt) 2019-03-01 2020-09-10 Eurofarma Laboratorios S.A. Composição farmacêutica liofilizada de anti-inflamatório não esteroide
CN110960493B (zh) * 2019-12-30 2022-03-11 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
CN113456597B (zh) * 2020-03-30 2023-02-14 石药集团欧意药业有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN116421569B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 四川尚锐生物医药有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4677195A (en) * 1985-01-11 1987-06-30 Genetics Institute, Inc. Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions
US5036060A (en) * 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
CA2152792C (en) 1993-01-15 2000-02-15 Stephen R. Bertenshaw Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE & CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
CA2200462A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
ATE232856T1 (de) 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3802581B2 (ja) 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
CA2216809A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Alan Naylor Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JP3996638B2 (ja) 1995-05-25 2007-10-24 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ３−ハロアルキル−１ｈ−ピラゾールの製造方法
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2000503302A (ja) 1996-01-11 2000-03-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規置換イミダゾール化合物
US5746546A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Stabilizer, Inc. Soil stabilization composition and method
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
EP0846689B1 (en) 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
WO1998025896A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6004960A (en) 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RS49945B (sr) 1998-04-24 2008-09-29 Merck & Co.Inc., Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
KR100295206B1 (ko) 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
KR100835265B1 (ko) * 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
ATE310516T1 (de) 2005-12-15
CA2442906C (en) 2010-01-12
OA12498A (en) 2006-05-24
TNSN03085A1 (fr) 2005-12-23
MY137736A (en) 2009-03-31
HRP20030793B1 (hr) 2013-05-31
EG24345A (en) 2009-02-11
GT200200065A (es) 2002-11-15
SI1372645T1 (sl) 2006-06-30
JP2004525949A (ja) 2004-08-26
JP4511792B2 (ja) 2010-07-28
EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
TNSN02039A1 (en) 2005-12-23
NZ528547A (en) 2005-09-30
ES2252448T3 (es) 2006-05-16
HK1243338A1 (zh) 2018-07-13
HRP20030793A2 (en) 2005-10-31
EA006554B1 (ru) 2006-02-24
HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
BRPI0208652B8 (pt) 2021-05-25
UA77173C2 (en) 2006-11-15
CN107115302A (zh) 2017-09-01
WO2002080912A1 (en) 2002-10-17
IS6972A (is) 2003-09-30
NO20034415L (no) 2003-12-02
PL368597A1 (pl) 2005-04-04
MA27008A1 (fr) 2004-12-20
NO333381B1 (no) 2013-05-21
DK1372645T3 (da) 2006-02-13
PE20021017A1 (es) 2002-11-24
YU85803A (sh) 2006-05-25
BR0208652A (pt) 2004-03-02
ECSP034789A (es) 2004-07-23
IL158209A0 (en) 2004-05-12
CZ299623B6 (cs) 2008-09-24
US7695736B2 (en) 2010-04-13
GEP20063775B (en) 2006-03-27
CN107213121A (zh) 2017-09-29
IS2408B (is) 2008-09-15
MEP56908A (en) 2011-05-10
US20030078266A1 (en) 2003-04-24
EP1372645A1 (en) 2004-01-02
RS50430B (sr) 2009-12-31
JO2337B1 (en) 2006-06-28
AP1776A (en) 2007-08-28
AU2002256031B2 (en) 2006-05-18
NO20034415D0 (no) 2003-10-02
BG108221A (bg) 2010-08-31
HK1244690A1 (zh) 2018-08-17
TWI314867B (en) 2009-09-21
BR0208652B1 (pt) 2017-10-31
IL158209A (en) 2010-05-31
HU229264B1 (en) 2013-10-28
MXPA03009013A (es) 2004-02-12
SV2002000969A (es) 2002-12-13
SK287754B6 (sk) 2011-08-04
DE60207535T2 (de) 2006-07-20
PA8542701A1 (es) 2002-10-28
BG66367B1 (bg) 2013-10-31
AR033688A1 (es) 2004-01-07
AP2003002879A0 (en) 2003-12-31
EP1372645B1 (en) 2005-11-23
HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
KR100980685B1 (ko) 2010-09-07
SK12282003A3 (sk) 2005-03-04
CA2442906A1 (en) 2002-10-17
CN1512882A (zh) 2004-07-14
KR20030087058A (ko) 2003-11-12
ZA200307630B (en) 2004-09-30
DE60207535D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205658B1 (pl) Kompozycja odtwarzalna pozajelitowa zawierająca parekoksyb jako inhibitor COX-2, sposób jej wytwarzania oraz roztwór do wstrzyknięć i produkt
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
ES2350452T3 (es) Formulación parenteral de aceclofenaco líquido no acuoso.
WO2011026080A1 (en) Fast disintegrating compositions of meloxicam, processes for preparation, and use to treat arthritis and/or pain
ES2297032T3 (es) Forma de dosificacion oral de parecoxib.
MXPA05000011A (es) Formulacion parenteral liquida estable de parecoxib.
JPS6348218A (ja) 閉塞性血管病処置用医薬組成物
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물