JP2004525949A - Cox−2阻害剤を含む再構成可能な非経口組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、水溶性の選択的シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害薬剤ならびにその塩およびプロドラッグ、および特に、パレコキシブ(parecoxib)、例えばそのナトリウム塩の形態(パレコキシブナトリウム)に関する。パレコキシブは、選択的COX−2阻害薬剤のバルデコキシブ(valdecoxib)の水溶性プロドラッグである。より具体的には、本発明は、水溶性の選択的COX−2阻害薬剤ならびにその塩およびプロドラッグの、非経口による送達が可能な、例えば注射可能な製剤に関する。さらにより具体的には、本発明は、非経口的投与の前に水性の担体に再構成するための粉末として調製される、当該製剤に関する。本発明はまた、当該再構成可能な製剤の調製方法、当該製剤の使用の治療方法および医薬の製造における当該製剤の使用にも関する。
【0002】
発明の背景技術
シクロオキシゲナーゼ(COX)酵素の阻害は、プロスタグランジン合成の阻害を通して、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)が特徴的な抗炎症効果、解熱効果および鎮痛効果を発揮するための、少なくとも主要なメカニズムであると考えられている。ケトロラック、ジクロフェナック、ナプロキセンおよびそれらの塩などの従来のNSAIDsは、治療上の薬量において、シクロオキシゲナーゼの構成的に発現されるCOX−1、および炎症関連の、または誘導性のCOX−2イソフォームの双方を阻害する。通常の細胞の機能のために必要なプロスタグランジンを生成するCOX−1の阻害は、従来のNSAIDsの使用に関連するある種の不都合な副作用の原因であると思われる。対照的に、実質的なCOX−1の阻害を伴わないCOX−2の選択的阻害により、そのような不都合な副作用を最小限にするまたは取り除く一方で、抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用およびその他の有用な治療効果が導かれる。従って、1999年に最初に市販された、セレコキシブまたはロフェコキシブなどの選択的COX−2阻害薬剤は、当該技術分野における大きな進歩を意味する。これらの薬剤は、経口による送達が可能な種々の剤形に製剤化されている。
【0003】
皮下、筋肉内および静脈内注射を含む、投与の非経口経路は、広範囲の薬剤について、特定の状況において経口的送達を上回る多くの利点をもたらす。例えば、薬剤の非経口投与により、一般的に、薬剤の治療上有効な薬剤の血清濃度の達成は、経口投与により達成される場合と比べてより短時間でもたらされる。これは特に、それにより薬剤が直接血流に注入される静脈内注射において当てはまる。非経口投与はまた、より予測可能な血清濃度をもたらす。なぜなら、消化管内での代謝、食物への結合および他の原因に起因する損失が取り除かれるからである。同様の理由により、非経口投与により、しばしば薬量の低減が可能になる。非経口投与は一般に、緊急の状況において薬剤の送達の好ましい方法であり、非協力的、意識不明、またはその他の経口投薬が不可能なまたは経口投薬を嫌がる対象を治療する場合にもまた有用である。
【0004】
注射可能な形で購入可能なNSAIDsは比較的少ない。ケトロラック トロメタミン塩などの非経口使用のために利用可能な非選択的NSAIDsは、効果的な鎮痛剤であるが、そのような非選択的NSAIDsに典型的な副作用を伴っている。これらの副作用には、特に年輩の対象における上部消化管潰瘍および出血;体液貯留(fluid retention)および高血圧症の悪化を潜在的に引き起こす腎機能低下;および例えば手術中に潜在的に対象の出血を増加させやすくする血小板機能の阻害が含まれる。そのような副作用により、非選択的NSAIDsの非経口製剤の使用は著しく限定されている。
【0005】
従って、もし選択的COX−2阻害薬剤の非経口的送達可能な製剤が提供されうるならば、当該技術分野における更なる顕著な進歩を意味するであろう。
治療剤の水溶液の凍結乾燥(freeze−drying)法による非経口製剤を調製することが知られている。例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy、第19版(1995)、Mark Publishing、第1544−1546頁を参照のこと。Remingtonによれば、固形物の量を増加させるため多くの場合に治療剤に賦形剤が加えられ、そのために治療剤が非常に少量の場合は、得られた粉体がより容易に目視可能となる。「乾燥生成物の固まりが元の溶液と実質的に同じ容積をしめるのが理想であると一部において考えられている。これを達成するために、元の生成物の固体含有量は約5%と25%の間になければならない。物質の中で、リン酸ナトリウムまたはカリウム、クエン酸、酒石酸、ゼラチンおよびデキストロース、マンニトールおよびデキストリンなどの炭水化物が、通常は組み合わせとして、この目的のために最も有用であることが見いだされている。」(Remington、引用は前掲の通り)。
【0006】
Talleyらの米国特許第5,932,598号に開示されているパレコキシブは、選択的COX−2阻害薬剤の水溶性プロドラッグに分類されるものの一つである。パレコキシブは、対象への投与の後に、実質的に水溶性の選択的COX−2阻害剤であるバルデコキシブに速やかに変換する。パレコキシブは、例えば水中に溶解された場合などの水に接触した場合にもまた、バルデコキシブに変換する。セレコキシブおよびバルデコキシブなどのほとんどの選択的COX−2阻害薬剤と比較して、パレコキシブ、特にナトリウム塩などのパレコキシブの塩の高い水溶性は、非経口使用のためのパレコキシブの開発に興味をおこさせる。以下の構造式(I)のパレコキシブ自体は、COX−1およびCOX−2の双方に対しての弱いin vitro阻害活性を示す。その一方でバルデコキシブ(II)はCOX−2に対して強い阻害活性を有するが、COX−1の弱い阻害剤である。
【0007】
【化1】
【0008】
その他の水溶性選択的COX−2阻害剤およびプロドラッグが知られている。例えば、Carterらの米国特許第6,034,256号は、化合物(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(III)およびその塩を含む、選択的COX−2阻害薬剤として有用であるといわれている一連の水溶性ベンゾピランを開示する。
【0009】
【化2】
【0010】
これらおよびその他の選択的COX−2阻害薬剤およびプロドラッグが一般論として非経口投与のために提案されている一方で、そのような薬剤またはプロドラッグの薬学的に許容である注射用製剤はこれまでに記載されていない。以下の開示から明らかとなるように、例えばパレコキシブのそのような製剤を調製することを試みる製剤者は、多くの問題に悩まされる。本発明は、これらの問題の解法を提供する。
【0011】
発明の概要
一つの実施態様として、粉体として、(a)重量で組成物の約30%〜約90%を構成する治療上有効な総量の、選択的COX−2阻害薬剤およびプロドラッグおよびその塩から選択される少なくとも一つの水溶性治療剤、(b)重量で組成物の約5%から約60%の量の非経口的に許容な緩衝剤、および場合によっては(c)重量で組成物の約10%以下の総量の、その他の非経口で許容な賦形剤成分を含む医薬組成物が提供される。当該組成物は、注射用溶液(injectable solution)を形成するために、非経口的に許容な溶媒液、好ましくは水性の液体に再構成可能である。
【0012】
上記の組成物は、容易に再構成が可能な粉体を形成するために、治療剤、緩衝剤および場合によっては他の賦形剤成分を含む、水溶液の凍結乾燥の工程を含む方法により調製されうる。そのような方法は、本発明の更なる実施態様を意味する。
【0013】
本発明の更なる実施態様は、組成物の再構成により調製される注射用溶液である。
本発明の更なる実施態様は、無菌状態で単位投薬量の組成物をその中に包含する密封されたバイアルである。
【0014】
本発明の更なる実施態様は、対象におけるCOX−2の媒介する疾患または障害を治療または予防する方法であり、当該方法は、(a)注射用溶液を形成するために、生理的に許容な量の非経口的に許容な溶媒液に、前記組成物の単位投薬量を再構成すること、および(b)当該溶液を対象に非経口的に注射することを含む。
【0015】
上記の実施態様のすべてにおいて、特に好ましい治療剤はパレコキシブの水溶性塩である。驚くべきことに、非経口投与の際パレコキシブは、バルデコキシブへの変換を通して、等薬量のバルデコキシブ自体と実質的に同等な抗炎症および鎮痛効果を示すことが見いだされている。従って、本発明の更なる実施態様によれば、対象におけるCOX−2媒介疾患または障害を治療または予防する方法が提供され、当該方法は、パレコキシブまたはその塩を、バルデコキシブの治療有効薬量とモル量で等しいパレコキシブの薬量で対象に非経口的に投与することを含む。
【0016】
本発明の更なる実施態様は、パレコキシブまたはその塩を、バルデコキシブの治療有効薬量と等しいパレコキシブの投薬量で含む無菌の非経口送達用組成物をその中に包含する密封されたバイアルを含む製品である。
【0017】
発明の詳細な説明
本発明の医薬組成物は、治療剤として:
(a)水溶性の選択的COX−2阻害薬剤;
(b)選択的COX−2阻害薬剤の水溶性塩(その薬剤自身が水溶性であるか否かにはよらない);
(c)選択的COX−2阻害薬剤の水溶性プロドラッグ(その薬剤自身が水溶性であるか否かにはよらない);または
(d)選択的COX−2阻害薬剤の水溶性プロドラッグの塩(そのプロドラッグ自身が水溶性であるか否かにはよらない)
を含む。
【0018】
2以上のそのような治療剤が存在しうるが、一般的には、組成物の中にただ一つのそのような選択的COX−2阻害薬剤またはそのプロドラッグまたはその塩が含まれるのが好ましい。選択的COX−2阻害薬剤のプロドラッグまたはそのような薬剤またはプロドラッグの塩を含む組成物は、例えばもしプロドラッグまたは塩が、製造、貯蔵、取り扱いまたは使用中に、容易に薬剤に変換する場合は、少量の薬剤そのものを含みうる。
【0019】
本明細書において治療剤に対して適用する「水溶性」という用語は、対象において治療上有効な量の薬剤が非経口的に許容なpHで、20〜25℃の水に可溶であり、当該水は対象に対する非経口投与における単回投与量として許容な最大量未満の量であることを意味する。好ましい治療剤は、20℃でpH7.4の水において約0.1mg/mLを上回る水溶性を有する。より好ましい治療剤は、20℃でpH7.4の水において約0.5mg/mLを上回る水溶性を有する。
【0020】
本明細書において有用な選択的COX−2阻害薬剤、またはin vivoでそれらに変換される本明細書において有用なプロドラッグまたは塩は、少なくとも50、好ましくは少なくとも100の選択因子(selectivity factor)を伴ってCOX−1に比してCOX−2の選択的阻害を示す。そのような薬剤は、限定はされないが、以下に記載する特許または公報に開示された化合物を含む。これらの各々は独立に参照文献として本明細書に援用される。
【0021】
米国特許第5,344,991号(ReitzおよびLi)
米国特許第5,380,738号(Normanら)
米国特許第5,393,790号(Reitzら)
米国特許第5,401,765号(Lee)
米国特許第5,418,254号(HuangおよびReitz)
米国特許第5,420,343号(KoszykおよびWeier)
米国特許第5,434,178号(TalleyおよびRogier)
米国特許第5,436,265号(Blackら)
米国特許第5,466,823号(Talleyら)
米国特許第5,474,995号(Ducharmeら)
米国特許第5,475,018号(LeeおよびBertenshaw)
米国特許第5,486,534号(Leeら)
米国特許第5,510,368号(Lauら)
米国特許第5,521,213号(Prasitら)
米国特許第5,536,752号(Ducharmeら)
米国特許第5,543,297号(Cromlishら)
米国特許第5,547,975号(Talleyら)
米国特許第5,550,142号(Ducharmeら)
米国特許第5,552,422号(Gauthierら)
米国特許第5,585,504号(Desmondら)
米国特許第5,593,992号(Adamsら)
米国特許第5,596,008号(Lee)
米国特許第5,604,253号(Lauら)
米国特許第5,604,260号(GuayおよびLi)
米国特許第5,616,458号(Lipskyら)
米国特許第5,616,601号(Khannaら)
米国特許第5,620,999号(Weierら)
米国特許第5,633,272号(Talleyら)
米国特許第5,639,780号(Lauら)
米国特許第5,643,933号(Talleyら)
米国特許第5,658,903号(Adamsら)
米国特許第5,668,161号(Talleyら)
米国特許第5,670,510号(HuangおよびReitz)
米国特許第5,677,318号(Lau)
米国特許第5,681,842号(DellariaおよびGane)
米国特許第5,686,460号(Nicolaiら)
米国特許第5,686,470号(Weierら)
米国特許第5,696,143号(Talleyら)
米国特許第5,710,140号(Ducharmeら)
米国特許第5,716,955号(Adamsら)
米国特許第5,723,485号(GungorおよびTeulon)
米国特許第5,739,166号(Reitzら)
米国特許第5,741,798号(Lazerら)
米国特許第5,756,499号(Adamsら)
米国特許第5,756,529号(IsaksonおよびTalley)
米国特許第5,776,967号(Kreftら)
米国特許第5,783,597号(BeersおよびWachter)
米国特許第5,789,413号(Blackら)
米国特許第5,807,873号(NicolaiおよびTeulon)
米国特許第5,817,700号(Dubeら)
米国特許第5,830,911号(Failliら)
米国特許第5,849,943号(AtkinsonおよびWang)
米国特許第5,859,036号(Sartoriら)
米国特許第5,861,419号(Dubeら)
米国特許第5,866,596号(SartoriおよびTeulon)
米国特許第5,869,524号(Failli)
米国特許第5,869,660号(Adamsら)
米国特許第5,883,267号(Rossenら)
米国特許第5,892,053号(Zhiら)
米国特許第5,922,742号(Blackら)
米国特許第5,929,076号(AdamsおよびGarigipati)
既に引用した米国特許第5,932,598
米国特許第5,935,990号(Khannaら)
米国特許第5,945,539号(Harutaら)
米国特許第5,958,978号(Yamazakiら)
米国特許第5,968,958号(Guayら)
米国特許第5,972,950号(NicolaiおよびTeulon)
米国特許第5,973,191号(MarnettおよびKalgutkar)
米国特許第5,981,576号(Belleyら)
米国特許第5,994,381号(Harutaら)
米国特許第6,002,014号(Harutaら)
米国特許第6,004,960号(Liら)
米国特許第6,005,000号(Hopperら)
米国特許第6,020,343号(Belleyら)
米国特許第6,020,347号(DeLaszloおよびHagmann)
既に引用した米国特許第6,034,256
米国特許第6,040,319号(Corleyら)
米国特許第6,040,450号(Daviesら)
米国特許第6,046,208号(Adamsら)
米国特許第6,046,217号(Friesenら)
米国特許第6,057,319号(Blackら)
米国特許第6,063,804号(De Nanteuilら)
米国特許第6,063,807号(Chabrier de LassauniereおよびBroquet)
米国特許第6,071,954号(LeBlancら)
米国特許第6,077,868号(Cookら)
米国特許第6,077,869号(SuiおよびWachter)
米国特許第6,083,969号(Ferroら)
米国特許第6,096,753号(Spohrら)
米国特許第6,133,292号(Wangら)
国際特許公開第WO94/15932
国際特許公開第WO96/19469
国際特許公開第WO96/26921
国際特許公開第WO96/31509
国際特許公開第WO96/36623
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国際特許公開第WO97/03953
国際特許公開第WO97/10840
国際特許公開第WO97/13755
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国際特許公開第WO97/25048
国際特許公開第WO97/30030
国際特許公開第WO97/34882
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国際特許公開第WO98/17292
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国際特許公開第WO99/64415
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国際特許公開第WO00/13684
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国際特許公開第WO00/26216
国際特許公開第WO00/31072
国際特許公開第WO00/40087
国際特許公開第WO00/56348
ヨーロッパ特許公開第0799823
ヨーロッパ特許公開第0846689
ヨーロッパ特許公開第0863134
ヨーロッパ特許公開第0985666。
【0022】
本明細書において有用な、好ましい選択的COX−2阻害薬剤、またはin vivoでそれらに変換される本明細書において有用なプロドラッグまたは塩は、式(IV):
【0023】
【化3】
【0024】
[式中、
Aは、部分的に不飽和または不飽和のヘテロ環および部分的に不飽和または不飽和の炭素環式環、好ましくはピラゾリル、フラノニル、イソキサゾリル、ピリジニル、シクロペンテノニルおよびピリダジノニル基から選択されるヘテロ環基であり;
XはO、SまたはCH2であり;
nは、0または1であり;
R1はヘテロ環、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールから選択される少なくとも1つの置換基であり、場合によっては置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよく;
R2はメチル、アミノまたはアミノカルボニルアルキルであり;
R3は、ヒドリド、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロ環オキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロ環、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロ環アルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニルおよびN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルから選択される1またはそれ以上の基であり、R3は、場合によっては置換可能な位置において、アルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される1またはそれ以上の基により置換されていてもよく;および
R4は、ヒドリドおよびハロから選択される。]
の化合物である。
【0025】
本発明の組成物は式(V):
【0026】
【化4】
【0027】
[式中、R5はメチルまたはアミノ基であり、R6は水素原子またはC1−4アルキルまたはアルコキシ基であり、X’はNまたはCR7であり、ここでR7は水素原子またはハロゲン原子であり、ならびにYおよびZは独立に、場合によっては1またはそれ以上の位置をオキソ、ハロ、メチルまたはハロメチル基で置換されていてもよい5〜6員環の隣接する原子を定義する炭素または窒素原子である。]
の選択的COX−2阻害薬剤、その異性体またはその互変異性体の水溶性塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩において特に有用である。好ましい前記5〜6員環は、シクロペンテノン、フラノン、メチルピラゾール、イソキサゾールおよびピリジン環である。
【0028】
例えば、本発明の組成物は、セレコキシブ、デラコキシブ(deracoxib)、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−シクロペンテン−1−オンおよび2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(2H)−ピリダジノン、特に具体的にはバルデコキシブの水溶性の塩、プロドラッグおよびプロドラッグの塩に適する。本発明の組成物中の使用するための特に有用なバルデコキシブのプロドラッグは、パレコキシブ、特に具体的には例えばパレコキシブナトリウムなどのその水溶性塩である。
【0029】
本発明の組成物および方法に使用されるパレコキシブは、例えば既に引用した米国特許第5,932,598に示された方法で調製することができる。
本発明の組成物はまた、式(VI):
【0030】
【化5】
【0031】
[式中、X”はO、SまたはN−低級アルキルであり;R8は低級ハロアルキルであり;R9は水素原子またはハロゲン原子であり;R10は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシまたはハロアルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級ヘテロアラルキルアミノスルホニル、または5−または6−員含窒素ヘテロ環スルホニルであり;ならびに、R11およびR12は独立に、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、低級アルコキシ、またはアリールである。]
の化合物、およびその薬学的に許容な塩についても有用である。
【0032】
特に有用な式(VI)の化合物は、特にその水溶性塩の形態(例えばナトリウム塩など)における(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸である。この化合物は、例えば、既に引用した米国特許第6,034,256に示された方法で調製することができる。
【0033】
既に本明細書に開示したものから選択される1またはそれ以上の治療剤は、本発明の再構成可能な粉体組成物において、当該組成物の重量で約30%〜約90%、好ましくは約40%〜約85%、より好ましくは約50%〜約80%の総量で存在する。
【0034】
当該組成物の重量で約5%〜約60%、好ましくは約10%〜約60%、より好ましくは約20%〜約50%の量で存在する緩衝剤は、一般的には主な賦形成分である。本発明の1つの実施態様において、再構成可能な粉体組成物は、実質的に治療剤と緩衝剤から成る。
【0035】
生理的に許容な量の非経口的に許容な溶媒液中での再構成の際に、緩衝剤は、(a)非経口的に許容であり、(b)溶媒液において、溶液中に全体が存在する治療剤と調和し、および(c)治療剤が再構成後少なくとも約1時間許容できる化学的安定性を示すような媒体を提供する、組成物のpHを提供するように選択される。例えば適した緩衝剤は、リン酸ナトリウムおよびカリウム、クエン酸ナトリウムおよびカリウム、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン、2−アミノ−2−(ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール(トロメタミン)、などおよびそれらの混合物から選択されうる。好ましい緩衝剤は、第二リン酸ナトリウムおよびカリウムおよびトロメタミンである。特に好ましい緩衝剤は、例えば、無水第二リン酸ナトリウム、7水和物、12水和物などである。
【0036】
1つの実施態様において、再構成の際の組成物のpHは、約7〜約9、好ましくは約7.5〜約8.5、例えば約8である。必要に応じてpHは、緩衝剤に加えて、例えばリン酸などの少量の酸、および/または例えば水酸化ナトリウムなどの少量の塩基を組成物に含ませることにより調整されうる。
【0037】
緩衝剤以外の賦形剤が存在するとしても、再構成前の組成物の重量で約10%以下、好ましくは約5%以下を構成する。本明細書の用語「賦形剤」は、水を除く組成物の治療上非活性な成分を包含する。本発明の1つの実施態様においては、緩衝剤以外の賦形剤は実質的に存在しない。
【0038】
驚くべきことに、緩衝剤以外の、再構成可能な非経口製剤中の充填剤として一般に使用されている成分を、組成物中に重量で約10%以下、好ましくは約5%以下を含むこと、および最も好ましくは実質的に含まないことが重要であることを見いだした。特に、広く使用されている充填剤であるマンニトールは、好ましくは組成物から排除されるか、または含まれる場合は組成物の重量で約10%以下、好ましくは約5%以下存在する。本発明によれば、組成物の成分としてのそのような充填剤、特にマンニトールの量を最小限にするか、または完全に排除することにより、治療剤の許容できる化学的安定性を確保することができると考えられている。
【0039】
場合によっては、1またはそれ以上の保存料が、重量で約0.5%まで組成物中に含まれうる。適した保存料の例には、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェノールおよびベンジルアルコールが含まれる。
【0040】
本発明の再構成可能な粉体組成物は、好ましくは重量で約5%未満、より好ましくは約2%未満、および最も好ましくは約1%未満の水を含有する。一般的には含水率は重量で約0.5%〜約1%である。治療剤が水の存在下でより溶解度の低い形態へ分解または変換する場合は、水の量をそのような低レベルに維持することが特に重要である。本発明の粉体組成物は、密封されたバイアル中で室温(約20〜25℃)で貯蔵された場合に、少なくとも約30日間、好ましくは少なくとも約6ヶ月間、最も好ましくは少なくとも約2年間、治療剤の許容できる化学的安定性を示す。
【0041】
本明細書の「許容できる化学的安定性」は、定義された期間(例えば約30日、約6ヶ月または約2年)の後に、例えば監督機関により承認のために要求されるような治療剤の化学純度の標準的試験を組成物が合格することを意味する。そのような試験の例は、「全体で5%、単一の不純物が1%規則」(5% total,1% single impurity rule)であり、それにより候補薬剤の試料は、不純物全体で5%以下、かついかなる単一の不純物も1%以下でなければならない。
【0042】
治療剤がパレコキシブの場合、例えばパレコキシブナトリウムの形態で、一定期間を超えた組成物中において、バルデコキシブへの部分的な変換が起こりうる。バルデコキシブは、それ自体が選択的COX−2阻害薬剤として治療上活性であるので(実際パレコキシブの治療効果は、体内でのバルデコキシブへの変換に依存する。)、そのような変換は治療効果の低減を生じさせない。しかし、バルデコキシブは水への溶解性が極度の低いので、治療剤の完全な溶解を確保するために、再構成の前のそのような変換は最小限化するのが望ましい。例えば著しい量のバルデコキシブの存在により生じうる粒子の存在は、非経口投与を意図した溶液中においては一般的には望ましくない。
【0043】
驚くべきことに、組成物からマンニトールなどの充填剤を減少させる、または好ましくは、排除することにより、再構成可能な粉体組成物におけるパレコキシブのバルデコキシブへの変換を大きく減少させることができることが見い出されている。このことは以下に示す実施例1および2において説明する。緩衝剤以外の賦形剤をより高いレベルで有する組成物が、実施例2で示すとおりパレコキシブのバルデコキシブへの著しい程度の変換を示すのに対し、緩衝剤以外の賦形剤を重量で10%を超えては含まない本発明の組成物は、実施例1に示すとおり、非常に高い程度の化学的安定性を示す。
【0044】
本明細書において提供される非経口的に許容な溶媒、好ましくは水性溶媒中の粉体組成物の再構成により調製される注射用溶液組成物は、本発明の更なる実施態様である。そのような溶液組成物において、投与前の短時間以内、好ましくは約1時間以内に組成物を再構成することが望ましい場合に、治療剤は限定的な化学的安定性を有しうる。他の場合において、治療剤は溶液中で比較的高い程度の化学的安定性を示し、そのような場合には、再構成後短期間以内に投与することは重要ではない。
【0045】
治療剤が、例えばパレコキシブナトリウムなどの形態のパレコキシブの場合は、一定期間の経過後に水性溶液中で高度に非溶解性のバルデコキシブへの部分的な変換が起こり得るものであり、その結果、固体粒子の形成が生じる。既に述べたとおり、注射用製剤中では固体粒子の存在は一般的には望ましくない。従って、本発明のパレコキシブ組成物の具体的な場合においては、注射可能な組成物は好ましくは再構成後短期間以内、例えば約1時間以内に投与される。
【0046】
水性媒体中でのパレコキシブのバルデコキシブへの変換速度は、媒体を約7またはそれ以上のpHに維持することにより、大きく低減することができる。さらに、パレコキシブナトリウムそれ自体の水溶性は、pHにより強く影響を受ける。例えば、20℃における平衡溶解度は、pH7.3における1.0mg/mLからpH7.8における18mg/mLおよびpH8.2における220mg/mLに上昇する。パレコキシブナトリウムの過飽和溶液もまた、非常に高い濃度で調製することができる。生理的に許容であり、良好な短期間の化学的安定性をもたらし、かつパレコキシブナトリウムの良好な溶解度をもたらす好ましいpHの範囲は、約7.5〜約8.5、より好ましくは約7.8〜約8.2、例えば約8.0である。
【0047】
非経口的に許容な既知のいかなる溶媒液も、本発明の粉体組成物の再構成に使用されうる。注射用の水は適当であり得るが、一般的に低張溶液を与えるであろう。従って、一般的にはデキストロースまたは塩化ナトリウムなどの溶質を含む水性液を使用するのが好ましい。例えば、0.9%塩化ナトリウム注射USP、静菌性0.9%塩化ナトリウム注射USP、5%デキストロース注射USP、ならびに5%デキストロースおよび0.45%塩化ナトリウム注射USPが適している。乳酸加リンゲル液注射USPは、結晶の形成の傾向があるために、少なくとも薬剤がパレコキシブナトリウムの場合はあまり適していない。
【0048】
再構成のための溶媒液の適した量は、対象の年齢および体重、治療剤の溶解度および投与量ならびにその他の要因に依存するが、一般的には、約0.25mL〜約5mL、好ましくは約0.5mL〜約2mLである。例えばパレコキシブナトリウムの場合、一般的に20mgの薬量は上記のいかなる溶媒液の約1mL中において問題なく再構成されうる。一方で、40mgの薬量に対しては、溶媒液の2mLが一般的に適している。
【0049】
本発明の粉体組成物は好ましくは、溶媒液中での再構成において、治療剤の素早い溶解を可能にするために十分な多孔度を有している。高い程度の多孔度は、以下に記載される粉体を調製するための方法を使用することにより実現できる。そのような方法は、本発明の更なる実施態様であり、パレコキシブナトリウムおよび第二リン酸ナトリウム7水和物への具体的に言及を伴って本明細書に記載されている。しかし、当該方法は本発明に従って他の治療剤および/または他の緩衝剤に直ちに適応することができることと理解されるものである。
【0050】
この方法において、パレコキシブナトリウムおよび緩衝剤としての第二リン酸ナトリウム7水和物を水に溶解し、水溶液を形成する。好ましくは、注射用の水が溶媒として使用される。パレコキシブナトリウムおよび緩衝剤は、お互いに関して、最終の組成物においてこれらの成分の望まれる相対的な濃度に矛盾しない濃度で溶液中に存在する。これらの成分の絶対的な濃度は重要ではないが、方法の効率の利益から、パレコキシブナトリウムの濃度は、溶解度の限界を超えるリスクをとらずに都合よく調製しうる濃度であることが一般的には好ましい。他の製剤成分は必要に応じてこの工程で加えられうる。加える順序は重要ではないが、素早く完全な溶解を確認するために、パレコキシブナトリウムを最後に加えるのが非常に好ましい。
【0051】
溶液は場合によっては、しかし好ましくは、例えば1またはそれ以上の滅菌フィルターを通すことにより滅菌され、その後1またはそれ以上のバイアル中に計量される。各バイアルは、パレコキシブナトリウムの求められる単位投薬量を含む計測された量の溶液を受ける。昇華が起きることを可能にする開口部を有する凍結乾燥用ストッパーがバイアルに設置される。好ましくはバイアルおよびストッパーは滅菌されており、充填は無菌状態下で行われる。
【0052】
その後ストッパーを装着したバイアルを凍結乾燥チャンバー内に設置し、好ましくは3段階サイクルで、バイアルの内容物を凍結乾燥した。
凍結乾燥サイクルの最初の段階において、各バイアルの溶液を、溶液のガラス転移温度未満の温度で凍結させる。パレコキシブナトリウムおよび第二リン酸ナトリウムを含む本発明の組成物において、ガラス転移温度は約−20℃である。ガラス転移温度は、例えば凍結乾燥顕微鏡の使用または電気抵抗測定などの、当該技術分野で既知のいかなる技術によっても測定されうる。この凍結段階に適した温度は、一般的には約−30℃〜約−60℃、例えば約−40℃〜−50℃である。温度は、一般的には約1〜約5時間かけて、より一般的には約2〜約4時間かけて、室温から望ましい凍結温度まで徐々に下げられる。その後温度は、一般的には約0.5〜約24時間、より一般的には約0.75〜約3時間保持される。
【0053】
好ましい凍結乾燥工程の凍結段階において、まず温度は室温から約−20℃にかなり急速に、例えば約0.25〜約1時間、より好ましくは約0.5〜約0.75時間かけて、下げられる。その後温度は約−20℃から約−30℃へより段階的に、例えば約1〜約4時間、より好ましくは約1.5〜約3時間かけて下げられる。理論には拘束されないが、この温度の段階的な低減は、溶液を完全に凍結させることを確実にする。その後温度は約−30℃〜最終の凍結温度、好ましくは約−40℃までかなり急速に、例えば約0.1〜約1時間、より好ましくは約0.25〜約0.5時間かけて下げられる。以上述べたような段階的な凍結段階により、ひびのない固体のように見える最終的に凍結乾燥された生成物が得られる傾向にある。
【0054】
凍結乾燥サイクルの第2段階において、凍結乾燥は凍結乾燥チェンバー内を減圧することにより行われる。この段階は「第1の乾燥」段階として本明細書に記載される。約25〜約500μmHg(約25〜約500mTorr)、好ましくは約50〜約300μmHgが一般的に適している。第1の乾燥段階の間に、場合によっては温度を一定に保つ期間によって区別される局面において温度を徐々に上昇させる。好ましくは減圧は窒素掃引により維持される。氷はこの段階の間に凍った溶液から昇華し、部分的に乾燥した固まりを形成する。
【0055】
好ましい凍結乾燥工程の第1の乾燥段階において、最初に温度を、例えば約−40℃〜約0℃などの凍結温度から、約1〜約5時間、好ましくは約2〜約4時間の時間をかけて上昇させ、その後、例えば約6〜約12時間、好ましくは約8〜10時間のさらなる時間、約0℃に保つ。好ましくは、約150〜約300μmHgの減圧が、第1の乾燥段階において使用される。
【0056】
凍結乾燥サイクルの第3の段階において、減圧下の乾燥が完了する。この段階は「第2の乾燥」段階として本明細書に記載される。やはり、約25〜約500μmHg、好ましくは約50〜約300μmHgが一般的に適しており、好ましくは減圧は窒素掃引(nitrogen sweep)により維持される。第2の乾燥段階の間に、温度を好ましくは室温を上回る水準(例えば約40℃)まで上昇させ、残留している水分を取り除き、含水量が重量で約5%未満、好ましくは約2%未満、より好ましくは約1%未満である粉体を得る。
【0057】
好ましい凍結乾燥工程の第2の乾燥段階において、最初に温度を約0℃から約40℃に、約1〜約4時間、好ましくは約1.5〜約3時間の時間をかけて上昇させ、その後、例えば約3〜約12時間、好ましくは約4〜約8時間、約40℃に保つ。好ましくは、約150〜約300μmHgの減圧が、第1の乾燥段階において使用される。場合によっては、第2の乾燥工程の最後の部分において、温度を約40℃に保ったまま、減圧を約25〜約75μmHgに強める。
【0058】
凍結乾燥サイクル全体の時間は、一般的には約18〜約36時間である。サイクルの時間の延長は、一般的には最終製品の品質に対しては有害ではないが、製造コストを増加させる。製品の品質と製造法の経済性の最もよい組み合わせは、本明細書に記載した情報に基づく通常の試験により見いだすことができ、使用する具体的な凍結乾燥装置、凍結乾燥する溶液中の成分の正確な組成および濃度、選択した治療剤および緩衝剤、などを含むいくつかの要因に依存して変化するであろう。しかし、一般的には約18〜約24時間のサイクルの時間が適していると判断されるであろう。緩衝剤として第二リン酸ナトリウムを含むパレコキシブナトリウム組成物の場合では、実質的に約18時間以下、例えば16.5時間まで短縮されたサイクル時間により、最終生成物の崩壊の発生の増加を招き、それ自体は再構成において望まれるすばやい溶解を引き起こさないことが確認されている。
【0059】
凍結乾燥サイクルの完了の際に、減圧条件は解放され、温度は室温に戻される。その後バイアルに栓をし、大気からの水分の再吸収を防止し、無菌性を維持するために密封する。
【0060】
本明細書に示すような無菌状態で単位投薬量の粉体組成物をその中に包含する、好ましくはガラスのバイアルである密封したバイアルを含む製品は、本発明のさらなる実施態様である。具体的な実施態様において、本明細書に記載した方法によりそのような製品は提供され調製される。好ましくはバイアルは、そのままで組成物の再構成ができるのに十分な容量を有する。一般的に、約1mL〜約10mL、好ましくは約2mL〜約5mLの容量が簡便であることが確認されるであろう。
【0061】
本明細書における「バイアル」という用語は、ふた(closure)を有し、再構成可能な粉体の単位投薬量を好ましくは無菌状態でパッケージングするために適した、あらゆる小さい容器を意味するために用いられる。アンプル、ディスポーザブルシリンジおよびシリンジカートリッジなどのパッケージングの等価な形態は、本発明の実施態様により包含されると理解されるであろう。
【0062】
場合によっては、バイアルは、1つは再構成可能な粉体を含み、1つは当該粉体を溶解するのに十分な量の溶媒液を含む、2つの区画を含みうる。そのようなバイアルにおいて、2つの区画は開口部により相互に連結し、ここにおいて、バイアルの使用準備が整うまで粉体と溶媒液の接触を防止するためにストッパーがはめ込まれうる。使用する際に、例えば圧力を及ばすかまたは当該ストッパーを通して針を通すプランジャー(plunger)などの装置などの任意の適当な手段により、ストッパーを解除するかまたはストッパーに穴をあけることにより、当該液体を当該粉体に接触させる。そのような複数の区画を有するバイアル(マルチコンパートメントバイアル:multi−compartment vial)の例には、ファルマシアコーポレーションのAct−O−Vial(登録商標)の商標で入手可能なものなどの、シリンジ用のデュアルチャンバーカートリッジおよびデュアルチャンバーバイアルを含む。
【0063】
本発明の製品を形成するために調製する、および/またはバイアルに入れるのに適した本発明の粉体組成物の単位投薬量は、COX−2の媒介する状態または障害を有する対象に対する非経口投与において、治療上の利益をもたらす十分な治療薬を含む量である。例えば、本発明のパレコキシブナトリウム組成物の場合では、適した単位投薬量は一般に約1mg〜約200mg、好ましくは約5mg〜約120mg、最も好ましくは約10mg〜約100mg、例えば約20mg、約40mgまたは約80mgのパレコキシブを含む量である。治療剤がパレコキシブ以外の場合、適した単位投薬量は、上記の薬量の範囲でパレコキシブと治療上等価な量である。
【0064】
本発明の組成物は、限定はされないが、炎症、痛みおよび/または熱により特徴づけられる障害を含む、非常に広範囲のCOX−2により媒介される障害の治療および予防において有用である。当該組成物は特に、COX−1に対するCOX−2への選択性に欠ける従来のNSAIDsの組成物と比べて、有害な副作用が少ないというさらなる利点を伴って、関節炎の治療などにおいて抗炎症剤として特に有用である。特に本発明の組成物は、従来のNSAIDsの組成物と比べて、上部消化管潰瘍および出血を含む胃腸への毒性および胃腸への刺激についての潜在性が軽減された。従って本発明の組成物は、例えば、消化性潰瘍、胃炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、憩室炎を伴う患者、または胃腸疾患の再発の病歴を有する患者;胃腸出血;低プロトロンビン血症などの貧血、血友病または他の出血の不具合を含む凝血障害;腎臓病;または手術の前の患者または抗凝血薬を服用した患者において、そのようなNSAIDsが禁忌を示す場合に、従来のNSAIDsの代替物として特に有用である。
【0065】
検討を行った組成物は、限定はされないがリウマチ様関節炎、脊椎関節障害、痛風性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデスおよび若年性関節炎を含む、種々の関節炎の障害を治療するために有用である。
【0066】
当該組成物は、喘息、気管支炎、月経痙攣、早産、腱炎、滑液包炎、アレルギー性神経炎、サイトメガロウイルス感染症、HIV誘発性アポトーシスを含むアポトーシス、腰痛、肝炎を含む肝疾患、乾癬、湿疹、にきび、熱傷、皮膚炎、日焼けを含む紫外線放射のダメージなどの皮膚に関する状態、および白内障手術または屈折矯正手術などの眼科手術の後のものを含む手術後の炎症の治療に有用である。
【0067】
当該組成物は、例えば炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群および潰瘍性大腸炎などの腸の状態を治療するために有用である。
当該組成物は、例えば片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、セレロドーマ(sclerodoma)、リウマチ熱、I型糖尿病、重症筋無力症を含む神経筋接合部疾患、多発性硬化症を含む白質疾患、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、腎炎、過敏症、脳浮腫を含む損傷の後に生じる腫脹、心筋虚血症などの疾患における炎症を治療することにおいて有用である。
【0068】
当該組成物は、限定はされないが、眼内炎、上強膜炎、網膜炎、虹彩炎(iriditis)、毛様体炎、脈絡膜炎、角膜炎、結膜炎および眼瞼炎、例えば網膜脈絡膜炎、虹彩毛様体炎、虹彩毛様体脈絡膜炎(ブドウ膜炎としても知られている)、角膜結膜炎、眼瞼結膜炎、などの眼の一カ所以上の炎症性障害などの炎症性障害;糖尿病性網膜症を含むCOX−2媒介の他の網膜障害;眼性輝所恐怖症;例えば白内障または角膜移植手術後の術後外傷を含む眼の任意の組織の急性外傷;手術後の眼性炎症;手術中の縮瞳;角膜移植拒絶反応;損傷または感染症後のものを含む眼の(例えば網膜の)血管新生;黄斑変性症;類嚢胞黄斑部浮腫;水晶体後線維増殖症;血管新生緑内障;および眼の疼痛を含む眼の障害の治療に有用である。
【0069】
当該組成物は、例えばウイルスの感染症および嚢胞性線維症に関連するものなどの肺の炎症、ならびに骨粗鬆症に関連するものなどの骨吸収の治療に有効である。
当該組成物は、アルツハイマー病を含む皮質痴呆、神経変性疾患(neurodegeneration)、および卒中、虚血および外傷に起因する中枢神経系損傷などの特定の中枢神経系の障害の治療のために有用である。本文脈における用語「治療」は、アルツハイマー病、血管性痴呆、多発梗塞性痴呆、初老性痴呆、アルコール性痴呆および老人性痴呆を含む、痴呆の部分的または全体的な抑制を含む。
【0070】
当該組成物は、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、内毒素性ショック症候群および肝疾患の治療に有用である。
当該組成物は、限定はされないが、術後疼痛、歯痛、筋肉痛、および癌に起因する疼痛を含む疼痛の治療に有用である。例えば、当該組成物は、リウマチ熱、インフルエンザおよび風邪を含む他のウイルス感染症、腰痛および頚部痛、月経困難症、頭痛、歯痛、捻挫および挫傷、筋炎、神経痛、滑膜炎、リウマチ様関節炎、変形性関節疾患(変形性関節炎)、痛風および強直性脊髄炎、滑液包炎、熱傷、および外科的および歯科的処置後の外傷を含む種々の状態における、疼痛、熱および炎症の軽減に有用である。
【0071】
当該組成物は、血管疾患を含む炎症関連心臓血管疾患、冠動脈疾患、動脈瘤、血管性拒絶反応、動脈硬化、心臓移植アテローム性動脈硬化を含むアテローム性動脈硬化、心筋梗塞、塞栓症、卒中、静脈血栓症を含む血栓症、不安定狭心症を含む狭心症、冠動脈プラーク炎症、クラミジア誘発性炎症を含むバクテリア誘発性炎症、ウイルス誘発性炎症、および大動脈冠動脈バイパス手術を含む血管移植、血管形成術を含む血管再生処置、ステント留置、動脈内膜切除、または動脈、静脈および毛細血管に関する侵襲的処置などの外科的処置に関連する炎症を治療および予防するために有用である。
【0072】
当該組成物は、例えば腫瘍脈管形成を阻害することなどの、対象における脈管形成関連障害の治療に有用である。当該組成物は、転移を含む新形成;角膜移植拒絶反応、眼部新血管形成、損傷または感染症の後の新血管形成を含む網膜新血管形成、糖尿病性網膜炎、黄斑変性症、水晶体後方線維増殖症、血管新生緑内障などの眼科的状態;胃潰瘍などの潰瘍性疾患;幼児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管線維腫および無血性骨壊死などの病的ではあるが悪性ではない状態;ならびに子宮内膜症などの女性生殖器系の障害の治療に有用である。
【0073】
当該組成物は、良性および悪性腫瘍、ならびに結腸直腸癌、脳腫瘍、骨肉腫、基底細胞眼などの上皮細胞由来の新形成(上皮性癌腫)、腺癌、口唇癌などの消化器癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、大腸癌、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびにその他の体のあらゆるところの上皮細胞に影響する既知の癌などの癌を含む新形成の予防または治療に有用である。本発明の組成物が特に有用であると予想される新形成は、消化器癌、バレット食道、肝癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌および皮膚癌である。当該組成物はまた、放射線治療により生じる線維症を治療するためにも使用することができる。当該組成物は、家族性腺腫性ポリポージス(FAP)を伴うものを含む腺腫性ポリープの対象を治療するために使用することができる。加えて、当該組成物は、FAPのリスクを有する対象において、ポリープの形成を予防するために使用することができる。
【0074】
当該組成物は、収縮性プロスタノイドの合成を阻害することにより、プロスタノイド誘発性平滑筋収縮を阻害し、従って月経困難症、早産、喘息および好酸球関連疾患の治療において有効であり得る。当該組成物はまた、特に閉経後の女性における骨量の減少を低下させること(例えば骨粗鬆症の治療など)、および緑内障の治療のためにも有用であり得る。
【0075】
本発明の組成物の好ましい使用は、リウマチ様関節炎および変形性関節炎の治療を目的とするもの、一般的な疼痛処理(特に、口腔外科手術後の疼痛、一般外科手術後の疼痛、整形外科手術後の疼痛、および変形性関節炎の急性発赤(acute flares))を目的とするもの、アルツハイマー病の治療を目的とするもの、および大腸癌の化学予防を目的とするものである。
【0076】
ヒトへの治療において有用である一方で、本発明の組成物は、コンパニオンアニマル、外来動物、家畜など、特に哺乳類の獣医学的治療において有用である。より好ましくは、本発明の組成物は、ウマ、イヌおよびネコにおけるCOX−2媒介障害の治療に有用である。
【0077】
本発明はさらに、COX−2阻害薬剤による治療が必要とされる状態または障害を治療するための治療方法を指向し、当該方法は、それを必要とする対象への本発明の再構成された組成物の非経口投与を含む。当該状態または障害を予防する、緩和するまたは改善するための薬剤投与計画は、好ましくは1日1回または1日2回の処置に相当するが、種々の要因に従って修正されうる。これらには、タイプ、年齢、体重、性別、対象の食事および医学的状態ならびに障害の種類および重篤度を含む。従って、実際に用いられる薬剤投与計画は大きく変更可能であり、従って上述の好ましい薬剤投与計画から逸脱しうる。
【0078】
最初の治療は既に示した薬剤投与計画により開始しうる。一般的には、治療は必要に応じて、当該状態または障害が抑制されるか取り除かれるまで数週間から数ヶ月または数年の期間にわたって継続される。本発明の再構成された組成物を用いての治療を受ける対象は、治療の効果を判断するために当該技術分野において周知のあらゆる方法により定期的に検査されうる。そのような検査のデータの継続的な分析により、治療を行う間の治療計画の変更が可能となり、そのためにいかなる時点においても最適な有効薬量が投与され、治療の所要時間が判断されうる。この方法により、治療計画および投薬スケジュールを、治療を行う間に合理的に変更することができ、そのために十分な効果を示す最小量の当該組成物が投与され、当該状態または障害を首尾よく治療するために必要な限りにおいてのみ投与が継続される。
【0079】
本明細書における用語「非経口投与」は、対象の皮膚の中に、または皮膚を通しての組成物の注射および/または注入を包含し、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨髄内、関節内、滑液包内、髄腔内(intraspinal)、鞘内および心臓内投与を含む。当該投与を達成するために、薬剤の非経口的な注射または注入のために有用な既知のいかなる装置も使用されうる。
【0080】
パレコキシブは、ヒトである対象に対して非経口的に投与される場合、すばやく完全にバルデコキシブに変換することが見いだされている。従って驚くべきことに、治療効果の早期発現が望まれる場合においてさえ、例えばパレコキシブナトリウムの形態において、パレコキシブの治療有効薬量は、経口投与されるバルデコキシブの治療有効薬量と等価な量である。この文脈における用語「等価な」とは、モル量または絶対量(例えば、重量)において等価であることを意味する。分子量に基づいた場合、1mgのパレコキシブの完全な変換により、約0.85mgのバルデコキシブが生産される。実用的な目的のためにおいては、1mgのパレコキシブが1mgのバルデコキシブと等価であると考えても大きな誤差は生じない。
【0081】
従って本発明の実施態様において、ヒトである対象におけるCOX−2媒介障害治療のための、パレコキシブまたはその塩を当該対象にバルデコキシブの治療有効薬量と等価のパレコキシブの薬量で非経口的に投与することを含む方法が提供される。好ましくは、パレコキシブまたはその塩(例えばナトリウム塩など)は、約1mg〜約200mgの1日の薬量において投与される。より好ましい1日の薬量は、パレコキシブの約5mg〜約120mg、より好ましくは約10mg〜約100mg、例えば約20mg、約40mgまたは約80mgである。
【0082】
特に驚くべき発見としては、図1に示したように、パレコキシブのバルデコキシブへの変換は非常に早くかつ完全であるので、ヒトである対象へのパレコキシブの非経口投与(例えば静脈内)が、バルデコキシブ自体を等価の薬量で即時放出の形態で経口投与した場合と比べて、著しく早いバルデコキシブの血漿濃度のピークをもたらす。
【0083】
本発明のさらなる実施態様としては、バルデコキシブの治療有効薬量と等価なパレコキシブの薬量のパレコキシブまたはその塩を含む無菌の非経口的に送達可能な組成物を含む密封されたバイアル(好ましくはガラスバイアル)を含む製品を提供する。好ましくは、パレコキシブの薬量は約1mg〜約200mg、より好ましくは約5mg〜約120mg、最も好ましくは約10mg〜約100mg、例えば約20mg、約40mgまたは約80mgである。好ましくはパレコキシブはパレコキシブナトリウムとして存在する。場合によっては、バイアルは本明細書で既に述べたような複数の区画を有するバイアル(マルチコンパートメントバイアル)である。
【0084】
本発明の治療方法はさらに、パレコキシブまたは本発明の組成物と、数ある中で麻酔性治療薬、ミューレセプターアンタゴニスト、カッパーレセプターアンタゴニスト、非麻酔性(例えば非中毒性)鎮痛薬、モノアミン取り込み阻害剤、アデノシン調整剤、カンナビノイド誘導体、サブスタンスPアンタゴニスト、ニューロキニン−1レセプターアンタゴニストおよびナトリウムチャネルブロッカーを含むオピオイドおよびその他の鎮痛薬から選択される1またはそれ以上の薬剤との組み合わせ治療を含む。好ましい組み合わせ治療は、アセクロフェナク、アセメタシン、ε−アセトアミドカプロン酸、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール(acetaminosalol)、アセトアニリド、アセチルサリチル酸(アスピリン)、S−アデノシルメチオニン、アルクロフェナク、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルミノプロフェン、アロキシプリン(aloxiprin)、アルファプロジン、アルミニウム ビス(アセチルサリチル酸)、アンフェナク、アミノクロルテノキサジン(aminochlorthenoxazin)、3−アミノ−4−ヒドロキシ酪酸、2−アミノ−4−ピコリン、アミノプロピロン、アミノピリン、アミキセトリン(amixetrine)、サリチル酸アンモニウム、アンピロキシカム、アントルメチン グアシル(amtolmetin guacil)、アニレリジン、アンチピリン、サリチル酸アンチピリン、アントラフェニン(antrafenine)、アパゾン、ベンダザック、ベノリレート、ベノキサプロフェン(benoxaprofen)、ベンズピペリロン(benzpiperylon)、ベンジダミン、ベンジルモルヒネ、ベルモプロフェン(bermoprofen)、ベジトラミド(bezitramide)、α−ビサボロール、ブロムフェナク、p−ブロモアセトアニリド、酢酸5−ブロモサリチル酸、ブロモサリゲニン(bromosaligenin)、ブセチン、ブクロキシ酸(bucloxic acid)、ブコローム、ブフェキサマック、ブマジゾン、ブプレノフィン、ブタセチン(butacetin)、ブチブフェン(butibufen)、ブトファノール、アセチルサリチル酸カルシウム、カルバマゼピン、カルビフェン(carbiphene)、カプロフェン、カルサラム(carsalam)、クロロブタノール、クロルテノキサジン(chlorthenoxazin)、サリチル酸コリン、シンコフェン、シンメタシン(cinmetacin)、シラマドール(ciramadol)、クリダナク、クロメタシン(clometacin)、クロニタゼン、クロニキシン(clonixin)、クロピラック(clopirac)、クローブ、コデイン、コデインメチルブロミド、リン酸コデイン、硫酸コデイン、クロプロパミド、クロテタミド、デソモルヒネ、デキソキサドロール、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジクロフェナクナトリウム、ジフェナミゾール、ジフェンピラミド(difenpiramide)、ジフルニサル、ジヒドロコデイン、ジヒドロコデインエノールアセテート、ジヒドロモルヒネ、アセチルサリチル酸ジヒドロキシアルミニウム、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、酪酸ジオキサフェチル(dioxaphetyl butyrate)、ジピパノン、ジプロセチル(diprocetyl)、ジピロン、ジタゾール(ditazol)、ドロキシカム(droxicam)、エモルファゾン、エンフェナミン酸(enfenamic acid)、エピリゾール、エプタゾシン、エテルサレート(etersalate)、エテンザミド、エトヘプタジン、エトキサゼン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトドラク、エトフェナメート、エトニタゼン、オイゲノール、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロジン酸(fenclozic acid)、フェンドサール(fendosal)、フェノプロフェン、フェンタニル、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン、フロクタフェニン、フルフェナミン酸、フルノキサプロフェン(flunoxaprofen)、フルオレソン、フルピルチン、フルプロクアゾン(fluproquazone)、フルビプロフェン、ホスホサール(fosfosal)、ゲンチジン酸、グラフェニン、グルカメタシン(glucametacin)、サリチル酸グリコール、グアイアズレン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、イブプロフェン、イブプロキサム、サリチル酸イミダゾール、インドメタシン、インドプロフェン、イソフェゾラック、イソラドール(isoladol)、イソメサドン、イソニキシン(isonixin)、イソキセパック(isoxepac)、イソキシカム(isoxicam)、ケトベミドン、ケトプロフェン、ケトロラク、p−ラクトフェネチド、レフェタミン、レボルファノール、ロフェンタニル(lofentanil)、ロナゾラク(lonazolac)、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、アセチルサリチル酸リシン、アセチルサリチル酸マグネシウム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メペリジン、メプタジノール、メサラミン、メタゾシン、メタドン塩酸塩、メトトリメプラジン、メチアジン酸、メトフォリン、メトポン、モフェブタゾン、モフェゾラク、モラゾン、モルヒネ、モルヒネ塩酸塩、モルヒネ硫酸塩、サリチル酸モルホリン、ミロフィン(myrophine)、ナブメトン、ナルブフィン、サリチル酸1−ナフチル、ナプロキセン、ナルセイン、ネフォパム、ニコモルヒネ、ニフェナゾン、ニフルミン酸、ニメスリド、5’−ニトロ−2’−プロポキシアセトアニリド、ノルレボルファノール、ノルメサドン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オルサラジン、オピウム、オキサセプロール(oxaceprol)、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシコドン、オキシモルホン、オキシフェンブタゾン、パパベレタム、パラニリン(paranyline)、パルサルミド(parsalmide)、ペンタゾシン、ペリソキサール、フェナセチン、フェナドキソン、フェナゾシン、フェナゾピリジン塩酸塩、フェノコール(phenocoll)、フェノペリジン、フェノピラゾン(phenopyrazone)、アセチルサリチル酸フェニル、フェニルブタゾン、サリチル酸フェニル、フェニラミドール(phenyramidol)、ピケトプロフェン(piketoprofen)、ピミノジン、ピペブゾン(pipebuzone)、ピペリロン(piperylone)、ピプロフェン(piprofen)、ピラゾラック(pirazolac)、ピリトラミド、ピロキシカム、プラノプロフェン、プログルメタシン、プロヘプタジン、プロメドール、プロパセタモール、プロピラム、プロポキシフェン、プロピフェナゾン、プロクアゾン(proquazone)、プロチジン酸(protizinic acid)、ラミフェナゾン(ramifenazone)、レミフェンタニル、リマゾリウム メチル硫酸塩、サラセタミド(salacetamide)、サリシン、サリチルアミド、サリチルアミドo−酢酸(salicylamide o−acetic acid)、サリチル硫酸、サルサルテ(salsalte)、サルベリン、シメトリド、サリチル酸ナトリウム、スフェンタニル、スファサラジン、スリンダック、スーパーオキシドディスムターゼ、スプロフェン、スキシブゾン、タルニフルメート(talniflumate)、テニダップ、テノキシカム、テロフェナメート(terofenamate)、テトランドリン、チアゾリノブタゾン(thiazolinobutazone)、チアプロフェン酸、チアラミド、チリジン、チノリジン、トルフェナミン酸、トルメチン、トラマドール、トロぺシン(tropesin)、ビミノール(viminol)、キセンブシン、キシモプロフェン、ザルトプロフェンおよびゾメピラックから選択される1またはそれ以上の化合物を伴っての、本発明の組成物の使用を含む(The Merck Index、第12版;Therapeutic Category and Biological Activity Index、S.Budavari編(1996)、Ther−2、Ther−3およびTher−12頁、鎮痛薬(歯科用)、鎮痛薬(麻酔薬)、鎮痛薬(非麻酔薬)、抗炎症薬(非ステロイド)を参照のこと。)。
【0085】
特に好ましい組み合わせ治療は、オピオイド化合物を伴う本発明の組成物またはパレコキシブの使用を含み、より具体的にはオピオイド化合物はコデイン、メペリジン、モルヒネまたはそれらの誘導体である。
【0086】
本発明の組成物またはパレコキシブと共に組み合わせ治療に使用される薬剤は、非経口、経口、局所を含む、いかなる経路によっても投与されうる。
実施例
以下の実施例により本発明の側面が説明されるが、限定として解釈されるべきではない。
【0087】
実施例1
パレコキシブナトリウムの形態でそれぞれ5、10、20および40mgの薬量のパレコキシブを含む、ここで製剤A−Dとして特定する再構成可能な粉体組成物を、以下に示すように調製した。
【0088】
第1に、表1に示す組成を有する凍結乾燥のための溶液を調製した。凍結乾燥のための溶液A−Dは、それぞれ製剤A−Dに対応する。
表1.凍結乾燥用の溶液A−Dの組成
【0089】
【表1】
【0090】
凍結乾燥用の上記の溶液の各々の調製において、第二リン酸ナトリウム7水和物を適量の注射用蒸留水に溶解し、得られる溶液のpHを1Mリン酸を用いて8.1に調整した。パレコキシブナトリウムをこの溶液に溶解した。pHを確認し必要な場合は1Mリン酸または1N水酸化ナトリウムを用いて再調整し、水を加えることにより容積を目標の容積に調整し凍結乾燥油の溶液を形成した。調製した各溶液の容積は、数回分の単位投薬量組成物を調製するのに十分であった(表1に示すとおり、単位投薬量毎に1mLまたは2mLの溶液)。
【0091】
凍結乾燥用の溶液は、2つの0.2μmデュラポア(登録商標)滅菌フィルターを通過させ、当該溶液の1mLまたは2mLを無菌状態で、2mLまたは5mLのType I、未処理の、発熱性物質を除去した(depyrogenated)透明ガラスバイアルに各々充填した。充填は重量により計測した。各溶液の数ロットの平均濃度は1.005g/mLであった。別の試験において、パレコキシブナトリウムは滅菌フィルターに結合しないことが確認された。
【0092】
バイアルは、無菌凍結乾燥用ストッパー(昇華を可能にするための開口部を有する)で部分的に栓をし、予め無菌化された凍結乾燥チャンバーに設置し、凍結乾燥サイクルに付した。用いた典型的なサイクルは表2に示したとおりである。無菌の窒素をバイアルの上部空間を満たすため、およびサイクル完了時に減圧を解除するために使用した。チャンバーの中にある間、バイアルは完全にストッパーを付けた状態であった。チャンバーからの取り出し時に、バイアルをフリップオフ(flip−off)アルミニウムシールを所定の位置に押し曲げて密封し、その後、光から保護して室温で貯蔵した。
【0093】
表2.典型的な凍結乾燥サイクル
【0094】
【表2】
【0095】
得られた製剤A−Dはバイアルの中で固まりを形成し、例えば固まりのひびや崩壊などを伴わない好ましい外観を示していた。粉末X線解析(PXRD)分析により、この固まりはアモルフォスであることが示された。12週間、70℃での貯蔵後でさえ、PXRD分析によっては当該固まりの物性の変化は示されず、崩壊の証拠も見られなかった。
【0096】
製剤A、BおよびC(5,10および20mgのパレコキシブ)を残留水分量について、および化学的安定性の指標としてのバルデコキシブについて分析した。HPLCによるバルデコキシブ分析は、調製直後のサンプルおよび12週間70℃で貯蔵したサンプルについて行った。表3に示すデータは、12週間の高温貯蔵後でさえバルデコキシブが0.5%未満であるというすばらしい化学的安定性を示している。
【0097】
表3.製剤A−Cの安定性
【0098】
【表3】
【0099】
製剤Dは(パレコキシブ40mg)を、調製直後および種々の温度における4,8および12週間貯蔵後において、pHおよび残留水分量について試験し、HPLCによりパレコキシブおよびバルデコキシブについて分析した。表4に示すデータは、12週間の高温貯蔵後でさえバルデコキシブが0.5%未満であるというすばらしい化学的安定性を示している。パレコキシブおよびバルデコキシブのパーセンテージは、賦形剤のない状態を基準にして表現されている。
【0100】
表4.製剤Dの安定性
【0101】
【表4】
【0102】
製剤A−Cを1mLの米国薬局方(USP)0.9%塩化ナトリウム注射液中に、製剤Dを2mLの当該液中において再構成した。当該固まりは瞬時に溶解した。
実施例2
パレコキシブナトリウムの形で各々20mgのパレコキシブを含む、ここで製剤E−Jとして特定される再構成可能な粉体組成物を以下に記載するとおりに調製した。まず、表5に示す組成を有する凍結乾燥用の溶液を調製した。凍結乾燥用溶液E−Jは、それぞれ製剤E−Jに対応する。溶液および凍結乾燥した粉体組成物の調製は、実施例1の製剤A−Dのための手法と同様の手法により行った。
【0103】
組成物E−Jの各々は、約10%以上の緩衝剤以外の賦形剤成分(第二リン酸ナトリウムまたはトロメタミン)を含むことに気づくだろう。比較を目的としてこれらの組成をここに示す。
【0104】
表5.凍結乾燥用の溶液E−Jの組成
【0105】
【表5】
【0106】
組成物E−Jを、調製直後および種々の温度での4週間の貯蔵後に、パレコキシブおよびバルデコキシブについて分析した。パレコキシブおよびバルデコキシブのパーセンテージは、表6において、賦形剤のない状態を基準にして表現されている。
【0107】
表6.製剤E−Jの安定性
【0108】
【表6】
【0109】
製剤E−Jは、本発明の製剤A−Dと比べて、より乏しい化学的安定性を示すことに気づくだろう。各々第二リン酸ナトリウムに加えて30mgのマンニトールを含む製剤FおよびIは、この実施例で試験された製剤の中で最も高い安定性を示すにもかかわらず、55℃または70℃で4週間貯蔵後の製剤A−Dと比べて、パレコキシブからバルデコキシブへのより大規模な変換がみられた。製剤E、G、HおよびJの化学的安定性は許容できないほど低かった。
【0110】
さらに、製剤E−Jの内のいずれも再構成する際に瞬時の溶解を示さなかった。マンニトールおよび第二リン酸ナトリウムに加えてポリエチレングリコールを200mg含む製剤Iは、当該製剤を再構成することを試みた際に、溶解することが遅く、困難であることが判明した。
【0111】
実施例3
ヒトである対象におけるバルデコキシブの血漿濃度を、薬理動態研究において決定した。11人の健康な成人の対象において、単回で静脈内へ20mgのパレコキシブの薬量をパレコキシブナトリウムとして1mLボーラス(bolus)において投与するか、または単回で20mgのバルデコキシブの薬量を即時放出型錠剤の形態で、240mLの水と共に経口投与した。対象は投薬後、1、2および3時間後に180mLの水を飲んだ。
【0112】
バルデコキシブの血漿濃度は、検証済の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)の手法を用いて決定した。投薬後0〜24時間間でのバルデコキシブの平均血漿濃度を図1に示す。
【0113】
バルデコキシブを経口投与した場合と比べて、パレコキシブナトリウムを静脈内投与した場合の方がより早期にバルデコキシブの最大血漿濃度に達した。
実施例4
単一施設、単回投与、無作為化、プラセボ比較、並行群間比較24時間試験において、骨切除を含めた同じ側の2つの埋伏智歯(impacted third molars)の抜歯を必要とする、男女、18〜45歳の年齢を含む、224の患者(56の各処理群)のグループは、ランダムに、0.9%塩化ナトリウム水溶液4mL中の20mg、40mgまたは80mgのパレコキシブ、またはプラセボの予防的な静脈内への単回投薬を受けた。
【0114】
手術の終了時30分を始期として、疼痛の評価を、2時間毎に24時間まで、疼痛の評価のために患者が目を覚まさない場合を除いて行った。疼痛は患者によって0−3段階および「痛みなし」から「最悪の痛み」までの連続体を表すチャートにおいて評価された。患者による要求があった場合は、救急薬剤(rescue medication)が投与された。計画された最後の評価において、または救急薬剤の投与の直前に、患者に対して疼痛の遅延についての当該実験における薬剤の効果を評価するように求めた。
【0115】
救急薬剤までの時間(TRM)は、生存時間解析の技法を用いて分析された。各処置群における事象までの時間の中央値を、Miller(1981)によってSurvival Analysis、74−75頁(New York:John Wiley&Sons)に記載された調整を含む、Kaplan−Meier積・極限推定量(product limit estimator)を用いて算出した。事象までの時間の中央値の95%信頼区間は、Simon&Lee(1982)、Cancer Treat.Rep.66、37−42の方法を用いて算出した。TRMについては、24時間まで救急薬剤を要求しなかった患者は、24時間でうち切ったものとみなされた。救急薬剤の投薬以外の理由で脱落した患者は、当該実験から脱落した時点で打ちきりとした。
【0116】
TRMの中央値(表7)に基づけば、パレコキシブ20mg、40mgおよび80mgの単回投薬は、プラセボよりも著しく長いTRMをもたらした。パレコキシブ40mgおよび80mgのTRMの中央値はお互いに大きな差異はなかったが、双方とも、パレコキシブ20mgにおけるTRMよりも著しく長かった。
【0117】
救急薬剤を服用した患者の割合(同様に表7に記載)は、プラセボ処置群よりもパレコキシブ処置群の方が著しく低く、このパラメーターに関しては、パレコキシブ40mgおよび80mg処置群の間に大きな差異はなかった。
【0118】
表7.救急薬剤投薬までの時間(TRM)
【0119】
【表7】
【0120】
実験薬剤の効果についての患者の評価に関しては、パレコキシブ処置群の各々における患者のスコアはプラセボ処置群のスコアに比べて著しく高く、パレコキシブ40mgおよび80mgの処置群の間においては著しい差異はなかった。パレコキシブ40mg処置群の患者の92%が実験薬剤を「よい」または「すばらしい」と評価した。
【図面の簡単な説明】
【0121】
【図1】(a)1mLのボーラス中の20mgのパレコキシブの静脈内(IV)注射;および(b)即時放出錠剤として製剤された20mgのバルデコキシブの経口投与の後、0〜72時間のバルデコキシブの平均血漿濃度を示す、実施例3のヒトにおける薬物動態研究におけるデータを示す。
Claims (40)
- 医薬組成物であって、粉末形状で当該組成物の:
(a)重量で約30%〜約90%を構成する治療上有効な総量の、選択的COX−2阻害薬剤およびそのプロドラッグおよびその塩から選択される少なくとも1つの水溶性治療剤、
(b)重量で約5%〜約60%の量の非経口的に許容な緩衝剤、および
(c)重量で0〜約10%以下の総量の非経口的に許容な他の賦形成分
を含み;注射可能な溶液を形成するために非経口的に許容な溶媒液中において再構成可能である前記組成物。 - 治療剤が、セレコキシブ、デラコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、2−(3,5−ジフルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−シクロペンテノンおよび2−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−(3−ヒドロキシ−3−メチル−1−ブトキシ)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(2H)−ピリダジノンから選択される選択的COX−2阻害薬剤の水溶性塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 治療剤が、バルデコキシブの水溶性塩、プロドラッグ、またはプロドラッグの塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 治療剤がパレコキシブまたはその塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 治療剤がパレコキシブナトリウムを含む、請求項1に記載の組成物。
- 治療剤が(S)−6,8−ジクロロ−2−(トリフルオロメチル)−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸またはその水溶性塩を含む、請求項1に記載の組成物。
- 治療剤が組成物の重量で約40%〜約85%、好ましくは約50%〜約80%の量存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 緩衝剤が組成物の重量で約10%〜約60%、好ましくは約20%〜約50%の量存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 実質的に治療剤および緩衝剤からなる、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 緩衝剤が、リン酸ナトリウムおよびカリウム、クエン酸ナトリウムおよびカリウム、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミン、トロメタミンおよびその混合物から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムおよびカリウムおよびトロメタミンから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 再構成の際に約7〜約9のpHを有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 再構成の際に治療剤のすばやい溶解を可能とするために十分な多孔度を有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 非経口的に許容な溶媒中に請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物を再構成することにより調製される注射可能な溶液。
- 溶媒が水性溶媒である、請求項15に記載の溶液。
- 約7.5〜約8.5のpHを有する、請求項16に記載の溶液。
- 水性溶液がデキストロースおよび/または塩化ナトリウムを含む、請求項16に記載の溶液。
- 無菌状態で請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物の単位投薬量を含有する密封されたバイアルを含む製品。
- 約1mg〜約200mg、好ましくは約5mg〜約120mg、より好ましくは約10mg〜約100mgのパレコキシブの薬量で、パレコキシブナトリウムを治療剤として含む、請求項19に記載の製品。
- バイアルがマルチコンパートメントバイアルである、請求項19に記載の製品。
- 再構成可能な選択的COX−2阻害組成物の調製方法であって、水を除く当該組成物の:
(a)重量で約30%〜約90%を構成する治療上有効な総量の、選択的COX−2阻害薬剤およびそのプロドラッグおよびその塩から選択される少なくとも1つの治療剤、
(b)重量で約5%〜約60%の総量の非経口的に許容な緩衝剤、
(c)重量で0〜約10%以下の総量の非経口的に許容な他の賦形成分、
を含む水性溶液を凍結乾燥する工程を含み、当該凍結乾燥工程により容易に再構成可能な粉末が形成される、前記方法。 - 治療剤がパレコキシブナトリウムである、請求項22に記載の方法。
- 緩衝剤が第二リン酸ナトリウムである、請求項23に記載の方法。
- 凍結乾燥工程の前に、パレコキシブナトリウムおよび第二リン酸ナトリウムを注射用水に溶解することにより溶液を調製し、滅菌し、その後バイアルの中へ計量し、各バイアルがパレコキシブナトリウムの単位投薬量を含む量の溶液を含み、当該バイアルを凍結乾燥チャンバーの中に設置する、請求項24に記載の方法。
- 溶液調製の工程においてパレコキシブナトリウムを最後に加える、請求項25に記載の方法。
- 凍結乾燥の工程が、凍結段階、第1の乾燥段階および第2の乾燥段階を含む、請求項24〜26のいずれか1項に記載の方法。
- (a)凍結段階において、約1時間〜約5時間の時間をかけて、約−30℃〜約−60℃の凍結温度まで温度を低下させ、当該凍結温度を約0.5〜24時間保持し;
(b)第1の乾燥段階において、約25〜約500μmHgの真空度まで減圧し、約1〜約5時間の時間をかけて凍結温度から約0℃まで温度を上昇させ;および
(c)第2の乾燥段階において、約25〜約500μmHgの真空状態で約1〜約4時間の時間をかけて0℃から室温を上回るレベルまで温度を上昇させ、約3〜約12時間上昇させた温度レベルを保持し;重量で約2%未満の含水量の粉末を得る、請求項27に記載の方法。 - 全体の凍結乾燥サイクルの時間が約18〜約24時間である、請求項27に記載の方法。
- 対象におけるCOX−2媒介疾患の予防または治療方法であって、注射可能な溶液を形成するために生理的に許容な量の非経口的に許容な溶媒液に、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物の単位投薬量を再構成すること、および当該溶液を当該対象に非経口的に投与することを含む前記方法。
- 非経口的投与が、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨髄内、関節内、滑液包内、髄腔内、鞘内または心臓内の注射または注入によるものである、請求項30に記載の方法。
- 非経口的投与が静脈内注射または注入によるものである、請求項30に記載の方法。
- 組成物がボーラスとして静脈内注射される、請求項32に記載の方法。
- ヒトである対象におけるCOX−2媒介疾患の治療または予防方法であって、バルデコキシブの治療有効薬量と等価のパレコキシブの薬量で、当該対象に対して、パレコキシブまたはその塩を非経口的に投与することを含む前記方法。
- パレコキシブまたはその塩を、約1mg〜約200mg、好ましくは約5mg〜約120mg、より好ましくは約10mg〜約100mgのパレコキシブの1日の薬量で投与する、請求項34に記載の方法。
- パレコキシブまたはその塩がボーラスとして非経口的に注射される、請求項34または35に記載の方法。
- バルデコキシブの治療有効薬量と等価のパレコキシブの薬量で、パレコキシブまたはその塩を含む無菌の非経口的送達可能な組成物を中に含有する密封されたバイアルを含む製品。
- パレコキシブの薬量が約1mgから約200mg、好ましくは約5mg〜約120mg、より好ましくは約10mg〜約100mgである、請求項37に記載の製品。
- パレコキシブがパレコキシブナトリウムとして存在する請求項37または38に記載の方法。
- バイアルがマルチコンパートメントバイアルである、請求項37または38に記載の製品。
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