NO333381B1 - Farmasoytisk preparat inneholdende en COX-2 inhibitor, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av nevnte preparat. - Google Patents

Farmasoytisk preparat inneholdende en COX-2 inhibitor, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av nevnte preparat. Download PDF

Info

Publication number
NO333381B1
NO333381B1 NO20034415A NO20034415A NO333381B1 NO 333381 B1 NO333381 B1 NO 333381B1 NO 20034415 A NO20034415 A NO 20034415A NO 20034415 A NO20034415 A NO 20034415A NO 333381 B1 NO333381 B1 NO 333381B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
preparation
parecoxib
preparation according
therapeutic agent
sodium
Prior art date
Application number
NO20034415A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20034415L (no
NO20034415D0 (no
Inventor
Aziz Karim
Tugurul T Kararli
Sandeep Nema
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23075770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO333381(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of NO20034415D0 publication Critical patent/NO20034415D0/no
Publication of NO20034415L publication Critical patent/NO20034415L/no
Publication of NO333381B1 publication Critical patent/NO333381B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Farmasøytisk preparat innbefattende, i pulverform, (a) minst ett vannoppløselig terapeutisk middel valgt fra selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs og salter derav, f.eks. parecoxibnatrium, i en terapeutisk effektiv totalmengde som utgjør ca 30 % til ca 90 vekt-%, (b) et parenteralt akseptabelt buffermiddel i en mengde på ca 5 % til ca 60 vekt-% og eventuelt (c) andre parenteralt akseptable eksipiensbestanddeler i en total mengde på ikke over ca 10 vekt-%, av preparatet. Preparatet er rekonstituerbart i en parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske til dannelse av en injiserbar oppløsning. Det er også beskrevet en lyofiliseringsprosess for fremstilling av et slikt preparat.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører vannoppløselige selektive cyklooksygenase-2 (COX-2) inhiberende legemidler og salter og prodrugs derav og spesielt parecoxib, f.eks i form av dets natriumsalt (parecoxibnatrium). Parecoksib er en vannoppløselig prodrug av det selektive COX-2 inhiberende legemidlet valdecoxib. Mer spesielt angår oppfinnelsen parenteralt avleverbare, f.eks injiserbare, formuleringer av vannoppløselige selektive COX-2 inhiberende legemidler og salter og prodrugs derav. Enda mer spesielt angår oppfinnelsen slike formuleringer som er fremstilt som pulvere for rekonstituering i en vandig bærer før parenteral administrasjon. Oppfinnelsen angår også fremgangsmåter for fremstilling av slike rekonstituerbare formuleringer og anvendelse av slike formuleringer i fremstilling av medikamenter.
OPPFINNELSENS BAKGRUNN
Inhibering av cyklooksygenase (COX)-enzymer antas å være i det minste den hoved-mekanisme ved hvilken ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDer) utøver deres karakteristiske antiinflammatoriske, antipyretiske og analgetiske effekter gjennom mhibering av prostaglandinsyntese. Konvensjonelle NSAIDer slik som ketorolac, diclofenac, naproksen og salter derav inhiberer både den konstruktivt uttrykte COX-1
og de inflammasjonsassosierte eller induserbare COX-2 isoformene av cyklooksygenase ved terapeutiske doser. Inhibering av COX-1, som produserer prostaglandiner som er nødvendige for normal cellefunksjon, viser seg å stå for visse skadelige bivirkninger som har vært forbundet med bruk av konvensjonelle NSAIDer. I motsetning til dette leder selektiv inhibering av COX-2 uten vesentlig inhibering av COX-1 til antiinflammatoriske, antipyretiske, analgetiske og andre nyttige terapeutiske effekter mens slike skadelige bivirkninger minimaliseres eller elimineres. Selektive COX-2 inhiberende legemidler slik som celecoxib og rofecoxib, som først ble kommersielt tilgjengelige i 1999, har derfor representert et større fremskritt innen teknikken. Disse legemidlene formuleres i en rekke forskjellige oralt avleverbare doseringsformer.
Bruk av diarylbenzopyran-derivater som cyklooksygenase 2-hemmere er blant annet beskrevet i intemasjonal patentpublikasjon WO 00/10993.
Bruk av vannløslige nimesulidsalter i kombinasjon med cyklodekstriner er blant annet beskrevet i US patent nr 5,756,546 til Pirotte et al.
Bruk av intravenøs parecoxib til behandling av smerte er blant annet omtalt i Expert opinion on investigational drugs, vol. 9, no.ll, side 2717-2723.
Parenterale administrasjonsveier, inkludert subkutan, intramuskulær og intravenøs injeksjon gir tallrike nyttevirkninger i forhold til oral avlevering i spesielle situasjoner, for en rekke forskjellige legemidler. For eksempel resulterer parenteral administrasjon av et legemiddel typisk i oppnåelsen av en terapeutisk effektiv blodserumkonsentrasjon av legemidlet på kortere tid enn det som kan oppnås ved oral administrasjon. Dette er spesielt tilfelle for intravenøs injeksjon, hvorved legemidlet anbringes direkte i blod-strømmen. Parenteral administrasjon resulterer også i mer forutsigbare blodserum-konsentrasjoner av legemidlet fordi tap i den gastrointestinale kanal på grunn av metabolisme, binding til mat og andre årsaker elimineres. Av lignende grunner tillater parenteral administrasjon ofte dosereduksjon. Parenteral administrasjon er generelt den foretrukne metoden for legemiddelavlevering i nødsituasjoner, og er også nyttig ved behandling av individer som er lite samarbeidsvillige, bevistløse, eller ellers ute av stand til eller uvillige til å akseptere oral medisinering.
Relativt få NSAIDer er kommersielt tilgjengelige i injiserbar form. Ikke-selektive NSAIDer slik som ketorolactrometaminsalt som er tilgjengelig for parenteral bruk er effektive analgetika, men har vært forbundet med bivirkninger som er typiske for slike ikke-selektive NSAIDer. Disse bivirkningene har inkludert ulcerasjon og blødning i den øvre gastrointestinale kanal, spesielt hos eldre individer; redusert nyrefunksjon, hvilket potensielt leder til væskeretensjon og ekserbasjon av hypertensjon; og inhibering av blodplatefunksjon, som potensielt predisponerer individet for forøket blødning, f.eks under kirurgi. Slike bivkkninger har sterkt begrenset bruken av parenterale formuleringer av ikke-selektive NSAIDer.
Det ville derfor representere et ytterligere betydelig fremskritt innen teknikken dersom det kunne tilveiebringes en parenteral avleverbar formulering av et selektivt COX-2 inhiberende legemiddel.
Det er kjent å fremstille parenterale formuleringer ved en fremgangsmåte for lyofilisering (frysetørking) av en vandig oppløsning av det terapeutiske midlet. Se f.eks Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. utgave (1995), Mack Publishing, sider 1544-1546. Ifølge Remington tilsettes eksipienser ofte til det terapeutiske midlet for å øke mengden av faste stoffer slik at det resulterende pulveret er lettere synlig når mengden av det terapeutiske midlet er meget liten. "Noen anser det for ideelt at den tørkede produktpluggen opptar vesentlig det samme volumet som det til den opprinnelige oppløsningen. For å oppnå dette må faststofifnnholdet i det opprinnelige produktet være mellom ca 5 og 25 %. Blant de substanser som er funnet å være mest nyttige for dette formålet, vanligvis som en kombinasjon, er natrium- eller kaliumfosfater, sitronsyre, vinsyre, gelatin og karbohydrater slik som dekstrose, mannitol og dekstran". Remington, loe. eit.
Parecoksib, beskrevet i US patent 5.932.598 til Talley et al, er en av en klasse vannopp-løselige prodrugs av selektive COX-2 inhiberende legemidler. Parecoxib omdannes hurtig til det vesentlig vannuoppløselige selektive COX-2 inhiberende legemidlet valdecoxib etter administrasjon til et individ. Parecoksib omdannes også til valdecoxib ved eksponering overfor vann, f.eks ved fortynning i vann. Den høye vannoppløselig-heten til parecoxib, spesielt salter av parecoxib slik som natriumsaltet, sammenlignet med de fleste selektive COX-2 inhiberende legemidler slik som celecoxib og valdecoxib, har ledet til interesse for utvikling av parecoxib for parenteral bruk. Parecoxib, som har den nedenfor angitte strukturelle formel (I) viser selv svak in vitro-inhiberende aktivitet mot både COX-1 og COX-2, mens valdecoxib (II) har sterk inhiberende aktivitet mot COX-2, men er en svak inhibitor av COX-1.
Andre vannoppløselige selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs er kjent. US patent 6.034.256 til Carter et al beskriver f.eks en serie vannoppløselige benzo-pyraner som angis å være nyttige som selektive COX-2 inhiberende legemidler, inkludert forbindelsen (S)-6,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksyl-syre (III) og salter derav.
Mens disse og andre selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs er foreslått generelt for parenteral administrasjon, er ingen farmasøytisk akseptabel injiserbar formulering av slike legemidler eller prodrugs hittil blitt beskrevet. Som det klart vil fremgå fra den nedenstående beskrivelsen har tallrike problemer plaget formulatoren som forsøker å fremstille en slik formulering, illustrativt av parecoxib. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en løsning på disse problemene.
OPPFINNELSEN
Et første aspekt ved oppfinnelsen vedrører et farmasøytisk preparat som i pulverform innbefatter (a) minst ett vannoppløselig terapeutisk middel valgt fra selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs og salter derav, i en terapeutisk effektiv total mengde som utgjør ca 30 % til ca 90 vekt-%, (b) et parenteralt akseptabelt buffermiddel i en mengde på ca 5 % til ca 60 vekt-%, og eventuelt (c) andre parenteralt akseptable eksipiensbestanddeler i en total mengde på ikke over ca 10 vekt-%, av preparatet. Preparatet er rekonstituerbart i en parenteralt aksepterbar oppløsningsmiddelvæske, fortrinnsvis en vandig væske, til dannelse av en injiserbar oppløsning.
Det ovenfor beskrevne preparat kan fremstilles ved en fremgangsmåte innbefattende et lyofiliseringstrinn av en vandig oppløsning innbefattende det terapeutiske midlet, buffermidlet og eventuelle andre eksipiensbestanddeler til dannelse av et lett rekonstituerbart pulver.
Et andre aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av et rekonstituerbart selektivt COX-2 inhiberende preparat, kjennetegnet ved at fremgangsmåten innbefatter et trinn med lyofilisering av en vandig oppløsning som innbefatter: (a) minst ett terapeutisk middel valgt fra selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs og salter derav, i en terapeutisk effektiv totalmengde som utgjør 30 %
til 90 vekt-%,
(b) et parenteralt akseptabelt buffermiddel i en mengde på 5 % til 60 vekt-%, og (c) andre parenteralt akseptable eksipiensbestanddeler i en totalmengde på 0 til 10
vekt-%,
av preparatet, med unntakelse av vann; hvor lyofUisermgstrinnet resulterer i dannelse av et lett rekonstituerbart pulver.
Enda en annen utførelse av oppfinnelsen er en injiserbar oppløsning fremstilt ved rekonstituering av preparatet.
Nok en ytterligere utførelse av oppfinnelsen er ovennevnte preparat kjennetegnet ved at enhetsdoseirngsmengde av preparatet er inneholdt i en forseglet medisinflaske i en steril tilstand. Nevnte forseglet medisinflaske kan være innebefattet i en artikkel.
Et tredje aspekt ved foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av et preparat ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk formulering ved rekonstituering av en enhetsdoseringsmengde av nevnte preparat i en fysiologisk akseptabel mengde av en parenteralt akseptabel mengde av en parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske til dannelse av en injiserbar oppløsning, for behandling eller forebyggelse av en COX-2 formidlet forstyrrelse.
I alle de ovenfor angitte utførelsene er et spesielt foretrukket terapeutisk middel et vannoppløselig salt av parecoksib. Det er overraskende funnet at parecoxib ved parenteral administrasjon gjennom omdannelse til valdecoxib viser en antiinfiamma-torisk og analgetisk effekt som er lik den til selve valdecoxib ved lik dose. En ytterligere utførelse av oppfinnelsen vedrører således anvendelse av parecoxib eller et salt derav for fremstilling av en farmasøytisk formulering beregnet for parenteral administrasjon av nevnte parecoxib eller et salt derav ved en parecoxibdosering lik i molarmengde en terapeutisk effektiv dosering av valdecoxib, for behandling eller forebyggelse av en COX-2 formidlet forstyrrelse.
Nok en ytterligere utførelse av oppfinnelsen vedrører preparat ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen, kjennetegnet ved at et sterilt parenteralt avleverbart preparat som innbefatter parecoxib eller et salt derav i en parecoxibdoseringsmengde lik en terapeutisk effektiv dosering av valdecoxib er inneholdt i en forseglet medisinflaske.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGEN
Fig 1 viser data fra det farmakokinetiske studiet på mennesker i eksempel 3, som viser gjennomsnittlige blodplasmakonsentrasjoner av valdecoxib fra 0 til 72 timer etter (a) intravenøs (IV) injeksjon av 20 mg parecoxib i en 1 ml bolus; og (b) oral administrasjon av 20 mg valdecoxib formulert som en tablett med umiddelbar frigivningsvirkning.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Et farmsøytisk preparat ifølge oppfinnelsen innbefatter som det terapeutiske midlet minst ett vannoppløselig terapeutisk middel valgt fra selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs og salter derav.
Mer enn ett slikt terapeutisk middel kan være tilstede, men generelt er det foretrukket at det inkluderer kun ett slikt selektivt COX-2 inhiberende legemiddel eller prodrug eller salt derav i preparatet. Et preparat innbefattende en prodrug av et selektivt COX-2 inhiberende legemiddel eller et salt av slikt legemiddel eller prodrug kan inneholde en liten mengde av selve legemidlet, f.eks dersom nevnte prodrug eller salt lett omdannes til legemidlet under fremstilling, lagring, håndtering eller anvendelse.
Betegnelsen "vannoppløselig" som benyttet heri på et terapeutisk middel betyr at middelet, i en mengde som er terapeutisk effektiv i et individ, er oppløselig i vann ved 20-25°C og ved en parenteralt akseptabel pH, idet vannet er i et volum mindre et
maksimum volum som er akseptabelt for parenteral administrasjon av en enkelt dose til nevnte individ. Foretrukne terapeutiske midler har en oppløselighet i vann ved 20°C og pH 7,4 på over ca 0,2 mg/ml. Mer foretrukne terapeutiske midler har en oppløselighet i vann ved 20°C og pH 7,4 på over ca 0,5 mg/ml.
Et selektivt COX-2 inhiberende legemiddel som er nyttig heri, eller til hvilket en prodrug eller salt som er nyttig heri omdannes in vivo, viser selektiv inhibering av COX-2 i forhold til COX-1 med en selektivitetsfaktor på minst 50, fortrinnsvis minst 100. Slike legemidler inkluderer uten begrensning forbindelser som angitt i de nedenfor angitte patenter og publikasjoner, idet det vises til hver av disse med henblikk på detaljer.
US patent nr 5,344,991 til Reitz & Li.
US patent nr 5,380,738 til Norman et al.
US patent nr 5,393,790 til Reitz et al.
US patent nr 5,401,765 til Lee.
US patent nr 5,418,254 til Huang & Reitz.
US patent nr 5,420,343 til Koszyk & Weier.
US patent nr 5,434,178 til Talley & Rogier.
US patent nr 5,436,265 til Black et al.
US patent nr 5,466,823 til Talley et al.
US patent nr 5,474,995 til Ducharme et al.
US patent nr 5,475,018 til Lee & Bertenshaw.
US patent nr 5,486,534 til Lee et al.
US patent nr 5,510,368 til Lau et al.
US patent nr 5,521,213 til Prasit et al.
US patent nr 5,536,752 til Ducharme et al.
US patent nr 5,543,297 til Cromlish et al. US patent nr 5,547,975 til Talley et al.
US patent nr 5,550,142 til Ducharme et al. US patent nr 5,552,422 til Gauthier et al. US patent nr 5,585,504 til Desmond et al. US patent nr 5,593,992 til Adams et al.
US patent nr 5,596,008 til Lee.
US patent nr 5,604,253 til Lau et al.
US patent nr 5,604,260 til Guay & Li.
US patent nr 5,616,458 til Lipsky et al.
US patent nr 5,616,601 til Khanna et al. US patent nr 5,620,999 til Weier et al.
US patent nr 5,633,272 til Talley et al.
US patent nr 5,639,780 til Lau et al.
US patent nr 5,643,933 til Talley et al.
US patent nr 5,658,903 til Adams et al.
US patent nr 5,668,161 til Talley et al.
US patent nr 5,670,510 til Huang & Reitz. US patent nr 5,677,318 til Lau.
US patent nr 5,681,842 til Dellaria & Gane. US patent nr 5,686,460 til Nicolai et al.
US patent nr 5,686,470 til Weier et al.
US patent nr 5,696,143 til Talley et al.
US patent nr 5,710,140 til Ducharme et al. US patent nr 5,716,955 til Adams et al.
US patent nr 5,723,485 til Giingor & Teulon. US patent nr 5,739,166 til Reitz et al.
US patent nr 5,741,798 til Lazer et al.
US patent nr 5,756,499 til Adams et al.
US patent nr 5,756,529 til Isakson & Talley. US patent nr 5,776,967 til Kreft et al.
US patent nr 5,783,597 til Beers & Wachter. US patent nr 5,789,413 til Black et al.
US patent nr 5,807,873 til Nicolai & Teulon. US patent nr 5,817,700 til Dube et al.
US patent nr 5,830,911 til Failli et al.
US patent nr 5,849,943 til Atkinson & Wang.
US patent nr 5,859,036 til Sartori et al.
US patent nr 5,861,419 til Dube et al.
US patent nr 5,866,596 til Sartori & Teulon. US patent nr 5,869,524 til Failli.
US patent nr 5,869,660 til Adams et al.
US patent nr 5,883,267 til Rossen et al.
US patent nr 5,892,053 til Zhi et al.
US patent nr 5,922,742 til Black et al.
US patent nr 5,929,076 til Adams & Garigipati. Ovenfor angitte US patent nr 5,932,598.
US patent nr 5,935,990 til Khanna et al.
US patent nr 5,945,539 til Haruta et al.
US patent nr 5,958,978 til Yamazaki et al. US patent nr 5,968,958 til Guay et al.
US patent nr 5,972,950 til Nicolai & Teulon. US patent nr 5,973,191 til Matnett & Kalgutkar. US patent nr 5,981,576 til Belley et al.
US patent nr 5,994,381 til Haruta et al.
US patent nr 6,002,014 til Haruta et al.
US patent nr 6,004,960 til Li et al.
US patent nr 6,005,000 til Hopper et al.
US patent nr 6,020,343 til Belley et al.
US patent nr 6,020,347 til DeLaszlo & Hagmann. Ovenfor angitte US patent nr 6,034,256.
US patent nr 6,040,319 til Corley et al.
US patent nr 6,040,450 til Davies et al.
US patent nr 6,046,208 til Adams et al.
US patent nr 6,046,217 til Friesen et al.
US patent nr 6,057,319 til Black et al,
US patent nr 6,063,804 til De Nanteuil et al. US patent nr 6,063,807 til Chabrier de Lassauniere & Broquet. US patent nr 6,071,954 til LeBlanc et al.
US patent nr 6,077,868 til Cook et al,
US patent nr 6,077,869 til Sui & Wachter. US patent nr 6,083,969 til Ferro et al,
US patent nr 6,096,753 til Spohr et al.
US patent nr 6,133,292 til Wang et al.
Mernasjonalpalentr^likasjon WO 94/15932. Internasjonal patentpublikasjon WO 96/19469. Internasjonal patentpublikasjon WO 96/26921. mternasjonal patentpublikasjon WO 96/31509. Internasjonal patentpublikasjon WO 96/36623. Internasjonal patentpublikasjon WO 96138418. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/03953. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/10840. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/13755. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/13767. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/25048. Liternasjonal patentpublikasjon WO 97/30030. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/34882. Internasjonal patentpublikasjon WO 97/46524. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/04527. Mernasjonal patentpublikasjon WO 98/06708. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/07425. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/17292. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/21195. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/22457. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/32732. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/41516. Internasjonal patentpublikasjon W O 98/43966. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/45294. Internasjonal patentpublikasjon WO 98/47871. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/01130. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/01131. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/01452. mternasjonal patentpublikasjon WO 99/01455. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/1033 1. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/10332. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/11605. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/12930. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/14195. Mernasjonal patentpublikasjon WO 99/14205. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/15505. Internasjonal patentpublikasjon WO 99/23087.
Mernasjonal patentpublikasjon WO 99/24404.
Internasjonal patentpublikasjon WO 99/25695.
Internasjonal patentpublikasjon WO 99/35130.
lhternasjonal patentpublikasjon WO 99/61016.
Internasjonal paimtpublikasjon WO 99/61436.
Internasjonal patentpublikasjon WO 99/62884.
Internasjonal patentpublikasjon WO 99/64415.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/01380.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/08024.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/10993.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/13684.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/18741.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/18753.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/23426.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/24719.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/26216.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/31072.
Internasjonal patentpublikasjon WO 00/40087.
Mernasjonal palmtpublikasjon WO 00/56348.
EP-patentsøknad 0 799 823.
EP-patentsøknad 0 846 689.
EP-patentsøknad 0 863 134.
EP-patentsøknad 0 985 666.
Et foretrukket selektivt COX-2 inhiberende legemiddel som er nyttig heri, eller til hvilket en prodrug eller salt som er nyttig heri omdannes in vivo, er en forbindelse av
formel (IV):
hvor:
A er en substituent valgt fra delvis umettet eller umettet heterocyklyl og delvis umettede eller umettede karbocykliske ringer, fortrinnsvis en heterocyklylgruppe valgt fra pyrazolyl-, furanonyl-, isokzalyl-, pyridinyl-, cyklopentenonyl- og pyridazoninyl-grupper;
XerO,SellerCH2;
n er 0 eller 1;
R<1> er minst én substituent valgt fra heterocyklyl, cykloalkyl, cykloalkenyl og aryl, og er eventuelt substituert ved en substituerbar posisjon med ett eller flere radikaler valgt fra alkyl, halogenalkyl, cyano, karboksyl, alkoksykarbonyl, hydroksyl, hydroksyalkyl, halogenalkoksy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoksyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoksy og alkyltio;
R er metyl, amino eller aminokarbonylalkyl;
R3 er ett eller flere radikaler valgt fra hydrido, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, okso, cyano, karboksyl, cyanoalkyl, heterocykyloksy, alkyloksy, alkyltio, alkylkarbonyl, cykloalkyl, aryl, halogenalkyl, heterocyklyl, cykloalkenyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, acyl, alkyltioalkyl, hydroksyalkyl, alkoksykarbonyl, arylkarbonyl, aralkylkarbonyl, aralkenyl, alkoksyalkyl, aryltioalkyl, aryloksyalkyl, aralkyltioalkyl, aralkoksyalkyl, alkoksyaralkoksyalkyl, alkoksykarbonylalkyl, aminokarbonyl, aminokarbonylalkyl, aklylaminokarbonyl, N-arylaminokarbonyl, N-alkyl-N-arylaminokarbonyl, lkylaminokarbonylalkyl, karboksyalkyl, alkylamino, N-aiylarnino, N-aralkylamino, N-alkyl-N-aralkylamino, N-alkyl-N-arylamino, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, N-arylarninoalkyl, N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-alkyl-N-arylaminoalkyl, aryloksy, aralkoksy, aryltio, aralkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, N-arylaminosulfonyl, arylsulfonyl og N-alkyl-N-arylaminosulfonyl, hvor R<3> er eventuelt substituert ved en substituerbar posisjon med ett eller flere radikaler valgt fra alkyl, halogenalkyl, cyano, karboksyl, alkoksykarbonyl, hydroksyl, hydroksyalkyl, halogenalkoksy, amino, alkylamino, arylamino, nitro, alkoksyalkyl, alkylsulfinyl, halogen, alkoksy og alkyltio; og
R<4> er valgt fra hydrido og halogen.
Preparater ifølge oppfinnelsen er særlig nyttige for vannoppløselige salter, prodrugs og salter av prodrugs av selektive COX-2 inhiberende legemidler som har formel (V):
hvor R<5> er en metyl- eller aminogruppe, R<6> er hydrogen eller en Cm alkyl- eller alkoksygrappe, X' er N eller CR<7> hvor R<7> er hydrogen eller halogen, og Y og Z er uavhengig karbon- eller nitrogenatomer som definerer tilstøtende atomer i en 5- til 6-leddet ring som eventuelt er substituert ved én eller flere posisjoner med okso-, halogen-, metyl- eller halogenmetylgrupper, eller en isomer eller tautomer derav. Foretrukne slike 5- eller 6-leddete ringer er cyklopentenon-, furanon-, metylpyrazol-, isoksazol- og pyridinringer substituert ved ikke flere enn én posisjon.
Som illustrasjon, preparater ifølge oppfinnelsen er egnet for vannoppløselige salter, prodrugs og salter av prodrugs av celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-l-on og 2-(3,4-difluorfenyl)-4-(3 -hydroksy-3-metyl-1 -butoksy)-5-[4-(metylsulfonyl)fenyl] -3 -
[2H]-pyirdazinon, mest spesielt valdecoxib. En spesielt nyttig prodrug av valdecoxib for bruk i foreliggende preparater er parecoxib, mer spesielt et vannoppløselig salt derav, f.eks parecoxibnatrium.
Parecoxib benyttet i foreliggende preparater og fremgangsmåter kan på illustrerende måte fremstilles slik som angitt i ovennevnte US patent 5.932.598.
Preparater ifølge oppfinnelsen er også nyttige for forbindelser som har formelen (VI)
hvor X" er O, S eller N-lavere alkyl; R<8> er lavere halogenalkyl; R<9> er hydrogen eller halogen; R<10> er hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogenalkoksy, lavere aralkylkarbonyl, lavere dialkylaminosulfonyl, lavere alkylaminosulfonyl, lavere aralkylaminosulfonyl, lavere heteroaralkylaminosulfonyl, eller 5- eller 6-leddet nitrogenholdig heterocyklosulfonyl; og R<11> og R<12> er uavhengig hydrogen, halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy eller aryl; og for farmasøytisk akseptable salter derav.
En spesielt nyttig forbindelse av formel (VI) er (S)-6,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre, spesielt i form av et vannoppløselig salt derav, f.eks natriumsaltet. Denne forbindelsen kan på illustrerende måte fremstilles slik som angitt i ovennevnte US patent 6.034.256.
Ett eller flere terapeutiske midler valgt fra de angitt i det ovenstående er tilstede i et rekonstituerbart pulverpreparat ifølge oppfinnelsen i en total mengde på ca 30 % til ca 90 %, fortrinnsvis ca 40 % til ca 85 %, og mer foretrukket ca 50 % til ca 80 %, beregnet på preparatets vekt.
Buffermidlet, som er tilstede i en mengde på ca 5 % til ca 60 %, fortrinnsvis ca 10 % til ca 60 %, og mer foretrukket ca 20 % til ca 50 %, beregnet på preparatets vekt, er typisk den dominerende eksipiensbestanddelen. I en utførelse av oppfinnelsen består det rekonstituerbare pulverpreparatet i det vesentlige av det terapeutiske midlet og buffermidlet.
Buffermidlet velges for oppnåelse av en pH i preparatet, ved rekonstituering i et fysiologisk akseptabelt volum av en parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske, som (a) er parenteralt akseptabel, (b) er forenelig med at det terapeutiske midlet er fullstendig i oppløsning i oppløsningsmiddelvæsken, og (c) tilveiebringer et medium hvori det terapeutiske midlet utviser akseptabel kjemisk stabilitet i minst ca 1 time etter rekonstituering. Egnede buffermidler kan på illustrerende måte velges fra natrium- og kaliumfosfater, natrium- og kaliumcitrater, mono-, di- og trietanoaminer, 2-amino-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol (trometamin) osv og blandinger derav. Foretrukne buffermidler er tobasiske natrium- og kaliumfosfater og trometamin. Et spesielt foretrukket buffermiddel er tobasisk natriumfosfat, f.eks tobasisk natriumfosfat vannfritt, heptahydrat, dodecahydrat, osv.
I en utførelse er preparatets pH-verdi ved rekonstituering ca 7 til ca 9, fortrinnsvis ca 7,5 til ca 8,5, f.eks ca 8. pH-verdien kan om ønsket justeres ved innbefatning i preparatet, i tillegg til buffermidlet av en liten mengde av en syre, f.eks fosforsyre, og/eller en base, f.eks natriumhydroksyd.
Eksipienser andre enn buffermidlet utgjør, dersom slike er tilstede, mer enn ca 10 %, fortrinnsvis ikke mer enn ca 5 %, beregnet på preparatets vekt før rekonstituering. Den heri benyttede betegnelse "eksipiens" innbefatter alle ikke-terapeutisk aktive komponenter i preparatet med unntakelse av vann. I en utførelse av oppfinnelsen er ingen eksipienser andre enn buffermidlet vesentlig tilstede.
Det er overraskende funnet at det er viktig at det i preparatet ikke inkluderes mer enn ca 10 vekt-%, fortrinnsvis ikke mer enn ca 5 vekt-% og mest foretrukket vesentlig ingen mengde, av bestanddeler som er vanlig benyttet som volumøkende midler i rekonstituerbare parenterale formuleringer, andre enn buffermidler. Spesielt er det utbredt benyttede volumøkende midlet mannitol fortrinnsvis utelukket fra preparatet, eller dersom det er inkludert, er det tilstede i en mengde på ikke mer enn ca 10 %, fortrinnsvis ikke mer enn ca 5 %, beregnet på preparatets vekt. Ifølge foreliggende opprinnelse antas det at ved minimalisering av mengden av, eller ved fullstendig ute-lukkelse av, slike volumøkende midler, spesielt mannitol, som komponenter i preparatet, kan akseptabel kjemisk stabilitet av det terapeutiske midlet sikres.
Eventuelt kan ett eller flere preservativer inkluderes i preparatet ved opptil ca 0,5 vekt-%. Egnede illustrerende preservativer inkluderer metylparaben, propylparaben, fenol og benzylalkohol.
Et rekonstituerbart pulverpreparat ifølge oppfinnelsen inneholder fortrinnsvis mindre
enn ca 5 %, mer foretrukket mindre enn ca 2 %, og mest foretrukket mindre enn ca 1 %, beregnet på vekt av vann. Fuktighetsinnholdet er typisk ca 0,5 % til ca 1 vekt-%. Det er spesielt viktig å holde mengden av vann til et slikt lavt nivå hvor det terapeutiske midlet har en tilbøyelighet til å nedbrytes eller omdannes til en mindre oppløselig form i
nærvær av vann. Pulverpreparater ifølge oppfinnelsen utviser akseptabel kjemisk stabilitet for det terapeutiske midlet i minst ca 30 dager, fortrinnsvis minst ca 6 måneder, mest foretrukket minst ca 2 år, ved lagring ved romtemperatur (ca 20-25°C) i en forseglet flaske.
Uttrykket "akseptabel kjemisk stabilitet" heri betyr at preparatet, etter den definerte tidsperioden (f.eks ca 30 dager, ca 6 måneder eller ca 2 år) består en standard test for kjemisk renhet av det terapeutiske midlet, f.eks som kan være nødvendig for godkjennelse av en tilsynsmyndighet. Et eksempel på en slik test er "5 % total, 1 % enkelt urenhet-regelen", hvorved et preparatet av et kandidatlegemiddel ikke må inneholde mer enn 5 % totale urenheter og ikke mer enn 1 % av en hvilken som helst enkelt urenhet.
Når det terapeutiske midlet er parecoxib, f.eks i form av parecoxibnatrium kan delvis omdannelse til valdecoxib forekomme i et preparat over en tidsperiode. Siden valdecoxib i seg selv er terapeutisk aktiv som et selektivt COX-2 inhiberende legemiddel (den terapeutiske virkeevnen til parecoxib er faktisk avhengig av omdannelse i kroppen til valdecoxib), resulterer slik omdannelse ikke i et tap av terapeutisk effekt. Siden valdecoxib har ekstremt lav oppløselighet i vann er det imidlertid ønskelig å minimalisere slik omdannelse før rekonstituering, slik at fullstendig oppløsning av det terapeutiske midlet sikres. Tilstedeværelsen av partikkelformige materialer, slike som ville resultere fra tilstedeværelsen av betydelige mengder av valdecoxib, er generelt uønsket i en oppløsning som er beregnet for parenteral administrasjon.
Det er overraskende funnet at omdannelse av parecoxib til valdecoxib i et rekonstituerbart pulverpreparat kan reduseres i sterk grad ved reduksjon eller, fortrinnsvis, eliminering fra preparatet av volumøkende midler slik som mannitol. Dette illustreres i eksemplene 1 og 2 i det nedenstående. Preparater ifølge oppfinnelsen som ikke har mer enn 10 vekt-% eksipienser andre enn buffermidler, viser en meget høy kjemisk stabilitetsgrad for parecoxib, som vist i eksempel 1, mens preparater som har høyere nivåer av eksipienser andre enn buffermidler viser en større grad av omdannelse av parecoxib til valdecoxib, som vist i eksempel 2.
Et injiserbart oppløsningspreparat fremstilt ved rekonstituering av et pulverpreparat, som tilveiebragt heri, i et parenteralt akseptabelt oppløsningsmiddel, fortrinnsvis et vandig oppløsningsmiddel, er en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse. I et
slikt oppløsningspreparat kan det terapeutiske midlet ha begrenset kjemisk stablilitet, og i dette tilfelle er det foretrukket å rekonstituere preparatet i løpet av en kort tidsperiode, f.eks i løpet av ca 1 time, før administrasjon. I andre tilfeller kan det terapeutiske midlet utvise en relativt høy grad av kjemisk stabilitet i oppløsning, og i slike tilfeller er det
ikke kritisk å administrere innenfor en kort tidsperiode etter rekonstituering.
Når det terapeutiske midlet er parecoxib, f.eks i form av parecoxibnatrium, kan delvis omdannelse til meget uoppløselig valdecoxib forekomme i vandig oppløsning over en tidsperiode, hvilket resulterer i dannelse av faste partikler. Som angitt ovenfor er tilstedeværelsen av faste partikkelformige materialer generelt uønsket i injiserbare formuleringer; således, i det spesielle tilfelle for parecoxibpreparater ifølge oppfinnelsen, blir injiserbare oppløsninger fortrinnsvis administrert innenfor en kort tidsperiode, f.eks innenfor ca 1 time, etter rekonstituering.
Omdannelsesrade for parecoxib til valdecoxib i et vandig medium kan sterkt reduseres ved å holde mediet ved en pH på ca 7 eller høyere.
Videre, vandig oppløselighet av parecoxibnatrium alene blir sterkt påvirket av pH. For eksempel stiger likevektsoppløselighet ved 20°C fra 1,0 mg/ml ved pH 7,3 til 10 mg/ml ved pH 7,8 og til 220 mg/ml ved pH 8,2. Supermettede oppløsninger av parecoxibnatrium kan også tilberedes ved mye høyere konsentrasjoner. Et foretrukket pH-område som gir fysiologisk aksepterbarhet, god kortvarig kjemisk stabilitet og god oppløselig-het av parecoxibnatrium er ca 7,5 til ca 8,5, mer foretrukket ca 7,8 til ca 8,2, f.eks ca 8,0.
En hvilken som helst kjent parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske kan benyttes til å rekonstituere et pulverpreparat ifølge oppfinnelsen. Vann for injeksjon kan være egnet, men vil generelt gi en hypotonisk oppløsning. Det er følgelig foretrukket å benytte en vandig væske som inneholder et oppløst produkt slik som dekstrose eller natriumklorid. Som illustrasjon er 0,9 % natriumkloridinjeksjon USP, bakteriostatisk 0,9 % natriumkloirdinjeksjon USP, 5 % dekstroseinjeksjon USP, og 5 % dekstrose og 0,45 % natriumkloirdinjeksjon USP egnet. Laktert Ringers injeksjon USP er mindre egnet, i det minste der det terapeutiske midlet er parecoxibnatrium, på grunn av en tilbøyelighet til å danne krystaller.
Et egnet volum av oppløsningsmiddelvæsken for rekonstituering avhenger av individets alder og kroppsvekt, oppløseligheten og doseringsmendgen av det terapeutiske midlet og andre faktorer, men er generelt ca 0,25 ml til ca 5 ml, fortrinnsvis ca 0,5 ml til ca 2 ml. I tilfelle for f.eks parecoxibnatrium kan en 20 mg dose generelt hensiktsmessig rekonstitueres i ca 1 ml av en hvilken som helst av de ovennevnte oppløsningsmiddel-væskene, mens for en 40 mg dose er generelt et 2 ml volum av oppløsningsmiddel-væsken egnet.
Foreliggende pulverpreparat har fortrinnsvis tilstrekkelig porøsitet til å gi hurtig opp-løsning av det terapeutiske midlet ved rekonstituering i oppløsningsmiddelvæsken. En høy porøsitetsgrad kan oppnås ved anvendelse av en fremgangsmåte for fremstilling av pulveret som beskrevet i det nedenstående. En slik fremgangsmåte er en ytterligere utførelse av foreliggende oppfinnelse og er beskrevet heri under spesiell henvisning til parecoxibnatrium og tobasisk natriumfosfatheptahydrat; men det vil forstås at fremgangsmåten lett kan tilpasses til andre terapeutiske midler og/eller andre buffermidler i overensstemmelse med oppfinnelsen.
I denne fremgangsmåten blir parecoxibnatrium og tobasisk natriumfosfoatheptahydrat som buffermiddel oppløst i vann til dannelse av en vandig oppløsning. Vann for injeksjon blir fortrinnsvis benyttet som oppløsningsmiddel. Parecoxibnatrium og buffermidlet er tilstede i oppløsningen ved konsentrasjoner i forhold til hverandre i overensstemmelse med de ønskede relative konsentrasjonene av disse bestanddelene i slutt-preparatet. Absolutte konsentrasjoner av disse bestanddelene er ikke kritisk; til beste for fremgangsmåten er det imidlertid generelt foretrukket at konsentrasjonen av parecoxibnatrium er så høy som det hensiktsmessig kan oppnås uten risiko for å overskride opp-løselighetensgrensen. Andre formuleringsbestanddeler kan tilsettes i dette trinnet dersom det er ønskelig. Tilsetningsrekkefølge er ikke kritisk, men det er meget foretrukket å tilsette parecoxibnatriumet til slutt for å sikre hurtig og fullstendig oppløsning.
Oppløsningen blir eventuelt, men fortrinnsvis, sterilisert f.eks ved å føre den gjennom ett eller flere steriliseringsfiltere, og blir deretter utmålt i én eller flere medisinflasker. Hver flaske mottar et målt volum av oppløsning som har en ønsket enhetsdoseringsmengde av parecoxibnatrium. Lyofiliseirngskorker som har en åpning for å gi anledning til at sublimering kan forekomme, anbringes på flaskene. Flaskene og korkene er fortrinnsvis sterile og fylling utføres under aseptiske betingelser.
De korkede flaskene anbringes deretter i et lyofiliseirngskammer og innholdet i flaskene lyofiliseres, fortrinnsvis i en trefasesyklus.
I en første fase av lyofiliseringssyklusen blir oppløsningen i hver flaske frosset til en temperatur under oppløsningens glassovergangstemperatur. For preparater ifølge oppfinnelsen innbefattende parecoxibnatrium og tobasisk natriumfosfat er glassovergangstemperaturen ca -20°C. Glassovergangstemperaturen kan måles ved en hvilken som helst teknikk som er kjent på området, f.eks ved anvendelse av et frysetørkings-mikroskop eller ved elektrisk resistensmåling. En egnet temperatur for denne frysefasen er typisk ca -30°C til ca -60°C, f.eks ca -40°C til ca -50°C. Temperaturen senkes gradvis fra romtemperatur til den ønskede frysetemperaturen, typisk over en periode på ca 1 til ca 5 timer, mer typisk ca 2 til ca 4 timer. Temperaturen holdes deretter ved frysetemperaturen, typisk i en periode på ca 0,5 til ca 24 timer, mer typisk ca 0,75 til ca 3 timer.
I frysefasen til en foretrukket lyofiliseirngsprosess blir temperaturen først senket fra romtemperatur til ca -20°C temmelig hurtig, f.eks over en periode på ca 0,25 til ca 1 time, mer foretrukket ca 0,5 til ca 0,75 time. Temperaturen senkes deretter mer gradvis fra ca -20°C til ca -30°C, f.eks over en periode på ca 1 til ca 4 timer, mer foretrukket ca 1,5 til ca 3 timer. Uten å være bundet av noen teori antas det at denne gradvise temperatursenkingen sikrer at oppløsningen blir fullstendig frosset. Temperaturen senkes deretter temmelig hurtig fra ca -30°C til den sluttelige frysetemperaturen, fortrinnsvis -40°C, f.eks over en periode på ca 0,1 til ca 1 time, mer foretrukket ca 0,25 til ca 0,5 time. Det er funnet at en trinnvis frysefase som beskrevet ovenfor har tendens til å gi et sluttelig lyofilisert produkt som viser seg å være fast uten noen sprekkdannelse.
I en annen fase av lyofiliseringssyklusen bevirkes frysetørking ved at det trekkes et vakuum i lyofiliseringskammeret. Denne fasen er beskrevet heri som den "primære tørke"-fasen. Et vakuum på ca 25 til ca 500 um Hg (ca 25 til ca 500 millitorr), fortrinnsvis ca 50 til ca 300 um Hg, er generelt egnet. Under den primære tørkefasen heves temperaturen gradvis, eventuelt i trinn adskilt av perioder der temperaturen holdes konstant. Vakuumet blir fortrinnsvis opprettholdt med en nitrogenspyling. Is sublimerer fra den trossede oppløsningen under denne fasen under dannelse av en delvis tørket kake.
I den primære tørkefasen i en foretrukket lyofiliseringsprosess blir temperaturen først hevet fra frysetemperaturen, f.eks -40°C til ca 0°C i løpet av en periode på ca 1 til ca 5 timer, fortrinnsvis ca 2 til ca 4 timer, og holdes deretter ved ca 0°C i en lengre periode, f.eks ca 6 til ca 12 timer, fortrinnsvis ca 8 til ca 10 timer. Et vakuum på ca 150 til ca 300 um Hg blir fortrinnsvis benyttet under den primære tørkefasen.
I en tredje fase i lyofiliseringssyklusen fullføres tørking under vakuum. Denne fasen er beskrevet heri som den "sekundære tørke"-fasen. Også her er et vakuum på ca 25 til ca 500 um Hg, fortrinnsvis ca 50 til ca 300 urn Hg, generelt egnet, fortrinnsvis opprettholdt ved bruk av en nitrogenspyling. Temperaturen heves under den sekundære tørke-fasen, fortrinnsvis til et nivå over romtemperatur, f.eks ca 40°C, for å avdrive gjenværende fuktighet og gi et pulver som har et fuktighetsinnhold på mindre enn ca 5 %, fortrinnsvis mindre enn ca 2 %, mer foretrukket mindre enn ca 1 %, beregnet på vekt.
I den sekundære tørkefasen i en foretrukket lyofiliseringsprosess blir temperaturen først hevet fra ca 0°C til ca 40°C over en periode på ca 1 til ca 4 timer, fortrinnsvis ca 1,5 til ca 3 timer, og holdes deretter ved ca 40°C i ca 3 til ca 12 timer, fortrinnsvis ca 4 til ca 8 timer. Et vakuum på ca 150 til ca 300 um Hg blir fortrinnsvis holdt i løpet av den sekundære tørkefasen. I løpet av i det minste en del av den sekundære tørkefasen, mens temperaturen holdes ved ca 40°C blir vakuumet eventuelt senket til ca 25 til ca 75 um Hg.
Den totale lyofiliseringssyklustiden er typisk ca 18 til ca 36 timer. Forlengelse av syklustiden er generelt ikke skadelig for det ferdige produktets kvalitet, men øker prosessomkostninger. Den beste kombinasjonen av produktkvalitet og prosessøkonomi kan finnes ved rutinemessig testing basert på den heri angitte informasjon, og vil variere avhengig av flere faktorer, inkludert den spesielle lyofiliseringsapparaturen som benyttes, den nøyaktige sammensetningen og konsentrasjonen av bestanddeler i opp-løsningen som lyofiliseres, det terapeutiske midlet og buffermidlet som velges, osv. Generelt vil det imidlertid finnes at en syklustid på ca 18 til ca 24 timer er egnet. I tilfellle for parecoxibnatirumpreparater som har tobasisk natriumfosfat som buffermiddel, er det funnet at forkortelse av syklustiden vesentlig under ca 18 timer, f.eks til 16,5 timer, leder til forøket forekomst av kollaps av det ferdige produktet, hvilket videre ikke bidrar til den ønskede hurtige oppløsningen ved rekonstituering.
Ved fullføring av lyofiliseringssyklusen oppheves vakuumet og temperaturen får vende tilbake til romtemperatur. Flaskene blir deretter kapslet og forseglet for å hindre reabsorpsjon av fuktighet fra atmosfæren og for å opprettholde sterilitet.
En fremstilt artikkel innbefattende en forseglet medisinflaske, fortrinnsvis en glassflaske, som inneholder et pulverpreparat som heri definert i en enhetsdoseirngsmengde og i en steril tilstand er beskrevet heri. I en spesiell utførelse tilveiebringes en slik fremstillingsartikkel, fremstilt ved en fremgangsmåte som besrevet i det ovenstående. Flasken har fortrinnsvis en kapasitet som er tilstrekkelig til å muliggjør rekonstituering av preparatet in situ. Det finnes generelt at en kapasitet på ca 1 ml til ca 10 ml, fortrinnsvis ca 2 ml til ca 5 ml, er hensiktsmessig.
Uttrykket "flaske" heri er benyttet for å betegne en liten beholder, som har en lukking, som er egnet for emballering av en enhetsdoseringsmengde av et rekonstituerbart pulver, fortrinnsvis i en steril tilstand. Det vil forstås at ekvivalente former av emballasje, slik som en ampulle, en engangssprøyte og en sprøytepatron, innbefattes av denne utførelsen av oppfinnelsen.
Flasken kan eventuelt innbefatte to rom, ett til å inneholde det rekonstituerbare pulveret og ett til å inneholde en oppløsningsmiddelvæske i en mengde som er tilstrekkelig til å oppløse pulveret. I en slik flaske er de to kamrene forbundet med hverandre gjennom en åpning hvori en kork kan anbringes for å hindre kontakt av pulveret og oppløsnings-middelvæsken inntil flasken er klar for bruk. Ved bruk blir væsken bragt i kontakt med pulveret ved løsgjøring eller punktering av korken ved hjelp av en hvilken som helst egnet anordning, f.eks en anordning slik som en plunger som utøver trykk eller driver en nål gjennom korken. Eksempler på slike flerkammerflasker inkluderer en dobbelt-kammerpatron for en sprøyte og en dobbeltkammerflaske slik som den som er tilgjengelig under varemerket Act-O-Vial® fra Pharmacia Corporation.
En enhetsdoseringsmengde av et pulverpreparat ifølge oppfinnelsen, egnet for preparering og/eller anbringelse i en flaske til dannelse av en fremstillingsartikkel ifølge oppfinnelsen, er en mengde som innbefatter tilstrekkelig av det terapeutiske midlet til å gi en terapeutisk nyttevirkning ved parenteral administrasjon til et invidid som har en COX-2 formidlet tilstand eller forstyrrelse. I tilfelle for f.eks et parecoxibnatrium-preparat ifølge oppfinnelsen er en egnet enhetsdoseringsmengde generelt én som inneholder ca 1 mg til ca 200 mg, fortrinnsvis ca 5 mg til ca 120 mg, og mer foretrukket ca 10 mg til ca 100 mg, f.eks ca 20 mg til ca 40 mg eller ca 80 mg, parecoxib. Når det terapeutiske midlet er et annet enn parecoxib, er en egnet enhetsdoseirngsmengde én som er terapeutisk ekvivalent med parecoxib med de ovenfor angitte doserings-områdene.
Preparater ifølge oppfinnelsen er nyttige i behandling og forebyggelse av et meget bredt område av forstyrrelser formidlet av COX-2 inkludert, men ikke begrenset til, forstyrrelser som er kjennetegnet ved inflammasjon, smerte og/eller feber. Slike preparater er spesielt nyttige som antiinflammatoriske midler, slik som i behandling av artritt, med den ytterligere nyttevirkning av å ha betydelig færre skadelige bivirkninger enn preparater av konvensjonelle NSAIDer som mangler selektivitet for COX-2 i forhold til COX-1. Spesielt har preparater ifølge oppfinnelsen redusert potensiale for gastrointestinal toksisitet og gastrointestinal irritasjon, inkludert øvre gastrointestinal ulcerasjon og blødning, sammenlignet med preparater for konvensjonelle NSAIDer. Preparater ifølge oppfinnelsen er således spesielt nyttige som et alternativ til konvensjonelle NSAIDer hvor slike NSAIDer er kontraindikert, f.eks i pasienter med peptisk ulcus, gastritt, regional enteritt, ulcerativ kolitt, divertikulitt eller med en tilbake-vendende historie med gastrointestinale lesjoner; gastrointestinal blødning, koaguleringsforstyrrelser inkludert anemi slik som hypotrombinemi, hemofili eller andre blødningsproblemer; nyreskydom; eller i pasienter før kirurgi eller pasienter som tar antikoaglueringsmidler.
Tiltenkte preparater er nyttige for behandling av en rekke forskjellige artrittiske forstyrrelser inkludert, men ikke begrenset til, reumatoid atritt, spondyloartropatier, urinsyreartritt, osteoartritt, systemisk lupus erytematosus og juvenil artritt.
Slike preparater er nyttige i behandling av astma, bronkitt, menstruelle kramper, ftoennin-fødselsveer, tendinitt, bursitt, allergisk neurirt, cytomegalovirusinfeksjon, apoptose inkludert HIV-indusert apoptose, lumbago, leversykdom inkludert hepatitt, hudrelaterte tilstander slik som psoriasis, eksem, akne, brannsår, dermatitt og ultrafiolett strålingsskade inkludert solbrenthet, og postoperativ inflammasjon inkludert den som etterfølger oftalmisk kirurgi slik som kataraktkirurgi eller refraktærkirurgi.
Slike preparater er nyttige for behandling av gasatrointestinale tilstander slik som inflammatorisk tarmsykdom, Crohns sykdom, gastritt, irritabelt tarmsyndrom og ulcerativ kolitt.
Slike preparater er nyttige i behandlingen av inflammasjon i slike sykdommer som migrenehodepiner, periarterirJs nodosa, tyroiditt, aplastisk anemi, Hodgkins sykdom, sklerodoma, reumatisk feber, type I diabetes, neuromuskulær leddsykdom inkludert myasteni gravis, hvitstoff-sykdom inkludert multippel sklerose, sarkoidose, nefrotisk syndrom, Behcets syndrom, polymyositt, gingivitt, nefritt, hypersensitivitet, svelling som forekommer etter skade inkludert hjerneødem, myokardiskemi, og lignende.
Slike preparater er nyttige i behandlingen av oftalmiske forstyrrelser, inkludert uten begrensning, inflammatoriske forstyrrelser slik som endoftalmitt, episkleritt, retinitt, iriditt, syklitt, choroiditt, keratitt, konjunktivitt og blefaritt, inflammatoriske forstyrrelser i mer enn én del av øyet, f.eks retinokoroiditt, iridocyklitt, iridocyklo-koroiditt (også kjent som uveitt), keratokonjungtivitt, blefarokonjungtivitt, osv; andre COX-2 formidlede retinopatier inkludert diabetisk retinopati; okulær fotofobi; akutte traumer i et hvilket som helst vev i øyet inkludert postkirurgiske traumer, f.eks etter katarakt- eller kornealtransplantatkirurgi; postkirurgisk okkulær inflammasjon; intra-operativ miose; korneal transplantatrejeksjon; okulær, f.eks retinal, neovaskularisering inkludert den som etterfølger skade eller infeksjon; makulær degenerasjon; cystoid makulært ødem; retrolental fibroplasi; neovaskulært glaukom; og okulær smerte.
Slike preparater er nyttige i behandling av pulmonal inflammasjon, slik som den som er forbundet med virale infeksjoner og cystisk fibrose, og i benresorpsjon slik som den som er forbundet med osteoporose.
Slike preparater er nyttige for behandling av visse sentralnervesystemforstyrrelser, slik som kortikale demenser inkludert Alzheimers sykdom, neurodegenerasjon, og sentral-nervesystemskade som resulterer fra slag, iskemi og traumer. Betegnelsen "behandling" i foreliggende sammenheng inkluderer delvis eller total inhibering av demenser, inkludert Alzheimers sykom, vaskulær demens, multiinfarktdemens, presenildemens, alkoholdemens og senildemens.
Slike preparater er nyttige i behandlingen av allergisk rhinitt, respiratorisk distress-syndrom, endotoksinsjokksyndrom og leverskade.
Slike preparater er nyttige i behandling av smerte inkludert, men ikke begrenset til, postoperativ smerte, dentalsmerte, muskelsmerte og smerte som resulterer fra kreft. Slike preparater er f.eks nyttige for lindring av smerte, feber og inflammasjon i en rekke forskjellige tilstander inkludert reumatisk feber, influensa og andre virale infeksjoner inkludert vanlig forkjølelse, lumbago og nakkesmerte, dysmenoré, hodepine, tannpine, forstuinger og forstrekninger, myocitt, neuralgi, synovitt, atritt, inkludert reumatoid artritt, degenerative leddsykdommer (osteoartritt), urinsyregikt og ankyloserende spondylitt, bursitt, brannsår, og traumer etter kirurgiske og dentalprosedyrer.
Slike preparater er nyttige for behandling og forebyggelse av inflammasjonsrelaterte kardiovaskulære forstyrrelser, inkludert vaskulære sykdommer, koronararteriesykdom, aneurisme, vaskulær rejeksjon, arteriosklerose, aterosklerose inkludert hjerte-transplantat-aterosklerose, myokardinfarkt, embolisme, slag, trombose inkludert venøs trombose, angina inkludert ustabil angina, coronar plakkmflarnmasjon, bakterieindusert inflammasjon inkludert Chlamydia-indusert inflammasjon, viralindusert inflammasjon, og inflammasjon forbundet med kirurgiske prosedyrer slik som vaskulær transplantering inkludert coronar arteriebypasskirurgi, revaskulariseringsprosedyrer inkludert angio-plastikk, stentanbringelse, endarterektomi, eller andre invasive prosedyrer som involverer arterier, vener og kapillærer.
Slike preparater er nyttige i behandlingen av angiogeneserelaterte forstyrrelser i et individ, f.eks for å inhibere tumorangiogense. Slike preparater er nyttige i behandling av neoplasi, inkludert metastase; oftalmologiske tilstander slik som korneal transplantatrejeksjon, okulær neovaskularisering, retinal neovaskularisering inkludert neovaskularisering etter skade eller infeksjon, diabetisk retinopati, makulær degenerasjon, retrolental fibroplasi og neovaskulær glaukom; ulcerative sykdommer slik som gastrisk ulcus; patologiske, men ikke-maligne, tilstander slik som hemangiomer, inkludert infantile hemangiomer, angiofibroma i nasofarynks og avaskulær nekrose i ben; og forstyrrelser i kvinners befruktningssystem slik som endometriose.
Slike preparater er nyttige i forebyggelse og behandling av benigne og maligne tumorer og neoplasi inkludert kreft, slik som kolorektal kreft, hjernekreft, benkreft, epitelcelle-avledet neoplasi (epitelisk karsinom) slik som basalcellekarsinom, adenokarsinom, gastrointestinal kreft slik som leppekreft, munnkreft, øsofagial kreft, tynntarmkreft, magekreft, kolonkreft, leverkreft, blærekreft, pankreaskreft, ovariekreft, cerevikalkreft, lungekreft, brystkreft, hudkreft slik som skvamøs cellekreft og basalcellekreft, prostatakreft, renalcellekarsinom, og andre kjente krefttyper som påvirker epitelceller i hele kroppen. Neoplasier for hvilke foreliggende preparater forventes å være spesielt nyttige er gastrointestinal kreft, Barrets øsofagus, leverkreft, blærekreft, pankreatisk kreft, ovariekreft, prostatakreft, cervikalkreft, lungekreft, brystkreft og hudkreft. Slike preparater kan også benyttes for behandling av fibrose som forekommer med strålings-terapi. Slike preparater kan benyttes for behandling av individer som har adenomatøse polypper, inkludert de med familiær adenomatøs polypose (FAP). Videre kan slike preparater benyttes for å forebygge polypper fra å dannes i individer som har risiko for
F AP.
Slike preparater inhiberer prostanoid-indusert glattmuskelkontraksjon ved inhibering av syntese av kontraktile prostaonider og kan således ha anvendelse i behandling av dysmenoré, premature fødselsveer, astma og eosinofilrelaterte forstyrrelser. De kan også ha anvendelse for å minske bentap spesielt hos kvinner etter overgangsalderen (dvs behandling av osteoporose), og for behandling av glaukom.
Foretrukne anvendelser for preparater ifølge oppfinnelsen er for behandling av reumatoid artritt og osteoartritt, for smertebehandling generelt (spesielt post-oral kirurgismerte, post-generell kirurgismerte, post-ortopedisk kirurgismerte, og akutte oppblussinger av osteoartritt), for behandling av Alzheimers sykdom, og for kolonkreft-kjemoforebyggelse.
Foruten å være nyttige for behandling av mennesker er foreliggende preparater nyttige for veterinærbehandling av selskapsdyr, eksotiske dyr, gårdsbruksdyr, og lignende, spesielt pattedyr. Mer spesielt er foreliggende preparater nyttige for behandling av COX-2 formidlede forstyrrelser hos hester, hunder og katter.
Foreliggende oppfinnelse er videre rettet på anvendelse av et preparat ifølge det første aspekt ved oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk formulering ved rekonstituering av en enhetsdoseirngsmengde av nevnte preparat i en fysiologisk akseptabel mengde av en parenteralt akseptabel mengde av en parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske til dannelse av en injiserbar oppløsning, for behandling eller forebyggelse av en COX-2 formidlet forstyrrelse.
Doseringskuren for å forebygge, gi lindring av, eller forbedre tilstanden eller forstyrrelsen tilsvarer fortrinnsvis én gang-om-dagen- eller to ganger-om-dagen-behandling, men kan modifiseres i overensstemmelse med en rekke forskjellige faktorer. Disse inkluderer individets type, alder, vekt, kjønn, diett og medisinske tilstand og typen og alvorligheten av forstyrrelsen. Doseringskuren som faktisk anvendes kan således variere sterkt og kan derfor avvike fra de foretrukne doseringskurene som er angitt i det ovenstående.
Innledende behandling kan benytte med en dosekur som angitt ovenfor. Behandling fortsettes generelt etter behov over en periode på flere uker til flere måneder eller år inntil tilstanden eller forstyrrelsen er under kontroll eller eliminert. Individer som gjennomgår behandling med et rekonstituert preparat ifølge oppfinnelsen kan overvåkes rutinemessig ved hjelp av hvilke som helst metoder som er velkjent innen teknikken for å bestemme terapiens effektivitet. Kontinuerlig analyse av data fra slik overvåking gir anledning til modifikasjon av behandlingskuren under terapi slik at optimalt effektive doser administreres ved et hvilket som helst tidspunkt, og slik at behandlingens varighet kan bestemmes. På denne måten kan behandlingskuren og doseringsplanen modifiseres på fornuftig måte i løpet av terapien slik at den laveste mengden av preparatet som utviser tilfredsstillende effektivitet administreres, og slik at administrasjon fortsettes bare så lenge som det er nødvendig for vellykket behandling av tilstanden eller forstyrrelsen.
Den heri benyttede betegnelse "parenteral administrasjon" innbefatter injeksjon og/eller infusjon av et preparat i eller gjennom huden til et individ, og inkluderer intradermal, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intramedulær, intraartikulær, intrasynovial, intraspinal, intratekal og intrakardial administrasjon. En hvilken som helst kjent anordning som er nyttig for parenteral injeksjon eller infusjon av legemidler kan benyttes for å bevirke slik administrasjon.
Det er funnet at parecoxib, ved administrasjon parenteralt til et menneske, omdannes hurtig og fullstendig til valdecoxib. Det er derfor overraskende, selv der hurtig virkningsbegynnelse av terapeutisk effekt er ønsket, at en terapeutisk effektive dose av parecoxib, f.eks i form av parecoxibnatrium, er én som er lik en terapeutisk effektiv dose av valdecoxib administrert oralt. Betegnelsen "lik" i denne sammenheng betyr lik i molar mengde eller i absolutt mengde (dvs i vekt). Basert på molekylvekter gir fullstendig omdannelse av 1 mg parecoxib ca 0,85 mg valdecoxib. For praktiske formål oppstår ingen stor feil ved å betrakte 1 mg parecoxib som ekvivalent med 1 mg valdecoxib.
Behandling av en COX-2 formidlet forstyrrelse hos et menneske kan således innbefatte parenteral administrasjon av parecoxib eller et salt derav til et individ ved en parecoxibdosering som er lik en terapeutisk effektiv dosering av valdecoxib. Nevnte parecoxib eller salt derav, f.eks natriumsaltet, administreres fortrinnsvis i en daglig doseringsmengde på ca 1 mg til ca 200 mg. Mer foretrukne daglige doseringsmengder er ca 5 mg til ca 120 mg, mer foretrukket ca 10 mg til ca 100 mg, f.eks ca 20 mg, ca 40 mg eller ca 80 mg, parecoxib.
Ifølge et spesielt overraskende funn, som illustrert på fig 1, er omdannelsen av parecoxib til valdecoxib så hurtig og fullstendig at parenteral, f.eks intravenøs, administrasjon av parecoxib til et menneske gir en signifikant tidligere blodplasma-konsentrasjonstopp av valdecoxib enn tilfellet er for oral administrasjon av valdecoxib i seg selv ved lik dose i en form med umiddelbar frigivningsvirkning.
Et sterilt parenteralt avleverbart preparat som innbefatter parecoxib eller et salt derav i en parecoxibdoseringsmengde lik en terapeutisk effektiv dosering av valdecoxib kan
være innbefattet i en forseglet flaske, fortrinnsvis en glassflaske. Doseringsmengden av parecoxib er fortrinnsvis 1 mg til ca 200 mg, mer foretrukket ca 5 mg til ca 120 mg, og mest foretrukket ca 10 mg til ca 100 mg, f.eks ca 20 mg, ca 40 mg og ca 80 mg. Nevnte parecoxib er fortrinnsvis tilstede som parecoxibnatrium. Flasken er eventuelt en
flerkammerflaske som beskrevet ovenfor.
Terapeutiske metoder inkluderer videre kombinasjonsterapier av parecoxib eller et preparat ifølge oppfinnelsen med ett eller flere legemidler valgt fra opioider og andre analgetika, inkludert narkotiske analgetika, Mu-reseptorantagonister, Kappa-reseptorantagonister, ikke-narkotiske (dvs ikke-vanedannende) analgetika, mono-aminopptaksinhibitorer, adenosinregulerende midler, kannabinoidderivater, substans P-antagonister, neurokinin-1 reseptorantagonister og natriumkanalblokkere, blant andre. Foretrukne kombinasjonsterapier innbefatter anvendelse av et preparat ifølge oppfinnelsen med én eller flere forbindelser valgt fra aceclofenac, acemetacin, e-acetamidokaproinsyre, acetaminofen, acetaminosalol, acetanilid, acetylsalicylsyre (aspirin), S-adenosylmetionin, alclofenac, alfenantil, allylprodin, alminprofen, aloksiprin, alfaprodin, aluminium-bis(acetylsalicylat), amfenac, arninoklortenoksazin, 3-amino-4-hydroksysmørsyre, 2-amino-4-picolin, aminopropylon, arninopyrin, amiksterin, ammoniumsalicylat, ampiroksikam, amtolmetinguacil, anileridin, antipyrin, antipyrinsalicylat, antrafenin, apazon, bendazac, benorylat, benoksaprofen, benzpiperylon, benzydamin, benzylmorfin, bermoprofen, bezitramid, a-bisabolol, bromfenac, p-bromacetanilid, 5-bromsalicylsyreacetat, bromsaligenin, bucetin, bukloksinsyre, bucolom, bufeksamac, bumadizon, buprenorfin, butacetin, butibufen, butofanol, kalsiumacetylsalicylat, karbamazepin, karbifen, karprofen, karsalam, klorbutanol, klortenoksazin, kolinsalicylat, cinchofen, cinmetacin, ciramadol, clidanac, klometacin, klonitrazen, kloniksin, klopirac, nellik, kodein, kodeinmetylbromid, kodein-fosfat, kodeinsulfat, kropropamid, krotetamid, desomorfin, deksoksadrol, dekstromoramid, dezocin, diampromid, diclofenacnatrium, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodein, dihydrokodeinonenolacetat, dihydromorfin, dihydroksy-duniiniumacetylsalicylat, dimenoksadol, dimefeptanol, dimetyltiambuten, dioksafetylbutyrat, dipipanon, diprocetyl, dipyran, ditazo, droksikam, emorfazon, enfenaminsyre, epirizol, eptazocin, etersalat, etenzamid, etoheptazin, etoksazen, etyl-metyltiambuten, etylmorfin, etodolac, etofenamat, etonitrazen, eugenol, felbinac, fenbufen, fenclosinsyre, fendosal, fenoprofen, fentanyl, fentizac, fepradinol, feprazon, floktafenin, flufenaminsyre, flunoksaprofen, fluoreson, flupirtin, fluprokazon, flurbiprofen, fosfosal gentisinsyre, glafenin, glukametacin, glykosalicylat, guaiazoluen, hydrokodon, hydromorfon, hydroksypetidin, ibufenac, ibuprofen, ibuproksam, imidazolsalicylat, indometacin, indoprofen, isofezolac, isoladol, isometadon, isoniksin, isoksepac, isoksikam, ketobemidon, ketoprofen, ketrolac, p-laktofenetid, lefetamin, levorfanol, lofenatil, lonzolac, lomoksikam, loksoprofen, lysinacetylsalicylat, magnesiumacetylsalicylat, meclofenaminsyre, mefenaminsyre, meperidin, meptazinol, mesalamin, metazokin, metadon, hydroklorid, metotrimeprazin, metazinsyre, metofin, metopon, mofebutazon, mofezolac, morazon, morfin, morfinhydroklorid, morfinsiilfat, morfinsalicylat, myrofin, nabumeton, nalbufin, 1-naftylsalicylat, naproksen, narcein, nefopam, nikomorfin, nifenazon, nifluminsyre, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoksyacet-anilid, norlevorfanol, normetadon, normorfin, norpipanon, olsalazin, opium, oksaceprol, oksametasin, oksaprozin, oksykodon, oksymorfon, oksyfenbutazon, papaveretum, paranylin, parsalmid, pentazokin, fenazopyridinhydroklorid, fenokoll, fenoperidin, fenopyrazon, fenylacetylsalicylat, fenylbutazon, fenylsalicylat, fenyramidol, piketoprofen, piminodin, pipebuzon, piperylon, piprofen, pirazolax, piritramid, piroksikam, propoksyfen, propfenazon, prokazon, protizinsyre, ramifenazon, remifentanil, rimazolium metisulfat, salacetamid, salicin, salicylamid, salicylamid 0-eddiksyre, salicylsvovelsyre, salsalt, slaverin, simetrid, natriumsalicylat, sufentanil, sulfasalazin, sulindac, superoksyddimutase, suprofen, suksibuzon, talnifiumat, tenidap, tenoksica, terofenamat, tetrandrin, tiazolinobutazon, tiaprofensyre, tiramid, tilidin, tinoridin, tolfenamsyre, tolmetin, tramadol, trpoesin, viminol, xenbucin, cimoprofen, zaltoprofen og zomepirac (se The Merck Index, 12. utgave, Therapeutic Category and Biological Activity Indeks, utgiver S. Budavari (1996), sider Ther-2 to Ther-3 og Ther-12 (Analgesic (Dental), Analgesic (Narcotic), Analgesic (Non-narcotic), Anti-inflammatory (Nonsteroidal)).
Spesielt foretrukne kombinasjonsterapier innbefatter anvendelse av parecoxib eller et preparat ifølge oppfinnelsen med en opioidforbindelse, mer spesielt der opioid-forbindelsen er kodein, meperidin, morfin eller et derivat derav.
Legemidlet som anvendes i kombinasjonsterapi med parecoxib eller et preparat ifølge oppfinnelsen kan administreres ved en hvilken som helst vei, inkludert parenteralt, oralt, topisk, osv.
EKSEMPLER
Følgende eksempler illustrerer aspekter ifølge foreliggende oppfinnelse, men skal ikke anses som begrensninger.
Eksempel 1
Rekonstituerbare pulverpreparater, heri identifisert som formuleringer A-D, ble fremstilt som beskrevet nedenfor, inneholdende henholdsvis 5,10,20 og 40 mg doseringsmengder av parecoxib i form av parecoxibnatrium.
Det ble først fremstilt oppløsninger for lyofilisering som hadde sammensetninger som vist i tabell 1. Oppløsninger A-D for lyofilisering tilsvarer henholdsvis formuleringer A-D.
Ved fremstilling av hver av de ovenfor angitte oppløsningene for lyofilisering ble tobasisk natriumfosfatheptahydrat oppløst i et egnet volum vann for injeksjon og den resulterende oppløsningens pH ble justert til 8,1 ved bruk av 1 M fosforsyre. Parecoxibnatrium ble oppløst i denne oppløsningen. pH-verdien ble kontrollert og om nødvendig justert med 1 M fosforsyre eller 1 N natriumhydroksyd og volumet ble justert til en målvolum ved tilsetning av vann til dannelse av oppløsningen for lyofilisering. Hver fremstilte oppløsningsvolum var tilstrekkelig til å tilberede flere enhetsdoserings-sammensetninger (1 ml eller 2 ml oppløsning per enhetsdose som angitt i tabell 1).
Oppløsningen for lyofilisering ble ført gjennom to 0,2 um Durapore® steriliseirngsfiltere og 1 ml eller 2 ml av oppløsningen ble fylt på aseptisk måte i henholdsvis 2 ml eller 5 ml, type I, ubehandlede, depyrogenerte, klare glassflasker. Fyllingen ble utmålt etter vekt. Den gjennomsnittlige densiteten til flere partier av hver oppløsning var 1,005 g/ml. I en separat test ble det funnet at parecoxibnatrium ikke bandt seg til steriliseringsfiltrene.
Flaskene ble delvis korket med steriliserte lyofiliseirngskorker (som hadde en åpning for å gi anledning til sublimering), og ble plassert i et på forhånd sterilisert lyofiliserings-kammer og utsatt for en lyofiliseirngssyklus. En typisk benyttet syklus er som beskrevet i tabell 2. Sterilt nitrogen ble benyttet for å fylle topprommet i flaskene og til å bryte vakuumet ved fullføring av syklusen. Flaskene ble fullstendig korket mens de befant seg i kammeret. Ved fjerning fra kammeret ble flaskene umiddelbart forseglet med aluminium-avriviningsforseglinger krympet på plass, og ble deretter lagret ved romtemperatur, beskyttet overfor lys.
De resulterende formuleringene A-D dannet kaker i flaskene og viste godt utseende, dvs uten noen sprekkdannelse i eller kollaps av kaken. Røntgen-pulverdiffraksjon (PXRD)-analyse vist at kakene var amorfe. Selv etter lagring ved 70°C i 12 uker viste PXRD-analyse ingen endring i kakenes fysikalske karakter, og ingen tegn på kollaps kunne sees.
Formuleringer A, B og C (5,10 og 20 mg parecoxib) ble analysert for resterende vanninnhold og, som en indikasjon på kjemisk stabilitet, for valdecoxib. Valdecoxibanalyse ved HPLC ble utført på nypreparerte prøver og på prøver lagret i 12 uker ved 70°C. Data vist i tabell 3 viser utmerket kjemisk stabilitet med mindre enn 0,5 % valdecoxib selv etter 12 ukers høytemperaturlagring.
Formulering D (40 mg parecoxib) ble testet for pH og resterende vanninnhold og analysert for parecoxib og valdecoxib ved HPLC i nypreparert tilstand og etter 4, 8 og 12 ukers lagring ved forskjellige temperaturer. Data vist i tabell 4 viser utmerket kjemisk stabilitet med mindre enn 0,5 % valdecoxib selv etter 12 ukers høytemperaturlagring. Parecoxib- og valdecoxibprosentandeler er uttrykt på en eksipiensfri basis.
Formuleringer A-C ble rekonstituert i 1 ml, og formulering D i 2 ml, 0,9 % natriumkloridinjeksjon USP. Kakene oppløste seg øyeblikkelig.
Eksempel 2
Rekonstituerbare pulverpreparater, heri identifisert som formuleringer E-J, ble beskrevet som angitt i det nedenstående, hvor hver inneholdt 20 mg parecoxib i form av parecoxibnatrium. Det ble først fremstilt oppløsninger for lyofilisering som hadde sammensetninger som vist i tabell 5. Oppløsninger E-J for lyofilisering tilsvarer henholdsvis formuleringer E-J. Fremstilling av oppløsningne og av de lyofiliserte pulverpreparatene ble foretatt ved en prosedyre lik den for formuleringer A-D i eksempel 1.
Det vil fremgå at hver av formuleringer E-J inneholder mer enn ca 10 % eksipiensbestanddeler andre enn buffermidlet (tobasisk natriumfosfat eller trometamin). Disse formuleringene er angitt her for sammenligningsformål.
Formuleringer E-J ble analysert for parecoxib og valdecoxib, i nyfremstilt tilstand og etter 4 ukers lagring ved forskjellige temperaturer. Parecoxib- og valdecoxib-prosent-andeler er uttrykt i tabell 6 på en eksipiensfri basis.
Det vil fremgå at formuleringer E-J utviste dårligere kjemisk stabilitet enn formuleringer A-D ifølge oppfinnelsen. Formuleringer F og I, som hver inneholdt 30 mg mannitol i tillegg til tobasisk natriumfosfat, viste den største stabiliteten for formuleringen testet i dette eksemplet, men viste ikke desto mindre en mye større omdannelsesgrad av parecoxib til valdecoxib enn tilfellet var formuleringer A-D etter lagring i 4 uker ved 55°C eller 70°C. Kjemisk stabilitet for formuleringer E, G, H og J var uakseptabelt dårlig.
Videre viste ingen av formuleringene E-J øyeblikkelig oppløsning ved rekonstituering. Formulering I, som inneholdt 200 mg polyetylenglykol 4000 i tillegg til mannitol og tobasisk natriumfosfat, viste seg å være spesielt langsom og vanskelig å oppløse i forsøk på å rekonstituere formuleringen.
Eksempel 3
Blodplasmakonsentrasjon for valdecoxib i mennesker ble bestemt i et farmakokinetisk studium. Ill friske voksne mennesker ble det administrert en enkelt intravenøs (IV) 2 mg dose av parecoxib, som parecoxibnatrium, i en 1 ml bolus, eller en enkelt 20 mg dose av valdecoxib ble administrert oralt i form av en tablett med umiddelbar frigivningsvirkning, med 240 ml vann. Personene drakk 180 ml vann en, to eller tre timer etter dose.
Valdecoxibblodplasmakonsentrasjon ble bestemt ved bruk av en validert høyytelse-væskekromatografi (HPLC)-prosedyre. Den gjennomsnittlige plasmakonsentrasjonen av valdecoxib fra 0 til 24 timer etter dose er vist på fig 1.
Maksimum blodplasmakonsentrasjon av valdecoxib ble nådd tidligere da parecoxibnatrium ble administrert intravenøst enn da valdecoxib ble administrert oralt.
Eksempel 4
I et enkelt-senter, enkelt-dose, randomisert, placebo-regulert, 24 timers parallellgruppe-dobbeltblindstudium ble en gruppe på 224 pasienter (56 i hver behandlingsgruppe) av menn og kvinner 18-45 år gamle inklusive, som trengte uttrekking av to ipsilaterale sammenpressede tredje jeksler inkludert benreseksjon, randomisert til å motta en enkelt pre-emptiv intravenøs dose av 20 mg, 40 mg eller 80 mg parecoxib, eller placebo, i 4 ml volum av 0,9 % natriumklorid.
Ved begynnelse ved 30 minutter etter operasjonsslutt ble smertenivået bestemt hver 2 timer opptil 24 timer, med unntakelse av at pasienter ikke ble vekket for smerte-bestemmelser. Smerte ble bestemt av pasienten på en 0-3 skala og på et diagram som representerer et kontinuum fra "ingen smerte" til "verste smerte". Befrielsesmedisinering ble administrert etter behov av pasienten. Ved den siste fastsatte bestemmelsen, eller umiddelbart før administrasjon av befrielsesmedisinering, ble pasienten bedt om å evaluere effektiviteten til studiemedisineringen med henblikk på smerteforsinkelse.
Tid til befrielsesmedisinering (TRM) ble analysert ved bruk av overlevelsesanalyse-teknikker. Mediantiden til hendelse for hver behandlingsgruppe ble beregnet ved bruk av Kaplan-Meier-produktgrenseestimatoren, inkludert justeringen som er beskrevet av Miller (1981) i Survival Analysis, sider 74-75, New York, John Wiley & Sons. 95 % konfidensintervaller for mediantiden til hendelse ble beregnet ved bruk av metoden til Simon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66, 37-42. For TRM ble pasienter som ikke krever befrielsesmedisinering opptil 24 timers bestemmelsen betraktet som strøket ved 24 timer. Pasienter som falt ut av andre grunner enn administrasjon av befrielsesmedisinering ble strøket ved det tidspunkt de falt ut av studiet.
På basis av median TRM (tabell 7) resulterte enkeltdoser av parecoxib 20 mg, 40 mg og 80 mg i signifikant lenger TRM enn placebo. Median TRM-verdier for parecoxib 40 mg og 80 mg var ikke signifikant forskjellige fra hverandre, men begge var signifikant lenger enn TRM for parecoxib 20 mg.
Andelen av pasienter som tok befrielsesmedisinering (også vist i tabell 7) var signifikant lavere for parecoxibbehandlingsgruppene enn i placebobehandlingsgruppen; det var ingen signifikant forskjell mellom parecoxib 40 mg- og 80 mg-behandlingsgruppene med hensyn til denne parameteren.
Med hensyn til pasientens evaluering av studiemedisineringens effektivitet var poeng-verdier for pasienter i hver av parecoxibbehandlingsgruppene signifikant høyere enn de i placebobehandlingsgruppen; det var ingen signifikante forskjeller mellom parecoxib 40 mg- og 80 mg-behandlingsgruppene. Av pasientene i parecoxib 40 mg behandlings-gruppen bedømte 92 % studiemedisineringen som "god" eller "utmerket".

Claims (40)

1. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det i pulverform innbefatter: (a) minst ett vannoppløselig terapeutisk middel valgt fra selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs og salter derav, i en terapeutisk effektiv totalmengde som utgjør 30 % til 90 vekt-%, (b) et parenteralt akseptabelt buffermiddel i en mengde på 5 % til 60 vekt-%, og (c) andre parenteralt akseptable eksipiensbestanddeler i en total mengde på null til 10 vekt-% av preparatet; hvor preparatet er rekonstituerbart i en parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske for dannelse av en injiserbar oppløsning.
2. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det terapeutiske midlet innbefatter et vannoppløselig salt, prodrug, eller salt av en prodrug, av et selektivt COX-2 inhiberende legemiddel valgt fra celecoxib, deracoxib, valdecoxib, rofecoxib, etoricoxib, 2-(3,5-difluorfenyl)-3-[4-(metylsulfonyl)fenyl]-2-cyklopenten-on og 2-(3,4-chfluorfenyl)-4-(3-hyrfoksy-3-m (2H)-pyridazinon.
3. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det terapeutiske midlet innbefatter et vannoppløselig salt, prodrug, eller salt av en prodrug, av valdecixib.
4. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det terapeutiske midlet innbefatter parecoxib eller et salt derav.
5. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det terapeutiske midlet innbefatter parecoxibnatrium.
6. Preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at det terapeutiske midlet innbefatter (S)-6,8-diklor-2-(trifluormetyl)-2H-l-benzopyran-3-karboksylsyre eller et vannoppløselig salt derav.
7. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert v e d at det terapeutiske midlet er tilstede i en mengde på 40 % til 85 % fortrinnsvis 50 % til 80 %, beregnet på vekt av preparatet.
8. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at buffermidlet er tilstede i en mengde på 10 %til 60 %, fortrinnsvis 20 % til 50 %, beregnet på vekt av preparatet.
9. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at det består i det vesentlige av det terapeutiske midlet og buffermidlet.
10. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert v e d at buffermidlet er valgt fra natrium- og kaliumfosfater, natrium- og kaliumcitrater, mono-, di- og trietanolaminer, trometamin og blandinger derav.
11. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at buffermidlet er valgt fra tobasisk natrium- og kaliumfosfater og trometamin.
12. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at buffermidlet er tobasisk natriumfosfat.
13. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert v e d at det ved rekonstituering har en pH på 7 til 9.
14. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert v e d at det har tilstrekkelig porøsitet til å tillate hurtig oppløsning av det terapeutiske midlet ved rekonstituering.
15. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert v e d at preparatet er i form av en injiserbar oppløsning fremstilt ved rekonstituering av et preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6 i et parenteralt akseptabelt oppløsningsmiddel.
16. Preparat ifølge krav 15, karakterisert ved atopp-løsningsmidlet er et vandig oppløsningsmiddel.
17. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at den har en pH på 7,5 til 8,5.
18. Preparat ifølge krav 16, karakterisert ved at det vandige oppløsningsmidlet inneholder dekstrose og/eller natriumklorid.
19. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at en enhetsdoseringsmengde av et preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6 er inneholdt i en forseglet medisinflaske i en steril tilstand.
20. Preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at preparatet som terapeutisk middel innbefatter parecoxibnatrium i en doseringsmengde på 1 mg til 200 mg, fortrinnsvis 5 mg til 120 mg, mer foretrukket 10 mg til 100 mg, parecoxib.
21. Preparat ifølge krav 19, karakterisert ved at medisinflasken er en flerkammer-medisinflaske.
22. Fremgangsmåte for fremstilling av et rekonstituerbart selektivt COX-2 inhiberende preparat, karakterisert ved at fremgangsmåten innbefatter et trinn med lyofilisering av en vandig oppløsning som innbefatter: (a) minst ett terapeutisk middel valgt fra selektive COX-2 inhiberende legemidler og prodrugs og salter derav, i en terapeutisk effektiv totalmengde som utgjør 30 % til 90 vekt-%, (b) et parenteralt akseptabelt buffermiddel i en mengde på 5 % til 60 vekt-%, og (c) andre parenteralt akseptable eksipiensbestanddeler i en totalmengde på 0 til 10 vekt-%, av preparatet, med unntakelse av vann; hvor lyofiliseirngstrinnet resulterer i dannelse av et lett rekonstituerbart pulver.
23. Fremgangsmåte ifølge krav 22, karakterisert ved at det terapeutiske midlet er parecoxibnatrium.
24. Fremgangsmåte ifølge krav 23, karakterisert ved at buffermidlet er tobasisk natriumfosfat.
25. Fremgangsmåte ifølge krav 24, karakterisert ved at oppløsningen fremstilles, før lyofilisermgstrinnet, ved oppløsning av nevnte parecoxibnatrium og det tobasiske natriumfosfatet i vann for injeksjon, steriliseres og deretter utmåles i medisinflasker, som hver inneholder et volum av oppløsning som har en enhetsdoseirngsmengde av parecoxibnatrium, og medisinflaskene anbringes i et lyofiUseringskammer.
26. Fremgangsmåte ifølge krav 25, karakterisert ved at nevnte parecoxibnatrium tilsettes til slutt i trinnet med fremstilling av oppløsningen.
27. Fremgangsmåte ifølge hvilket som helst av krav 24 til 26, karakterisert ved at lyofiliseirngstrinnet innbefatter en frysefase, en primær tørkefase og en sekundær tørkefase.
28. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at: (a) i frysefasen, temperaturen senkes til en frysetemperatur på -30°C til -60°C over en periode på 1 til 5 timer og holdes ved frysetemperaturen i 0,5 til 24 timer; (b) i den primære tørkefasen, et vakuum på 25 til 500 um Hg trekkes, og temperaturen heves fra frysetemperaturen til 0°C over en periode på 1 til 5 timer; og (c) i den sekundære tørkefasen, under vakuum på 25 til 500 um Hg heves temperaturen fra 0°C til et nivå over romtemperatur over en periode på 1 til 4 timer og holdes ved det hevede nivået i 3 til 12 timer; til å resultere i et pulver som har et fuktighetsinnehold på mindre enn 2 vekt-%.
29. Fremgangsmåte ifølge krav 27, karakterisert ved at den totale lyofiliseringssyklustiden er 18 til 24 timer.
30. Anvendelse av et preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6 for fremstilling av en farmasøytisk formulering ved rekonstituering av en enhetsdoseirngsmengde av nevnte preparat i en fysiologisk akseptabel mengde av en parenteralt akseptabel mengde av en parenteralt akseptabel oppløsningsmiddelvæske til dannelse av en injiserbar oppløsning, for behandling eller forebyggelse av en COX-2 formidlet forstyrrelse.
31. Anvendelse ifølge krav 30, hvor formuleringen er beregnet for intradermal, subkutan, intramuskulær, intravenøs, intramedulær, intraartikulær, intrasynovial, intraspinal, intratekal eller intrakardial injeksjon eller infusjon.
32. Anvendelse ifølge krav 30, hvor formuleringen er beregnet for intravenøs injeksjon eller infusjon.
33. Anvendelse ifølge krav 32, hvor formuleringen er beregnet for intravenøs injeksjon som en bolus.
34. Anvendelse av parecoxib eller et salt derav for fremstilling av en farmasøytisk formulering beregnet for parenteral administrasjon av nevnte parecoxib eller et salt derav ved en parecoxibdosering lik en terapeutisk effektiv dosering av valdecoxib, for behandling eller forebyggelse av en COX-2 formidlet forstyrrelse.
35. Anvendelse ifølge krav 34, hvor nevnte parecoxib eller salt derav er beregnet for administrasjon i en daglig doseringsmengde på 1 mg til 200 mg, fortrinnsvis 5 mg til 120 mg, mer foretrukket 10 mg til 100 mg, parecoxib.
36. Anvendelse ifølge krav 34 eller 35, hvor nevnte parecoxib eller salt derav er beregnet for intravenøs injeksjon som en bolus.
37. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6, karakterisert ved at et sterilt parenteralt avleverbart preparat som innbefatter parecoxib eller et salt derav i en parecoxibdoseringsmengde lik en terapeutisk effektiv dosering av valdecoxib er inneholdt i en forseglet medisinflaske.
38. Preparat ifølge krav 37, karakterisert ved at parecoxibdoseringsmengden er 1 mg til 200 mg, fortrinnsvis 5 mg til 120 mg, mer foretrukket 10 mg til 100 mg.
39. Preparat ifølge krav 37 eller 38, karakterisert ved at nevnte parecoxib er tilstede som parecoxibnatrium.
40. Preparat ifølge krav 37 eller 38, karakterisert ved at medisinflasken er en flerkammer-medisinflaske.
NO20034415A 2001-04-03 2003-10-02 Farmasoytisk preparat inneholdende en COX-2 inhibitor, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av nevnte preparat. NO333381B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28105801P 2001-04-03 2001-04-03
PCT/US2002/010252 WO2002080912A1 (en) 2001-04-03 2002-04-02 Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20034415D0 NO20034415D0 (no) 2003-10-02
NO20034415L NO20034415L (no) 2003-12-02
NO333381B1 true NO333381B1 (no) 2013-05-21

Family

ID=23075770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20034415A NO333381B1 (no) 2001-04-03 2003-10-02 Farmasoytisk preparat inneholdende en COX-2 inhibitor, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av nevnte preparat.

Country Status (46)

Country Link
US (1) US7695736B2 (no)
EP (1) EP1372645B1 (no)
JP (1) JP4511792B2 (no)
KR (1) KR100980685B1 (no)
CN (3) CN1512882A (no)
AP (1) AP1776A (no)
AR (1) AR033688A1 (no)
AT (1) ATE310516T1 (no)
AU (1) AU2002256031B2 (no)
BG (1) BG66367B1 (no)
BR (1) BRPI0208652B8 (no)
CA (1) CA2442906C (no)
CZ (1) CZ299623B6 (no)
DE (1) DE60207535T2 (no)
DK (1) DK1372645T3 (no)
EA (1) EA006554B1 (no)
EC (1) ECSP034789A (no)
EG (1) EG24345A (no)
ES (1) ES2252448T3 (no)
GE (1) GEP20063775B (no)
GT (1) GT200200065A (no)
HK (2) HK1243338A1 (no)
HR (1) HRP20030793B1 (no)
HU (1) HU229264B1 (no)
IL (2) IL158209A0 (no)
IS (1) IS2408B (no)
JO (1) JO2337B1 (no)
MA (1) MA27008A1 (no)
ME (1) MEP56908A (no)
MX (1) MXPA03009013A (no)
MY (1) MY137736A (no)
NO (1) NO333381B1 (no)
NZ (1) NZ528547A (no)
OA (1) OA12498A (no)
PA (1) PA8542701A1 (no)
PE (1) PE20021017A1 (no)
PL (1) PL205658B1 (no)
RS (1) RS50430B (no)
SI (1) SI1372645T1 (no)
SK (1) SK287754B6 (no)
SV (1) SV2002000969A (no)
TN (2) TNSN02039A1 (no)
TW (1) TWI314867B (no)
UA (1) UA77173C2 (no)
WO (1) WO2002080912A1 (no)
ZA (1) ZA200307630B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6929954B2 (en) 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
PL361980A1 (en) * 2000-11-02 2004-10-18 Chromaceutical Advanced Technologies Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
JP2005509002A (ja) * 2001-11-13 2005-04-07 ファルマシア コーポレイション スルホンアミドプロドラックの経口剤形
WO2003078408A1 (en) * 2002-03-15 2003-09-25 Pharmacia Corporation Crystalline parecoxib sodium
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
RS20070461A (en) * 2005-05-27 2008-11-28 Panacea Biotec Ltd., Injectable compositions and process of preparation of such compositions
CN101442985A (zh) * 2006-05-09 2009-05-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 在其最终容器中被电离辐射灭菌了的包含质子泵抑制剂的肠胃外制剂
EP2061749B1 (en) * 2006-09-03 2018-02-21 Techfields Biochem Co. Ltd Positively charged water-soluble prodrugs of acetaminophen and related compounds with very fast skin penetration rate
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
JP5563473B2 (ja) * 2007-11-29 2014-07-30 オールトランツ インコーポレイティド マイクロニードル孔バイアビリティを向上させるための方法及び組成物
KR100967490B1 (ko) * 2009-11-21 2010-07-07 곽철호 하수구의 배출 처리 구조
CN104080468A (zh) 2011-11-02 2014-10-01 哈尔西恩股份有限公司 用于创伤治疗的方法和组合物
CA2860227C (en) 2011-12-23 2020-03-24 Pioneer Surgical Technology Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith
CN102512383A (zh) * 2011-12-25 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物
CN104771370B (zh) * 2014-01-14 2020-07-24 南京圣和药业股份有限公司 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法
JP2017505349A (ja) 2014-02-11 2017-02-16 ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド セレコキシブの非経口組成物
CN105726496B (zh) * 2014-12-12 2019-05-28 湖南科伦药物研究有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN105125506A (zh) * 2015-08-18 2015-12-09 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
US10639340B2 (en) 2018-06-18 2020-05-05 Eric Young Method of drying botanicals
US11243028B2 (en) * 2018-12-14 2022-02-08 Fortunata, LLC Systems and methods of cryo-curing
WO2020176955A1 (pt) 2019-03-01 2020-09-10 Eurofarma Laboratorios S.A. Composição farmacêutica liofilizada de anti-inflamatório não esteroide
CN110960493B (zh) * 2019-12-30 2022-03-11 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
CN113456597B (zh) * 2020-03-30 2023-02-14 石药集团欧意药业有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN116421569B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 四川尚锐生物医药有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4677195A (en) * 1985-01-11 1987-06-30 Genetics Institute, Inc. Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions
US5036060A (en) * 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
CA2152792C (en) 1993-01-15 2000-02-15 Stephen R. Bertenshaw Novel 3,4-diaryl thiophenes and analogs thereof having use as antiinflammatory agents
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
WO1995030652A1 (en) 1994-05-04 1995-11-16 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
EP0772606A1 (en) 1994-07-27 1997-05-14 G.D. SEARLE &amp; CO. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
CA2200462A1 (en) 1994-10-27 1996-05-09 Merck Frosst Canada Inc. Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
ATE232856T1 (de) 1994-12-21 2003-03-15 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
CA2211320C (en) 1995-01-31 2007-03-20 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-3h-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3802581B2 (ja) 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
CA2216809A1 (en) 1995-04-04 1996-10-10 Alan Naylor Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
JP3996638B2 (ja) 1995-05-25 2007-10-24 ジー．ディー．サール アンド カンパニー ３−ハロアルキル−１ｈ−ピラゾールの製造方法
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
GB9514518D0 (en) 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2000503302A (ja) 1996-01-11 2000-03-21 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規置換イミダゾール化合物
US5746546A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Stabilizer, Inc. Soil stabilization composition and method
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CN1098256C (zh) * 1996-04-12 2003-01-08 G·D·瑟尔公司 作为cox－2抑制剂前药的取代的苯磺酰胺衍生物
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
EP0846689B1 (en) 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
WO1998025896A1 (en) 1996-12-10 1998-06-18 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6004960A (en) 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
RS49945B (sr) 1998-04-24 2008-09-29 Merck & Co.Inc., Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
KR100295206B1 (ko) 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
KR100835265B1 (ko) * 2000-03-24 2008-06-09 파마시아 코포레이션 산화 질소 신타아제 억제제로 유용한 아미디노 화합물 및그들의 염
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
ATE310516T1 (de) 2005-12-15
CA2442906C (en) 2010-01-12
OA12498A (en) 2006-05-24
PL205658B1 (pl) 2010-05-31
TNSN03085A1 (fr) 2005-12-23
MY137736A (en) 2009-03-31
HRP20030793B1 (hr) 2013-05-31
EG24345A (en) 2009-02-11
GT200200065A (es) 2002-11-15
SI1372645T1 (sl) 2006-06-30
JP2004525949A (ja) 2004-08-26
JP4511792B2 (ja) 2010-07-28
EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
TNSN02039A1 (en) 2005-12-23
NZ528547A (en) 2005-09-30
ES2252448T3 (es) 2006-05-16
HK1243338A1 (zh) 2018-07-13
HRP20030793A2 (en) 2005-10-31
EA006554B1 (ru) 2006-02-24
HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
BRPI0208652B8 (pt) 2021-05-25
UA77173C2 (en) 2006-11-15
CN107115302A (zh) 2017-09-01
WO2002080912A1 (en) 2002-10-17
IS6972A (is) 2003-09-30
NO20034415L (no) 2003-12-02
PL368597A1 (en) 2005-04-04
MA27008A1 (fr) 2004-12-20
DK1372645T3 (da) 2006-02-13
PE20021017A1 (es) 2002-11-24
YU85803A (sh) 2006-05-25
BR0208652A (pt) 2004-03-02
ECSP034789A (es) 2004-07-23
IL158209A0 (en) 2004-05-12
CZ299623B6 (cs) 2008-09-24
US7695736B2 (en) 2010-04-13
GEP20063775B (en) 2006-03-27
CN107213121A (zh) 2017-09-29
IS2408B (is) 2008-09-15
MEP56908A (en) 2011-05-10
US20030078266A1 (en) 2003-04-24
EP1372645A1 (en) 2004-01-02
RS50430B (sr) 2009-12-31
JO2337B1 (en) 2006-06-28
AP1776A (en) 2007-08-28
AU2002256031B2 (en) 2006-05-18
NO20034415D0 (no) 2003-10-02
BG108221A (bg) 2010-08-31
HK1244690A1 (zh) 2018-08-17
TWI314867B (en) 2009-09-21
BR0208652B1 (pt) 2017-10-31
IL158209A (en) 2010-05-31
HU229264B1 (en) 2013-10-28
MXPA03009013A (es) 2004-02-12
SV2002000969A (es) 2002-12-13
SK287754B6 (sk) 2011-08-04
DE60207535T2 (de) 2006-07-20
PA8542701A1 (es) 2002-10-28
BG66367B1 (bg) 2013-10-31
AR033688A1 (es) 2004-01-07
AP2003002879A0 (en) 2003-12-31
EP1372645B1 (en) 2005-11-23
HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
KR100980685B1 (ko) 2010-09-07
SK12282003A3 (sk) 2005-03-04
CA2442906A1 (en) 2002-10-17
CN1512882A (zh) 2004-07-14
KR20030087058A (ko) 2003-11-12
ZA200307630B (en) 2004-09-30
DE60207535D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO333381B1 (no) Farmasoytisk preparat inneholdende en COX-2 inhibitor, fremgangsmate for fremstilling samt anvendelse av nevnte preparat.
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
AU2002254609B2 (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (COX-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant
EP1814517B1 (en) Nonaqueous liquid parenteral aceclofenac formulation
EP1446118B1 (en) Oral dosage form of parecoxib
WO2004002533A1 (en) Stable liquid parenteral parecoxib formulation
KR20050072823A (ko) 셀레콕시브 전구약물
ZA200307576B (en) Orally deliverable pharmaceutical composition comprising an active compound having an aminosulfonyl group (Cox-2 inhibitor), a polyethylene glycol and a free-radical scavenging antioxidant.
AU2002352646A1 (en) Oral dosage form of a sulfonamide prodrug such as parecoxib

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired