HU229264B1 - Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor - Google Patents

Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor Download PDF

Info

Publication number
HU229264B1
HU229264B1 HU0303750A HUP0303750A HU229264B1 HU 229264 B1 HU229264 B1 HU 229264B1 HU 0303750 A HU0303750 A HU 0303750A HU P0303750 A HUP0303750 A HU P0303750A HU 229264 B1 HU229264 B1 HU 229264B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
composition
parecoxib
salt
hours
active ingredient
Prior art date
Application number
HU0303750A
Other languages
English (en)
Inventor
Tugrul T Kararli
Sandeep Nema
Aziz Karim
Original Assignee
Pharmacia Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23075770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU229264(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia Corp filed Critical Pharmacia Corp
Publication of HUP0303750A2 publication Critical patent/HUP0303750A2/hu
Publication of HUP0303750A3 publication Critical patent/HUP0303750A3/hu
Publication of HU229264B1 publication Critical patent/HU229264B1/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

Egy ciklooxígenáz-2 enzimet gátló hatóanyagot tartalmazó, újraíeloidbató, parenterális· gyógyszerkészítmény
WOM'IMPÉIJM W
A jeten találmány a olklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló, vízben oldható gyógyszerhatóanyagokra, valamint ezek sóira és prodrugjaíra (a prodrugok az élő szervezetben a hatóanyaggá átalakuló vegyületek), és különösen a parekoxibra [például nátriumsója (parekoxib-nátriumsó} formájában) vonatkozik. A parekoxib a valdekoxibnak, egy - a oiklooxlgenáz-2 enzimet szelektíven gátló - hatóanyagnak a vízben oldható prodrug formája. A jelen találmány tárgyát különösen a clklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló, vízben oldható gyógyszerhatóanyagokat, vagy pedig ezek sóit vagy prodrogjait tartalmazó, parenteráüsan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), például injekció útján adagolható gyógyszerkészítmények képezik. Még különösebben a jelen találmány tárgyát olyan készítmények képezik, amelyeket a parenterális adagolás előtt egy vizes vivőanyagban ujrafeloldhatő porok formájában készítünk el, A jelen találmány tárgya továbbá eljárás az ilyen újrafeloldható készítmények előállítására, ezenkívül gyógyászati eljárás az ilyen készítmények alkalmazására, valamint eljárás az ilyen készítmények felhasználására gyógyszerek előállításánál.
Az a vélemény alakult ki, hogy a ciklooxígenáz enzimek gátlása legalábbis az elsődleges azon mechanizmusok közül amelyekkel a nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok kifejtik gyulladáscsökkentő, lázcsillapító és fájdalomcsillapító hatásokat, mégpedig a prosztagiandin-szintézis gátlása révén. A hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok, mint például a ketoroiak, diklofenak, naproxen és ezek sói - a gyógyászatban használt dózisaikban - gátolják a oiklooxigenáz enzimeknek mind a konstitutív módon expresszáit (a szervezetben eleve képződő) ciktecxígenáz-1 izotermáját, mind pedig a gyulladással kapcsolatos vagy Indukálható (kiváltható) cíklooxigenáz-2 izotermáját Ügy tűnik, hogy a sejtek normális működéséhez szükséges prosztaglandinok termelésében szerepet játszó cíkloexígenáz-l gátlása felelős bizonyos φφφ* olyan káros mellékhatásokért, amelyek együtt járnak a hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok alkalmazásával. Ezzel szemben, ha a ciklooxígenáz-2 enzimei szelektíven gátoljuk, a clkiooxigenáz-1 enzim számottevő gátlása nélkül, akkor megjelennek a gyulladáscsökkentő, lázcsillapító, fájdalomcsillapító és más hasznos gyógyászati hatások, és az említett káros mellékhatások csak igen kis mértékben vagy egyáltalán nem lépnek fel. Ezért a kereskedelemben először 1999-ben megjelenő, a óikloöxigenáz~2 enzimet szelektíven gátló, olyan hatóanyagok, mint például a ceíekoxib és a rofekoxlb, nagy előrehaladást jelentettek ezen a területen. Ezeket a hatóanyagokat különféle, orálisan (szájon át) adagolható gyógyszeríormékká formázzák.
Sokféle gyógyszer esetében, bizonyos helyzetekben a pareníerális adagolási módok, például a szubkután (bőr alá adott), intramuszkuláris (Izomba adott) és az intravénás (vénába adott) Injekciók számos előnyt jelentenek a szájon át való adagolással szemben. Például egy hatóanyag pareníerális adagolása jellemző módon azt eredményezi, hogy a hatóanyagnak a gyógyászatilag hatékony szintje a vérszérumban rövídebb idő alatt kialakul, mint ahogyan ezt orális adagolással elérhetjük. Különösen igaz ez az intravénás injekciók esetében, amikor a hatóanyagot közvetlenül a véráramba juttatjuk. A pareníerális adagolás eredményeképpen jobban tudjuk a hatóanyagnak a vérszérumban kialakuló koncentrációját előre megbecsülni, mivel igy kiküszöbölhetők a gyomorés bélrendszerben a metabolizmus miatt bekövetkező, a táplálékhoz való kötődésből eredő és más okokból fellépő veszteségek. Hasonló okokból a pareníerális adagolás révén gyakran csökkenteni lehet a dózisokat. A pareníerális adagolás a hatóanyagok beadásának előnyös módszere általában a szükséghelyzetekben, és hasznos olyan betegek kezelésénél is, akik nem műkődnek együtt az orvossal, eszméletlenek vagy más okból nem képesek vagy nem akarják elfogadni az orális gyógyszeres kezelést.
Viszonylag kevés nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyag kapható a kereskedelemben injektálható gyögyszerformában, A pareníerális adagolásra alkalmas formában rendelkezésünkre álló, nem-szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok, mint például a ketoroíak-trometamin-só {2-amino-2-(hidroxí-metii)-1,3-propándiollai képzett só] hatékony fájdalomcsillapító szer, de ezt ís kapcsolatba hozták az ilyen * X φ λ A V φ nem-szelektlv nem-szterold gyulladáscsökkentő hatóanyagokra jellemző mellékhatásokkal. Ilyen mellékhatások voltak például a gyomor- és bélrendszer felső részében jelentkező fekélyképzödés és vérzés, különösen Idősebb személyeknél; a csökkent veseműködés, amely folyadék-visszatartáshoz és a magas vérnyomás súlyosbodásához vezethet; és a vérlemezkék működésének a gátlása, amely miatt a beteg fokozottan hajlamos lehet a vérzésre, például sebészeti műtét esetén. Az ilyen mellékhatások számottevő mértékben korlátozták a nem-szelektlv nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok parenteráiis gyógyszerformáinak az alkalmazását.
Ezért további lényeges haladást jelentene ezen a területen, ha elő lehetne állítani egy olyan, parenteráiísan adható gyógyszerformát, amely valamely, a oikíooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagot tartalmaz.
Ismeretes a parenteráiis gyógyszerkészítmények előállításának azon módszere, amelynek során a hatóanyag vizes oldatát fagyasztva szárítják. Lásd például: Remingfon: The Science and Practice of Pharmacy (Remington: A gyógyszerészet tudománya és gyakorlata), 19. kiadás, Mack Publishing (1995), 1544-1546. oldal. Remington szerint az olyan esetekben, amikor a gyógyászati hatóanyag mennyisége nagyon kicsi, gyakran azért adnak töltőanyagokat a gyógyászati hatóanyaghoz, hogy ezzel megnöveljék a szilárd anyag mennyiségét és így a kapott porszerü anyag jobban láthatóvá válik. Egyesek azt tekintik az ideális helyzetnek, ha a fagyasztva szárított szilárd anyag az eredeti oldattal lényegében azonos térfogatot tölt be. Ennek eléréséhez az eredeti termék szilárd anyag tartalmának körülbelül 5% és 25% között keli lennie. Az ezen célra legjobban felhasználhatónak talált anyagok, amelyeket általában egymással kombinálva alkalmaznak, a nátrium-foszfátok, kálium-foszfátok, a citromsav, borkösav, zselatin és egyes szénhidrátok, mint például a dextrőz. mannit és a dextrán. (lásd Remington fent említett müvét).
A Talley és munkatársai által az 5,932,598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett parekoxib a ciklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagok vízben oldható prodrugjainak egyik csoportjába tartozik. Egy betegnek beadva a parekoxib gyorsan átalakul valdekoxibbá, a oikiooxlgenáz-2 enzimet sze4 φ
*
X »**» ».< * # * * * β Φφφ φ Α
Φ * ». «·♦»
ΦΦ φΦ χ > « 5
Φ
ΦΦ* ν bkííven gátló, vízben lényegében oldhatatlan hatóanyaggá. A parekoxlb akkor ís átalakul valdekoxíbbá, ha. víz hatásának tesszük ki, például ha vízben feloldjuk. A parekoxibnak, és különösen a parekoxlb sóinak, például náfríumsöjának a ciklooxígenáz-2 enzimet szelektíven gátié hatóanyagok legtöbbjéhez, például a eeíekexlbhoz vagy a valdekoxibhoz viszonyított jó vízold hatósága a parekoxlb parenteráiís alkalmazásának kifejlesztésére irányította a figyelmet. Maga az (I) képletű parekoxlb in vitro (az élő szervezeten kívül) gyenge gátló hatást fejt ki mind a oiklooxigenáz-1, mind a cikiooxlgenáz-2 enzimre, míg a (H) képletű valdekoxib erősen gátolja a cíklooxigenáz-2 enzimet, ám a cikfooxígenáz-1 enzimre csak gyenge gátló hatást gyakorol.
Ismeretesek más, a ciklooxlgenáz-2 enzimet szelektíven gátló, vízben oldható hatóanyagok Is, így például a 6,034,256 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (feltalálok: Carter és munkatársai) ismertet egy sor, vízben oldható henzopírán-származéküf, amelyekről leírják, hogy a oiklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagokként lehet őket használni, Ilyen vegyületek például a (Hl) képletü (S)-6,8-diklór-2-(frifluor-metiÍ)-2H-1-benzoplrán-3-karbonsav és ennek sói.
Bár e vegyületeket és más, a ciklooxígenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagokat és prodrugpkat általánosságban már ajánlották parenteráiís adagolásra, eddig még nem írtak le ilyen hatóanyagokat vagy pradrugokaí tartalmazó, gyógyászaíiiag elfogadható, injektálható gyógyszerkészítményeket. Amint ez az alábbi leírásból kitűnik, egy ilyen, például a parekoxibot tartalmazó készítmény előállítását megkísértő gyógyszertechnológes dolgát számos probléma nehezíti. A jelen találmány megoldást nyújt e problémákra.
A jelen találmány tárgya egyrészt egy olyan, por formájú gyógyszerkészítmény, amely tartalmaz
a) legalább egy, vízben oldható hatóanyagot, például valamely, a cikiooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagot, ennek prodrugját vagy sóját, amelynek a gyögyászatilag hatásos teljes mennyisége a készítmény tömegének körülbelül .30% és körülbelül 90% közötti részét teszi ki;
b) egy parenteráiís adagolás szempontjából elfogadható puffer-anyagot, amely a készít5
5% és körülbelül 60% közötti részét teszi ki; továbbá adott
c) további alkotóelemként más. a parenterális adagolás szempontjából elfogadható töltőanyagokat, amelyek a készítmény tömegének legfeljebb körülbelül 1 ö%-át teszik ki.
A készítményt valamely, a parenterális adagolás szempontjából elfogadható, oldószerként használt folyadékban, előnyösen egy vizes folyadékban fel lehet oldani, és igy Inlektáíhatő oldat keletkezik.
A fent leírt készítményt egy olyan eljárással állíthatjuk elő, amely abban áll hogy a hatóanyagot, a paffer-anyagot és adott esetben más töltőanyag összetevőket tartalmazó vizes oldatot fagyasztva szárítjuk, és így egy könnyen újra feloldható port kapunk; ez az eljárás szintén a jelen találmány tárgyát képezi.
A jelen találmány tárgyához tartozik továbbá a készítmény újrafeioldása útján elkészített, injektálható oldat.
Ezenkívül a jelen találmány tárgyát képezi egy ipari termék, amely egy olyan, légmentesen lezárt fiola, amelyben a készítménynek az egységnyi dózist tartalmazó menynylsége van jelen steril körülmények között.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás egy egyednél a cikiooxígenáz-2 enzim által médiáit (közvetített) valamely betegség vagy rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére, amely abban áll, hogy
a) a készítménynek az egységnyi dózist tartalmazó mennyiségét újra feloldjuk valamely, a parenterális adagolás szempontjából elfogadható, oldószerként használt folyadék életíanHag elfogadható térfogatú részletében, igy injektálható oldatot készítünk, és
b) az oldatot parenterális injekció formájában beadjuk az egyednek.
A jelen találmány tárgyának valamennyi fenti formájában és eljárásvaílozaíában különösen előnyös hatóanyag a parekoxlb valamely, vízben oldható sója. Meglepő módon azt találtuk, hogy parenterális adagolást követően a parekoxlb - azáltal, hogy átalakul valdekoxlbbá - lényegében ugyanolyan mértékű gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatást fejt ki, mint magának a vaidekoxlbnak az ugyanolyan nagyságú dózisa. Igy a jelen találmány tárgya továbbá eljárás egy egyednél a oíklooxlgenáz-2 enzim által δ
médiáit valamely betegség vagy rendellenesség kezelésére vagy megelőzésére, amely abban ált hogy az .©gyednek parenteráiisan a parekoxibot vagy ennek sóját .adagoljuk olyan mennyiségében, amely molárisán megegyezik a valdekcxlbnak a gyógyászatiiag hatékony mennyiségével,
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá egy ipari termék, amely egy olyan lezárt fiola, amelyben a parekoxibot vagy sóját - a valdekoxib gyógyászatiiag hatékony dózisával egyenértékű mennyiségben - tartalmazó steril, parenteráiisan adagolható készítmény van jelen.
Az 1. ábra a 3, példában ismertetett humán (enmberen végzett) farmakokinetlkaí vizsgálatok adatait szemlélteti: bemutatja a valdekoxib átlagos koncentrációját a vérplazmában 0-72 órával
a) 20 mg parekoxib 1 ml térfogatú oldatban való egyszeri intravénás injekciós beadása után, és fe) 20 mg valdekoxlbnak egy azonnali felszabadulást biztosító tablettában való orális beadása után.
A jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény hatóanyagként
a) egy vízben oldható, a cikiooxlgenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagot;
b) valamely, a ciktooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyag vízben oldható sóját (függetlenül attól, hogy maga a hatóanyag vízben oldható-e vagy nem);
c) valamely, a ciklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyag vízben oldható prodrügját (függetlenül attól, hogy maga a hatóanyag vízben oldható-e vagy nem); vagy
d) valamely, a ciklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyag prodrugjának vízben oldható sóját (függetlenül attól, hogy maga a prodrog vízben oldható-e vagy nem) tartalmazza.
A készítményben jelen lehet egynél több ilyen hatóanyag is, de általában előnyös, ha csak egy ilyen, a clklooxlgenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagot, ennek prodrugját vagy sóját tartalmazza. Egy, a ciklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyag prodrugját, egy ilyen hatóanyag sóját vagy a prodrugot tartalmazó készítményben jelen lehet magának a hatóanyagnak a kis mennyisége Is, például abban az ♦-«- A.
esetben, ha a prodrug vagy a só a gyártás, tárolás, kezelés vagy használat közben könnyen átalakulhat a hatóanyaggá.
A hatóanyagra alkalmazott vízben oldható* kifejezés azt jelenti, hogy a hatóanyagnak a valamely egyedben gyógyászatllag hatékony mennyiségét 20-25 °C hőmérsékleten- és a parenteráiis adagolás szempontjából elfogadható pH-érték mellett fel lehet oldani víznek olyan térfogatában, amely kisebb, mint az ©gyednek egyszeri dózisban parenterálisan beadható maximális térfogat. Az előnyős hatóanyagok vizoldhatósága 25 °C hőmérsékleten és pH-7,4 értéknél nagyobb, mint 0,1 mg/ml Még előnyösebben a hatóanyagok vízoldhatósága 20 °C hőmérsékleten és pH~7,4 értéknél nagyobb, mint 0,5 mg/ml
A jelen találmány értelmében használható, a ciklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyag, vagy azon vegyület, amellyé a jelen találmány értelmében használható pmdrug vagy só in vivő körülmények között átalakul, olyan szelektivitással gátolja a oíklooxígenáz-2 enzimet, hogy a cíklooxigenáz-1 enzim gátlására vonatkoztatott szelekfivitási fényezője legalább 50., de előnyösen legalább 100. Ilyen hatóanyagok például, korlátozás nélkül az alábbi felsorolásban szereplő szabadalmi leírásokban és közlésekben ismertetett vegyületek, e leírások és közlések mindegyikét egyenként, utalásképpen belefoglaljuk a leien bejelentésbe.
Az 5,344,091 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Reitz és Li;
az 5,380,738 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Norman és munkatársai;
az 5,393,790 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás, feltalálók: Reítzés munkatársai;
az 5,401,785 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltaláló: Lee; az 5.418,254 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Huang és Reifz;
az 5,420,343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Keszyk és VVeier:
Β « »»* * X Φ X ' φ > φ ΦΦΦΦ < φ
Φ« XX Φ Φ az 5,434,178 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Talley és Rogier;
az 5,436,285 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Black és munkatársai;
az 5,468,823 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Talley és munkatársai;
az 5,474,995 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Dueharme és munkatársai;
az 5,475,018 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Lee és Sertenshaw;
az 5,486,534 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Lee és munkatársai;
az 5,510,368 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Lau és munkatársai;
az 5,521,213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Prasit és munkatársai;
az 5,536.752 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Duscbarme és munkatársai;
az 5,543,297 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Cromítsh és munkatársai;
az 5,547,975 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Talley és munkatársai;
az 5,550,142 számú amerikai Duscbarme és munkatársai; egyesült álla mokbeii szabadalmi leírás, feli .alá
az 5,552,422 számú amerikai Gautbier és munkatársai; egyesült ál Is mokbeii szabadalmi leírás, feli aiá
az 5,585,504 számú amerikai Desmonde és munkatársai; egyesült államokbeli szabadalmi leírás, fel! alá
X «φ* φ φ * φ φ Φ ΦΧΦΦ Φ
4Λ Φν « ΦΦΦ az 5,593,992 számú amerikai egyesűt államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Adams és munkatársai;
az 5,596,008 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltaláló: Lee; az 5,604,253 számú amerikai egyesük államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Lau és munkatársai;
az 5,604,260 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Guay és Li;
az 5,616,453 számú amerikai egyesüli államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók'. Lipsky és munkatársai;
az 5,616,601 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Khanna és munkatársai;
az 5,620,999 számé amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Weíer és munkatársai;
az 5,633,272 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Talley és munkatársai;
az 5,639,780 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Lau és munkatársai;
az 5,643,333 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Talley és munkatársai;
az 5,653,903 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Adams és munkatársai;
az 5,568,161 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Talley és munkatársai:
az 5,670,510 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Huang és Reitz;
az 5,677,318 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltaláló: Lau;
az 5,631,842 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Dellaría és Gane;
* 4 A ; ν »* * w ** * < ♦
X > fr « « « * « ' « « » » * W « « A S ♦-* ♦ X »♦» « ·>
az 5,888,480 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Nicolai és munkatársai;
az 5,888,470 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Weler és munkatársai;
az 5,696,1:43 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Talley és munkatársai;
az 5,710,146 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Du~ obarme és munkatársai;
az 5,716,955 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Adams és munkatársai;
az 5,723,485 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Gűngör és Teuton;
az 5,739,166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Reítz és munkatársai;
az 5,741,798 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Lazer az 5,758,499 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Adams és munkatársai;
az 5,756,529 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Isakson és Talley;
az 5,776,967 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Kreft és munkatársai;
az 5,783,597 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Beers és Wschter;
az 5,789,413 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Black és munkatársai;
az 5,807,873 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Nicolai és Teuton;
f «,>V > Φ * * ' Φ * χ χ χ « φ φ >
az 6,.817,700 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Dube és munkatársai;
az 5,830,911 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Faíllí és munkatársai:
az 5,849,943 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Atklnson és Wang;
az 5,859,038 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálok: Sartori és munkatársai;
az 5,881,419 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Dube és munkatársai;
az 5,888,596 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálok; Sartori és Teuton;
az 5,889,524 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Faííli; az 5,889,880 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Adams és munkatársai;
az 5,883,267 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Rossen és munkatársai;
az 5,892,053 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Zhi munkatársai;
az. 5,922,.742 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Black és munkatársai;
az 5,929,078 számú amerikai egyesölt államokbeli szabadalmi leírás, feltaláiők; Adams a fentiekben említett, 5,932,598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; az 5,935,990 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Khanna és munkatársai;
az 5,945,539 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Haruta és munkatársai;
fc fcfc az 5,958/978 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók.' Yamazakl és munkatársai;
az 5,968,958 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Guay és munkatársai;
az 5,972,950 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Nicolal és Teuton;
az 5,973,191 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Marnett és Kaígutkar, az 5,981,576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók; Belley és munkatársai:
az 5,994,381 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Haruta és munkatársai:
a 5,002,014 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Haruta és munkatársai;
a 5,004,960 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Li és munkatársai;
a 5,005,000 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Htopper és munkatársai;
a 5,020,343 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Belley és munkatársai;
a 6,020,347 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: DeLaszio és Haomanrs;
a fentiekben említett, 5,034,256 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás; a 6,040,319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Corléy és munkatársai;
a 6,040,450 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Davies és munkatársai;
a 6,046,208 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Adams és munkatársai;
a 6,046,217 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Frlesen és munkatársai;
fcfcfc * fc ♦ fcfcfcfc a 6,057,319 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Black és munkatársai;
a 6.063,804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: DeNanteuí! és munkatársai;
a 6,063,807 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Chabrier de tassauníere és Broquet;
a 6,071,954 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: LeBlano és munkatársai:
a 6,077,868 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Cook és munkatársai;
a 8,077,889 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalma Wachter;
leírás, feltalálók: Sül és a 6,083,969 számú amerikai: egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Femo és munkatársai:
a 6,098,753 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Spobr és munkatársai;
a 6,133,292 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, feltalálók: Wang és munkatársai;
a WO 94/15,932 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 98/19,489 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 98/28,921 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 98/31,509 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 98/38,823 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 96/38,418 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 97/03,953 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 97/10,840 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 97/13,755 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
*» a WO 97/13,767 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 97/25,048 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a Wö 97/30,030 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 97/34,882 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 97/48,524 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/04,527 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/06,708 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/07,425 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a; WÖ 98/17,292 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a Wö 98/21,195 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/22,457 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/3.2,732 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/41,518 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés: a WO 98/43,988 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/45,294 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 98/47,871 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/01,130 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/01,131 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/01,452 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/01,455 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/10,331 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/10,332 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/11,805 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a Wö 99/12,930 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/14,195 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/14,205 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/15,505 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WÖ 99/23,087 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés; a WO 99/24,404 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
X* *
ζ. φ ’ ' * « λ * »
Φ Φ * * Α Φ » * . ΦΦΦ Φ*Φ* » * ί ψ* φφ Κ »φ*< * a W0 99/25,695 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés·;
a WO 89/35,130 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 99/81,018 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 99/61,436 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 99/82,884 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO· 99/64,415 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 08/01,380 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 08/68,824 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a. WO 00/10,993 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/13,884 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/18,741 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WÖ 08/18,753 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/23,426 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/24,710 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/28,216 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/31,072 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 00/40,087 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
a WO 80/55,348 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés;
az EP 0,799,823 számú európai: szabadalmi bejelentés;
az EP 0,846,689 számú európai szabadalmi bejelentés;
az EP 8,883,134 számú európai szabadalmi bejelentés; és az EP 0,935,668 számú európai szabadalmi bejelentés.
A jelen találmány érteimében jói használható, a Gíkiooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló, előnyös hatóanyag, vagy egy olyan anyag, amellyé valamely, a jelen találmány értelmében jól használható prodrug vagy só in vivő (az élő szervezetben) átalakul, lehet valamely (IV) általános képletü vegyület ahol
A jelentése részlegesen telítetlen vagy telítetlen heterociklusos csoport vagy részlegesen telítetlen vagy telítetlen karbociklusos csoport, és előnyösen heterociklusos csoport, például pirazolilcsoport, furanonllcsoport, ízoxazoliicsopcrt, pirldinil: Ο **<♦ **· « *φ **>♦ φ , φ Λ Φ * Φ $ ΦΦΦ φ Μ Φ * , χ V φ φ φ> * Φ Φ Φ • φφ >». φ * «β* Φ Φ csoport, cikíopentenonHcspport' vagy piddazinonilcsoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy meflléncsoport; n jelentése Q vagy 1:
R ’ jelentése legalább egy heterociklusos csoport# cikloalkiicsoport., cikloalksníípsoport vagy anlcsoport, és e csoport adott esetben a helyettesíthető helyzet(ek)ben egy vagy több csoporttal, például alkilcsoporttal, halogén-alkl-csoportíal,. cianocsoporttal, karboxilcsoparttal, alkoxl-karbonil-csoporttal, hídroxilcsoportíal, hidroxi-alkli-csoporttal, haiogén-alkoxi-esoporttal, aminocsoporttai, alkil-amino-csoporttaf. arii-amino-csoporttal, nlírccsoporttal, alkoxi-alkll-csoporttaí, aíkilszulfinilcsoporttal, halogénatommal, alkoxicsoporttal és/vagy alkllszplfanilcsoporttal helyettesített lehet
R* jelentése metlícsoport, aminocsoport vagy amino-karbonii-alkll-csoport;
R“' jelentése egy vagy több csoport, például hidrogénatom# halogénatom, alklícsopprt, alkenilcsoport, alkínilpsopprt, oxocsoport, cianocsoport, karhoxllcsoport, oiano-aikii-csoport, oxigénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoport, alkoxlcsoport, aiküszulfanilcsoport, alkil-karbonírtcsoport, cikioalkilcsoport, árucsoport, halogén-aikil-csoport, heterociklusos csoport, cíkioalkeniicsoport, araíkilcsoport, heterociklusos csoporttal helyettesített aikllcsoport# acilcsoport, alkrlszulfanil-alkü-csoport, hidroxi-alkil-csoport, aíkoxi-karboníl-csoport, arll-karbonü-csoport, aralkil-karbonil-csopört, aralkenllcsoport, alkoxi-alkihcsoport, artlszulfanil-aikil-csoport, arilöxi-alkil-csoporí, aralkilszulfanil-alkil-osoport, aralkexi-aíkll-csoport, alkoxi-araikoxi-alkil-csoport, alkoxi-karbonN-alkii-csoport, amino-karbonil-csoport, amlno-karbonil-alkil-csoport, alkil-amino-karbonil-csoport, N-aril-amino-karbonll-csoport, N-aikii-N-arii-arnino-karbonll-csoport, alkil-amino-karbonil-alkíi-csoport, karboxi-alkil-esoport, alkil-amino-cscport, N-artl-amino-csoport, N-aralkil-amino-csoport, H-alkil-N-aralkil-amino-csoport, N-alkll-hl-aríl-amino-csoport, .amino-alkil-csoport# alkíi-amino-alkil-oscport N-ankarninö-aikil-csoport, N-araikíl-armno-alkil-csoport, N-alklI-H-aralkil-amine-alklI-csoport, N-alkrl-N-aril-amino-aikil-csoport, aníoxiesoport, araikoxlcsoport arilszuifanlicsoport, aralkllszulfanilcsöpört, alkilΦ φφ szulfinilosoport:, alkiíszultönilosoport:, amino-szulíopfl-csqscrt, alkll-amíno-szulfonil-csoport, Ν-αηΙ-δΓηΙηο-δζαίίοηίί-οδοροΠ, arílszulfonilcsoport és/vagy N-alkli-H-aril-a mi no~szu ífonil-esoport, ahol
R° adott esetben a helyettesíthető helyzetiedben egy vagy több csoporttal, például alkilcsoporttal, halogén-alkil-csoporttal, cianocsoporttal, karboxiicsoporttal, alkoxí-ka rbon il-csepo dtal, hidroxilcsoportta!hídroxi-afkíi-csoporttaI, halogén-alkoxí-csoperttal, aminocsoportfai. aikíi-amíno-esoporlfal, arií-amino-csoporttaí, nítroesoporttaí, aíkoxi-alkíl-csoporttal, slkííszulfinííesöporital, halogénatommal, atkoxícsopofttal és/vagy alkilszulfanílcsoporttaf helyettesített lehet; és
R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom.
A jelen találmány szerinti készítmények különösen hasznosak az (V) általános képletű, a cikíooxígenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagok vízben oldható söl, prodrugjai vagy a pmdrugofc sói esetében, ahol az (V) általános képletben
R5 jelentése metiiesoport vagy aminocsoport,
R* jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aíkiícsoport vagy alkoxicsoport,
Xr jelentése nitrogénatom vagy CR' általános képletö csoport, ahol
R·' jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, és Y és Z jelentése egymástól függetlenül szénatom és/vagy nitrogénatom, ahol ezek az atomok egy 5~ vagy δ-tagú gyűrűnek, izomerének vagy tautomerjének egymással szomszédos atomjai, és ahol ez a gyűrű adott esetben egy vagy több helyzetben oxocsoporttak balogénatommai, metilcsoporttal és/vagy halogén-metll-csoportfal helyettesített lehet. Előnyös ilyen 5- vagy δ-tagú gyűrűk például az egynél nem több helyzetben helyettesített cíklopentenon, fura non, metii-pírazoí, izoxazol és a piridin,
A jelen találmány szerinti készítmények alkalmasak például a celekoxíb, derakoxsb, vaídekoxíb, rofekoxib, eíorikoxib, 2-(3,5-dlfluorténll)-3-{4-(metílszulfoníl)-fenllj~2-eikíöpeníért-1-on és a 2-(3,4-dífluor-fenil}-4-(3“hldroxi-3-metíl~1-büfoxí)~5~(4-(metllszulfonil)-íenilj-3(2H)-piridaz!non, és legkülönösebben a vaídekoxíb vízben oldható sói, pro» <. * φ * * » * * * χ φ -X * « Φ « *·♦* Φ X jrX «« X *Λ»φ * drugjai és prodrugjaik sói esetében. A yaidekoxibnak a jelen találmány szerinti készítményekben különösen jól használható prodmgja a parekoxib, részletesebben annak valamely, vízben oldható sója, például a pareköxíb-nátriumsó.
A jelen találmány szerinti készítményekben és eljárásokban alkalmazott, parekoxibot például a fentiekben említett 5,932,598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti készítmények hasznosak továbbá a (VI) általános képletü vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói esetében, ahol a (VI) általános
X” jelentése oxigénatom, kénaíom vagy rövidszénláncú aíkílcsoportfaí helyettesített nitrogénatom;
R8 jelentése rövidszénláncú halogén-alkíl-csoporí;
Rs jelentése hidrogénatom vagy halogénatom;;
Rfö jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú aikoxícsoporf vagy haiogén-alkoxi-csoport; rövidszénláncú aralkikkarbonll-csoport, di(rövldszénláncú aikiij-amino-szolfonil-osoport, rövidszénláncú aíkil-amlno-szolfonií-csoport, rövidszénláncú aralkil-amino-szulfonil-csoport, rövidszénláncú heteroaraikii-amino-szulfenil-csoport vagy szulfoniícsopodon keresztül kapcsolódó, 5- vagy δ-tagú, nítrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport; és
R'! és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, rövidszénláncú alkoxiesoporí vagy arílcsoport.
Egy különösen hasznos (VI) általános képletü vegyület az (S)-6,8~dlklőr-2-(trifluor-mefil)-2H~1~benzopírán-3-karbonsav, különösen valamely vízben oldható sója, például nátríumsőja formájában. Ezt a vegyületet például a fentiekben említett, 6,634,268 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Ismertetett módon állíthatjuk elő.
A jelen találmány szerinti, vízben újrafeloldhaío por formájú készítményekben a fentiekben említett egy vagy több hatóanyag a készítmény tömegére számítva összesen körülbelül 36% és körülbelül 96% közötti, előnyösen körülbelül 40% és körülbelül 86%
·. ί «♦* közötti, és még előnyösebben körülbelül 50% és körülbelül 80% közötti mennyiségben van jelen.
Jellemző módon a puffer-anyag a legnagyobb mennyiségű, töltőanyag jellegű összetevő, ez a készítmény tömegére számítva körülbelül 5% és körülbelül 60% közötti, előnyösen körülbelül 10% és körülbelül 60% közötti, és még előnyösebben körülbelül 20% és körülbelül 50% közötti mennyiségben van jelen. A jelen találmány szerinti készítmény egyik kiviteli alakjában az újrafeloldbatő, por formájú készítmény lényegében a hatóanyagból és a puffer-anyagból áll.
A puffer-anyagot úgy választjuk meg, hogy ez biztosítsa a készítmény pH-jál, miután feloldjuk azt valamely, a parenteráiis adagolás szempontjából elfogadható, oldószerként használt folyadéknak az élettanilag elfogadható térfogatú részletében, ahol az oldószer
a) a parenteráiis adagolás szempontjából elfogadható,
b) Összeférhető a gyógyszerhatóanyaggal, amely a oldószerként használt folyadékban teljesen feloldott állapotban van, és
c) olyan közeget biztosít, amelyben a hatóanyag az újrafeloldásf követően legalább 1 órán át elfogadható kémiai stabilitást mutat.
Alkalmas puffer-anyagok például a nátrium és a kálium foszfátjai, a nátrium és a kálium cifrátjai, a mono-, dl és tnetanol-amln, a 2-amino-2~(hidroxi-metil)-1,3~propándiol (trometamin) és más, hasonlók, valamint ezek elegyei. Előnyös puffer-anyagok a dinátrium-hidrogén-foszfát, a dikálium-hidrogén-foszfát és a íromeíamin, Különösen előnyös puffer-anyag a dinátrium-hldrogén-foszfát, például vízmentes formában vagy heptahidrát, dodekahidrát vagy más, hasonlók formájában.
A készítmény egyik kiviteli alakjában újrafeíoldás után a készítmény pH-ja körülbelül 7 és körülbelül 9 között, előnyösen körülbelül 7,5 és körülbelül 8,5 között van, és értéke például 8. Kívánt esetben a pH-t beállíthatjuk oly módon, hogy a készítményhez a puffer-anyagon kívül hozzáadjuk egy sav, például foszforsav és/vagy egy bázis, például nátrium-bidroxid kis mennyiséget.
A puffer-anyagtóí eltérő töltőanyagok, ha egyáltalán jelen vannak, a készítmény
ώ. V ♦*·* ·>*»·.· újrafeloldás előtti tömegének legfeljebb körülbelül. 10%~át, és előnyösen legfeljebb körülbelül 5%~át teszik ki. Itt a töltőanyag’1 kifejezés jelentésébe beletartozik a készítmény valamennyi, gyógyászati hatást nem hordozó összetevője, a víz kivételével A készítmény egyik kiviteli alakjában a puífer-anyagon kívül lényegében nincs jelen más töltőanyag.,
Meglepő módon azt találtuk: fontos, hogy az újrafeloldható parenteráiis készítménybe a puffer-anyagon kívül a szokásosan használt térfogatnövelő anyagokat legfeljebb körülbelül 10 tömeg%, előnyösen legfeljebb körülbelül 5 iemeg% mennyiségben adjuk, de legelőnyösebb, ha Ilyen anyagot lényegében nem is alkalmazunk. Részletesebben, a mannífot, ezt a széles körben használt térfogatnövelő anyagot előnyösen nem tesszük bele a készítménybe, vagy ha mégis jelen van, akkor mennyisége a készítmény tömegére számítva legfeljebb körülbelül 10 tömeg%, előnyösen legfeljebb körülbelül 5 t.ömeg%. A jelen találmány értelmében ügy véljük, hogy ha az ilyen térfogatnövelő anyagok, és különösen a mannít mennyiségét a lehető legkisebbre szorítjuk le vagy ha teljesen kizárjuk a készítmény összetevői közül, akkor ezzel biztosíthatjuk a hatóanyag megfelelő kémiai stabilitását.
A készítménybe adott esetben tehetünk egy vagy több konzerválászert, legfeljebb 0,5 tömeg%-nyi mennyiségben. Alkalmas kcnzerválószerek például a metil-paraben (p-hidroxi-benzoesav-metlkészfer), a propil-paraben {p-hídroxí-benzoesav-propil-észter), a fenol és a benzii-aiköhoi.
A jelen találmány szerinti, újrafeloldható, por formájú készítmények előnyösen kevesebb, mint körülbelül 5 tömeg%-nyi, még előnyösebben kevesebb, mint körülbelül 2 tömeg%~nyí, és legelőnyösebben kevesebb, mint körülbelül 1 tőmeg%~nyi vizet tartalmaznak. A nedvességtartalom jellemzően körülbelül 0,5 tömeg% és körülbelül 1 tömegek között van. Különösen fontos, hogy a víz mennyiségét ilyen alacsony szinten tartsuk azon esetekben, amikor a hatóanyag víz jelentében hajlamos elbomlaní vagy egy vízben kevésbé jól oldható formává átalakulni. A jelen találmány szerinti, por formájú készítményekben ag legalább körülbelül 30 napig, előnyösen I nu hónapig, és még előnyösebben legalább körülbelül 2 évig elfogadható kémiai stabí>1 ·*>* γ ·> X « *·’ iitást mutat, ha szobahőmérsékleten (körülbelül 2.0-25 °C hőmérsékleten), zárt fiolában tároljuk.
A jelen leírásban az elfogadható kémiai stabilitás1' kifejezés azt jelenti, hogy a készítmény a megadott időtartam (például körülbelül 30 nap, körülbelül 6 hónap vagy körülbelül 2 év) elteltével a hatóanyag kémiai tisztaságának szabványos vizsgálata során megfelel a követelményeknek, amint ez például a gyógyszer-engedélyezési hatóság jóváhagyásához szükséges lehet. Egy ilyen követelmény lehet például az ”5% ösz-szes szennyezés és 1% egyedi szennyezés szabálya, amely szerint egy gyógyszeriselöit legfeljebb 5% összes szennyezést tartalmazhat, és bármely egyedi szennyezés legfeljebb 1 %-nyl lehet.
Ha a hatóanyag a parekoxib, például parekoxíb-nátriumsó formájában, ez a késze részlegesen valdekoxibbá. Miután maga a valdekoxib Is gyógyászatilag hatásos mint a ciklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló anyag (valójában a parekoxib gyógyászati hatékonysága a szervezetben bekövetkező, valdekoxlbbá való átalakulásától függ), ez az átalakulás nem eredményezi a gyógyászati hatás elvesztését, Miután azonban a valdekoxib vízben rendkívül rosszul oldódik, kívánatos, hogy az újrafeioldás előtt ezt az átalakulást a lehető legkisebb szinten tartsuk, hogy ezáltal biztosíthassuk a hatóanyag tökéletes feloldódását. A szilárd részecskék: jelenléte, ami például a valdekoxib számottevő mennyiségének jelenlétéből eredne, általában nem kívánatos egy parenteráiis adagolásra szánt oldatban.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az újrafeloldható, por formájú készítményben nagy mértékben csökkenthetjük a parekoxlbnak valdekoxibbá való átalakulását azáltal:, hogy csökkentjük a készítményben a térfogatnövelő szerek, például a mannit mennyiségét vagy előnyösen teljesen el ís hagyjuk. Ezt az 1, és 2. példa szemlélteti. A jelen találmány szerinti olyan készítményekben, amelyekben a puffer-anyagon kívül legfeljebb 10 tömeg%-nyl egyéb töltőanyag van, a parekoxib nagyfokú kémiai stabilitást mutat ~ amint ezt az 1. példa szemlélteti. Ezzel szemben a puffer-anyagon kívül nagyobb menynyiségű egyéb töltőanyagot tartalmazó készítményekben a parekoxib nagyobb mértékben alakul át valdekoxibbá - amint ezt a 2. példa szemlélteti.
A találmány tárgyát képező-, por formájú készítménynek egy, a parenterálís adagolás szempontjából elfogadható oldószerben, előnyösen egy vizes oldószerben való üjrafeíoidása révén elkészített, injektálható oldat formájú készítmény szintén a jelen találmány tárgyának egy további kiviteli alakját képezi. Egy ilyen, oldat formájú készítményben a hatóanyag kémiai stabilitása korlátozott lehet, ilyen esetekben előnyös, ha a készítményt az adagolás előtt rövid idővel, például körülbelül 1 órán belül oldjuk fel újra. Más esetekben viszont a hatóanyag kémiai stabilitása oldatban viszonylag nagy lehet, ilyenkor nincs döntő jelentősége annak, hogy a készítményt az újrafetoldást követően rövid időn belül beadjuk-e.
Ha a hatóanyag a parekoxib, például parekoxíb-nátriumsó formájában, akkor ez vizes oldatban bizonyos idő alatt részlegesen átalakulhat az igen rosszul oldódó vaídekoxíbbá, és így szilárd részecskék keletkezhetnek. Amint ezt a fentiekben jeleztük, a szilárd részecskék jelenléte általában nem-kívánatos az injektálható készítményekben;: így a jelen találmány szerinti, parekoxibot tartalmazó készítmények különös esetében az injektálható oldatokat előnyösen az úirafeloldást kővetően rövid időn belül, például körülbelül 1 órán belül beadjuk.
A patekoxlbnak vizes közegben bekövetkező, valdekoxíbhoz vezető átalakulásának sebességét nagy mértékben csökkenthetjük oly módon, hogy a közeg pH-ját körülbelül 7-es vagy ennél nagyobb értéken tartjuk.
Továbbá, a pH erősen befolyásolja magának a parekoxib-nátnumsőnak a vízben való oldhatóságát is. Például a 20 cC hőmérsékleten mért egyensúlyi oldhatóság ρΗ=7,3--η0Ι 1,0 g/ml, ez pH~7,8-nál már 18 mg/ml-re emelkedik, pH=8,2-nél pedig már 220 mg/ml. El lehet készíteni a pareköxíb-nátriumsó sokkal nagyobb koncentrációjú, túltelített oldatait is. Az előnyös pH-lartomány, amely étettanílag elfogadható, és amelyben a parekoxíb-nátriumsó rövidtávú kémiai stabilitása jő, valamint oldhatósága is jó, körülbelül 7,5 és körülbelül 8,5 közé, és még előnyösebben körülbelül 7,8 és körülbelül 8,2 közé esik, és értéke például: körülbelül 8,0.
A jelen taláimány szerinti, por formájú készítmény üjrafeíoldásához alkalmazhatunk bármely, a parenterálís adagolás szempontjából elfogadható, oldószerként hasz99 nált folyadékot. Az injekciók készítéséhez használt, víz megfelelő, de általában hipertóniás (a vérnél kisebb ozmózisnyomású) oldatot ad. Ennek megfelelően általában előnyös, ha valamely oldott anyagot, például dextrözt vagy nátrlum-kloridoí tartalmazó vizes folyadékot használunk. Alkalmasak például az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti, Injekciós készítményekhez használt kővetkező oldatok; 0,9%-os nátrium-klorid-oldat, bakferiosztatikus (a baktériumok szaporodását gátló anyagot tartalmazó), 0,9%-os nátrium-klorid-oldat, 5%-os dexirőz-oldaf, valamint az 5% dextrözt és 0,45% nátrium-kloridot tartalmazó oldat. Az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szerinti injekciós készítményekhez használt, laktatót tartalmazó Ringer-féfe oldat (nátriumklorid, nátríum-laktát, kalclum-klorid és kálium-klorid desztillált vízzel készült oldata) kevésbé alkalmas, legalábbis azon esetekben, amikor a hatóanyag a parekoxib-nátríum, mível ebben az oldatban lehetőség ven a krisfályképzodésre.
Az újrafeloldáshoz használt, oldószerként használt folyadék alkalmas térfogata a kezelt egyed életkorától és testtömegétől, a hatóanyag oldhatóságától és a dózis nagyságától, valamint más tényezőktől függ, de e térfogat általában körülbelül 0,25 ml és körülbelül 5 ml közé, és előnyösen körülbelül 0,5 ml és körülbelül 2 ml közé esik, Például a parekoxib-náíriumsó esetében egy 20 mg-os dózist kényelmesen feloldhatunk bármely fenti, oldószerként használt folyadék körülbelül 1 mi térfogatú részletében, míg egy 40 mg-os dózishoz általában a oldószerként használt folyadék 2 ml térfogatú részlete az alkalmas mennyiség.
A jelen találmány szerinti, por formájú készítmény előnyösen általában kellően porózus (üreges szerkezetű) ahhoz, hogy a oldószerként használt folyadékban való újrafeloldás során a hatóanyag gyorsan feloldódjon. Nagyfokú porozltást érhetünk el, ha a por formájú készítményt az alábbiakban leírt eljárással állítjuk elő. Egy ilyen eljárás szintén a jelen találmány tárgyát képezi, itt az eljárást különösen a parekoxíb-nátriumsó és a dinátrlüm-hidrogén-foszfát-heptahídráí felhasználására írjuk le; belátható azonban, hogy az eljárást a jelen találmány értelmében könnyen alkalmazhatjuk más hatóanyagokra és/vagy más puffer-anyagokra.
Ebben az eljárásban a parekoxlb-nátríumsót és a dinátríum-hÍdrogén-foszfáf-hep24 fcfc fc >
fc XX fc y fc ♦ * * fcfcfcfc « fc* ** fc fc fcfc * tahidrátot mint puffer-anyagot vízben feloldjuk, és igy vizes oldatot készítünk. Oldószerként előnyösen Injekciók készítéséhez használt vizet alkalmazunk. A parekoxíb-náíriumsó és a puffer-anyag egymáshoz képest olyan koncentrációkban vannak jelen az oldatban, ami összhangban van az ezen összetevőknek a végső készítményben megkívánt relatív koncentrációival. Az ezen összetevők abszoiüf koncentrációi nem döntő jelentőségűek; az eljárás hatékonysága érdekében általában előnyös azonban, ha a parekoxíb-nátriumső koncentrációja olyan, amit még kényelmesen el lehet készíteni az oldhatósági határ túllépésének veszélye nélkül. Kívánt esetben ebben a lépésben hozzáadhatunk az oldathoz más formulácíős összetevőket is, A beadagolás sorrendje nem döntő jelentőségű, de nagyon előnyös, ha a parekaxib-nátriumsót utolsóként adjuk az eíegyhez, hogy igy gyors és teljes feloldódást biztosítsunk.
Az oldatot adott esetben, de előnyösen sterilizáljuk (csíramentesítjük), például egy vagy több sterilizáló szűrön átfeocsátva, majd az oldatot egy vagy több fiolába mérjük. Minden fiolába az oldat mért térfogatát töltjük, amely a parekoxíb-nátriumsó kívánt, egységnyi dózisát tartalmazza. A fiolákra olyan, a fagyasztva szárításhoz használt dugókat teszünk, amelyeken van egy nyílás, ezeken keresztül lehetséges a szublimáció. A fiolák és dugók előnyösen sterilek, és a töltést csiramentes körülmények között végezzük.
Ezután a dugókkal ellátott fiolákat a fagyasztva szárító készülék kamrájába teszszűk, és a fiolák tartalmát fagyasztva szárítjuk, mégpedig: előnyösen egy három szakaszból álló eljárásban.
A fagyasztva szárítási eljárás első szakaszában az összes fiolában lévő oldatot az oldat üvegesedési hőmérséklete alatti hőmérsékletre fagyasztjuk. A jelen találmány szerinti, parekoxib-náfríumsőt és dlnátríum-hídrogén-foszfáloí tartalmazó készítmények esetében az üvegesedési hőmérséklet körülbelül -20 cC. Az üvegesedési hőmérsékletet kimérhetjük a szakmában Ismert bármely módszerrel, például egy fagyasztva szárító mikroszkóppal vagy az elektromos ellenállás mérésével. Az ezen fagyasztási szakaszban alkalmazott, megfelelő hőmérséklet jellemzően körülbelül -30 eC és körülbelül -80 aC közé, például körülbelül -40 °C és körülbelül -5ö fJÖ közé esik. A hőmérsékletet fokozatosan csökkentjük szobahőmérsékletről a kívánt fagyasztásl hőmérsékletig, jellemzően körülbelül 1 óra és körülbelül 5 óra közötti, és még jellemzőbben körülbelül 2 óra és körülbelül 2 óra közötti ídö alatt. Ezután a hőmérsékletet jellemzően körülbelül 0,5 óra és körülbelül 24 óra közötti, és még jellemzőbben körülbelül 0,75 óra és körülbelül 3 óra közötti ideig a fagyasztásl hőmérsékleten tartjuk
Az előnyös fagyasztva szárítási eljárás fagyasztás! szakaszában a hőmérsékletet először meglehetősen gyorsan, például körülbelül 0,25 óra és körülbelül 1 óra közötti, és még előnyösebben körülbelül 0,5 óra és körülbelül 0,75 óra közötti Idő alatt körülbelül -20 öC-ra tjük. Ezután a hőmérsékletet lassabban, fokozatosan, például körülbelül 1 óra és körülbelül 4 óra közötti, és még előnyösebben körülbelül 1,5 óra és körülbelül 3 óra közötti Idő alatt körülbelül -20 °C és körülbelül -30 °G közötti szintre csökkentjük. Anélküli, hogy ragaszkodnánk valamely elmélethez, úgy véljük, hogy a hőmérséklet fokozatos csökkentése biztosítja, hogy az oldat teljesen megfagyjon. Ezt követően a hőmérsékletet már meglehetősen gyorsan, például körülbelül 0,1 óra és körülbelül 1 óra közötti, és még előnyösebben körülbelül 0,25 óra és körülbelül 0,5 óra közötti idő alatt csökkentjük a körülbelül -30 °C értékről a végső fagyasztásl hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -40 *C-ra. Azt tapasztaltuk, hogy a fentiekben leirt szakaszos fagyasztás! művelet olyan fagyasztva szárított végterméket szolgáltat, amely szilárdnak látszik és nincsenek rajta repedések.
A fagyasztva szárítási eljárás második szakaszában úgy végezzük el a fagyasztva szárítást, hogy a fagyasztva szárító kamrában csökkentett nyomást hozunk létre. Az itt leírt szakasz az elsődleges szárítás szakasza. Általában megfelelő, ha a csökkentett nyomás körülbelül 3,33 Pa és körülbelül 66,67 Pa között:, és előnyösen körül
6,67 Pa és körülbelül 40 Pa között van. Az elsődleges szárítás! szakaszban a hőmérsékletet fokozatosan emeljük, adott esetben olyan szakaszok közbeiktatásával, amikor a hőmérsékletet állandó értéken tartjuk. A csökkentett nyomást előnyösen nitrogén atmoszférában tartjuk fenn. Ebben a szakaszban a megfagyasztott oldatokból jég szublimál ki, és Igy részlegesen megszárított tömör anyaghoz jutunk.
Az előnyös fagyasztva szárítás! eljárás elsődleges szárítási szakaszában a hő2δ ’í w V * mérsékletei először körülbelül 1 óra és körülbelül δ óra közötti és előnyösen körülbelül 2 óra és körülbelül 4 éra közötti Idő alatt a fagyaszfási hőmérsékletről például -40 °C-ról körülbelül Ö '5C-ra emeljük, majd hosszabb időn át, például körülbelül 8 óra és körülbelül 12 óra közötti és előnyösen körülbelül 8 éra és körülbelül 10 óra közötti ideig körülbelül 0 *C hőmérsékleten tartjuk, Az elsődleges szárítási szakaszban előnyösen körülbelül 20 Pa és körülbelül 40 Pa közötti csökkentett nyomást alkalmazunk.
A fagyasztva szárítási eljárás harmadik szakaszában a szárítást csökkentett nyomáson teljessé tesszük. Az Itt leírt szakasz a másodlagos szárítás’' szakasza. Ebben a szakaszban Is általában megfelelő, ha a csökkentett nyomás körülbelül 3,33 Pa és körülbelül 88,67 Pa között, és előnyösen körülbelül 6,67 Pa és körülbelül 40 Pa között van, előnyösen nitrogén atmoszférában fenntartva. A másodlagos szárítási szakaszban a hőmérsékletet előnyösen szobahőmérséklet feletti szintre, például körülbelül 40 °C-ra emeljük, hogy ezáltal kiűzzük a maradék nedvességet, és olyan por formájú anyagot állítsunk elő, amelynek nedvességtartalma körülbelül 5 tömeg% alatt, előnyösen körülbelül 2 íömeg% alatt, és még előnyösebben körülbelül 1 tömeg% alatt van.
Az előnyös fagyasztva szárítási eljárás másodlagos szárítási szakaszában a hőmérsékletet először körülbelül 1 óra és körülbelül 4 óra közötti, és előnyösen körülbelül
1,5 óra és körülbelül 3 óra közötti idő alatt körülbelül 0 °C-ról körülbelül 40 °C-ra emeljük, majd körülbelül 3 óra és körülbelül 12 óra közötti, és előnyösen körülbelül 4 óra és körülbelül 8 óra közötti ideig körülbelül 40 eC hőmérsékleten tartjuk. A másodlagos szárítási szakaszban előnyösen körülbelül 20 Pa és körülbelül 40 Pa közötti csökkentett nyomást alkalmazunk. Adott esetben a másodlagos szárítási szakaszban, miközben a hőmérsékletet körülbelül 40 cC-on tartjuk, a nyomást körülbelül 3,33 Pa és körülbelül 10 Pa közötti értékre csökkentjük.
A fagyasztva szárítás teljes ciklusldeje jellemzően körülbelül 18 óra és körülbelül 38 óra között van. A ciklusidő meghosszabbítása általában nem hátrányos a végtermék minőségére nézve, de megnöveli az eljárás költségeit, A termék minőségének és az eljárás költségeinek legkedvezőbb kombinációját a jelen leírásban megadott információ alapján elvégzett, rutinszerű kísérletekkel lehet meghatározni, és ez több tényezőtől,
például a ténylegesen alkalmazóit fagyasztva szárító berendezéstől, a fagyasztva szárítani: kívánt oldat pontos összetételétől és az oldatban jelenlévő összetevők koncentráclőjától, a kiválasztott hatóanyagtól és pufíer-anyagtőí, és más, hasonlóktól függ. Általában azonban egy körülbelül 18 óra és körülbelül 24 óra közötti clklusidót alkalmasnak találhatunk. A parekoxib-nátríumsónak a puífer-anyagkéní dínátrium-hidrogén-foszfátot tartalmazó készítményeire nézve azt találtuk, hogy ha a cíklusidöt lényegesen a körülbelül 18 órás tartam alá, például 18,5 órára csökkentjük, akkor ez oda vezet, hogy a végtermék megnövekedőit gyakorisággal esik össze, ez viszont nem segíti elő a kívánt gyors feloldódást az újrafeíoldás során.
A fagyasztva szárítási műveletsor befejezése után megszűntetjük a csökkentett nyomást, és hagyjuk a rendszer hőmérsékletét szobahőmérsékletre visszaállni. Ezután a fiolákra záróelemet teszünk és légmentesen lezárjuk, nehogy a termék megkösse a levegő nedvességét és hogy megőrizzük a termék sterilitását
A jelen találmány tárgyát képezi: továbbá egy ipari termék, amely egy olyan légmentesen lezárt fiola, mégpedig előnyösen üvegfiola, amely a jelen találmány szerinti, por formájú készítménynek az egységnyi dózisnak megfelelő mennyiségét tartalmazza steril körülmények között, A jelen találmány egyik kiviteli alakjaként ezt az Ipari terméket a fentiekben leírt eljárással állítjuk elő. A fiola térfogata előnyösen elegendően nagy ahhoz, hogy a készítményt in síita (közvetlenül a fiolában) fel lehessen oldani. Általában célszerűnek találjuk, ha e térfogat körülbeiüi 1 ml és körülbelül 10 ml között, és előnyösen körülbelül 2 ml és körülbelül 5 ml között van.
A jelen leírásban a fiola” elnevezés bármely kis méretű, záróelemmel ellátott tartályt jelent, amely alkalmas egy úirafeloldható por egységnyi dózisnak megfelelő menynyíségének becsomagolására, előnyösen steril körülmények között. Belátható, hogy a csomagolóeszközök egyenértékű formái, mint például az ampullák, az eldobható fecskendők és a fecskendőbetétek alkalmazása szintén beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
m a fiola tartalmazhat két kamrát, ahol az egyik az újrafeloidható port tartalmazza, a másikban pedig az oldószerként használt folyadék olyan mennyisége van ff* * * ff *ff«y ff $ v ff ff <* * v ff* ff * jelen, amely elegendő a por feloldásához. Egy Ilyen fiolában a két kamra között egy nyílás van, amelyet egy záróelemmel lezárhatunk, hogy a por és az oldószerként használt folyadék mindaddig ne érintkezhessen, mig a fiola tartalmát nem kívánjuk felhasználni. Felhasználás előtt a folyadékot érintkezésbe hozzuk a porral, mégpedig oly módon, hogy a záröelemet valamely alkalmas módon eltávolítjuk vagy átlyukasztjuk, például egy olyan eszközzel, mint egy dugattyú, amely nyomást gyakorol a záróelemre vagy átszúr rajta egy töt Ilyen többkamrás fiolák például a fecskendőkhöz készült kéíkamrás betétek és a kéíkamrás fiolák, amilyenek például a Pharmacia Corporation nevű cég Act-O-Viaks) védjegye alatt beszerezhetők
A jelen találmány szerinti, por formájú készítmény egységnyi dózist tartalmazó mennyisége, amelynek elkészítésével és egy fiolában való elhelyezésével állíthatjuk elő a jelen találmány szerinti ipari terméket, a hatóanyag olyan mennyiségét tartalmazza, amely parenterális adagolást követően elégséges a jótékony gyógyászati hatás kifejtéséhez egy - a cikioöxlgenáz~2 enzim által médiáit állapotban vagy rendellenességben szenvedő - egyedben. Például, a jelen találmány szerinti, a parekoxlb-nátriumsőf tartalmazó készítményben az egységnyi dózist tartalmazó mennyiség általában körülbelül 1 mg és körülbelül 20Ö mg közötti, előnyösen körülbelül 5 mg és körülbelül 120 mg közötti, még előnyösebben körülbelül 18 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségű, például körülbelül .20 mg, körülbelül 40 mg vagy körülbelül 80 mg parekoxibot tartalmaz. Ha a hatóanyag a pareköxibtői eltérő, akkor az egységnyi dózist tartalmazó mennyiség olyan, amely gyógyászatilag egyenértékű a parekoxib fentiekben megadott dózistadományaival..
A jelen találmány szerinti készítményeket a eiklooxlgenáz-2 enzim által médiáit rendellenességek igen széles körének kezelésére és megelőzésére használhatjuk, ilyenek például, de nem kizárólag a gyulladással, fájdalommal és/vagy lázzal jellemezhető rendellenességek. E készítmények különösen hasznosak mint gyulladáscsökkentő szerek, például az ízületi gyulladás kezelésében, azzal a további előnnyel, hogy lényegesen kevesebb káros mellékhatásuk van, mint a hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagoknak, amely utóbbiak nem szelektívek a cikíooxigenáz-2 és a ciklooxígenáz-1 enzimre nézve. Részletesebben, a jelen találmány szerinti készítmények esetében kisebb a gyomor-és bélrendszerre gyakorolt toxícitás és a gyomor- és bélrendszeri izgató hatás (beleértve a gyomor- és bélrendszerbeli fekélyképződést és vérzést) veszélye, a hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokat tartalmazó készítményekhez képest. Ezért a jelen találmány szerinti készítmények különösen hasznosan helyettesíthetik a hagyományos nem-szteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagokat az olyan esetekben, amikor ez utóbbiak ellenjavallottak, például a peptikus fekélyben, gyomorhurutban, Crohn-feárban, fekéíyes vastagbélgyulladásban, diverbkulum-(elsősorban a vastagbélben képződő tágulatj-gyuHadásban vagy kiújult gyomor- és bélrendszeri sérülésekben szenvedő betegeknél; a gyomor- és bélrendszeri vérzés és véralvadási zavarok esetében, utóbbiakba beleértve a vérszegénységet, például a hípoprolrombinémíát (alacsony profrombinszintef), a vérzékenységet és más, vérzéssel kapcsolatos problémákat; a vesebetegség esetében: vagy műtét előtt álló vagy aívadásgáííö szereket szedő betegek esetében.
Az itt szóbajöhető készítmények hasznosak lehetnek különféle ízületi rendellenességek kezelésében, ilyenek például, de nem kizárólag a reumás ízületi gyulladás, a gerincoszlop izületi bántalmai, a köszvényes ízületi gyulladás, a csont- és izületi gyulladás, a szisztémás lupus erythematosus (különböző szerveket megtámadó, bőrjelenségekkel járó kolíagénbetegség) és a fiatalkori ízületi gyulladás.
Hasznosak az ilyen készítmények az olyan rendellenességek kezelésében, mint például az asztma, hörghurut, havivérzéssel kapcsolatos görcsök, korai szülési fájdalom, íngyuíiadás, nyálkafömlő-gyulladás, allergiás ideggyulladás, citömegaíovirus-fertőzés, apoptőzis (programozott sejthalál), például a humán immunhiányos lünetegyütfes által kiváltott apoptózís, lumbágó (kereszfcsontíájéki fájdalom), májbetegségek, például májgyulladás, a bőrrel kapcsolatos állapotok, például pikkelysömör, ekcéma, akne (faggyűmirigy-gyuíladás), égések, bőrgyulladás és az ultraibolya fény által kiváltott károsodás, például napozás okozta leégés, és a műtéteket követő gyulladás, például a szemészeti műtéteket, például a szürkehályog műtétet vagy a szem fénytörési hibáját javító műtétet követő gyulladást Is ♦ * φ >··*·.« X
Az ilyen készítmények hasznosak a gyomor- és bélrendszer bizonyos állapotai, például a gyulladásos bélbefegség, Crohn-kőr, gyomorhuroí, bél-túlérzékenységi tünetegyüttes és a fekélyes vastagbél-gyulladás kezelésében.
Hasznosak az ilyen készítmények a gyulladások kezelésében olyan betegségek esetében, mint például a migrénes fejfájás, az artériát körülvevő szövetek esomoképzödéssel járó gyulladása, pajzsmirigy-gyuliadás, a csontvelő elégtelen fejlődéséből eredő vérszegénység, Hodgkimkór, szkléroderma (a bőr megkeményedése és megvastagodása), reumás láz, I. típusú cukorbetegség, a mozgató ídegvégzödés és a vázizomrosl kapcsolódási helyének betegsége, például a súlyos izornsorvadás, az agy fehérállományának betegsége, például szklerózis multiplex (az idegsejfek velőshüvelyének elvesztésével járó kárfolyamat), szarkoldőzis (a retikuloendotéí rendszer daganatos betegsége), nefrofikus (a vesegomoiyagok elégtelen működéséből eredő) tünetegyüttes, 8ehcet-tönetegyüttes, az Izomrendszer gyulladásos betegsége, fogínygyulladás, vesegyulladás, túlérzékenység; a sérülések után, például agyi ödéma (vízenyö) után kialakuló dagadt állapot, szívizom-infarktus, és más, hasonlók.
Hasznosak az ilyen készítmények a szemészeti betegségek kezelésében, mint például, de nem kizárólag a gyulladásos betegségek, például az a szem üregeit érintő gyulladás, az Inhártya külső szövetének a gyulladása, ideghártyagyuliadás, szivárványhártyagyuliadás, sugártestgyuitadás, érhádyagyuliadás, szaruhártyagyniladás, kötohártyagyulladás és a szemhéjgyulladás; a szem egynél több részében fellépő gyulladások, például az Ideghártya és az érhártya gyulladása, a szivárványhártya es a sugártest gyulladása, uveitisz (a szemgolyó középső részének gyulladása), a szaruhártya és a kötőhártya gyulladása, a szemhéj és a kötőhártya gyulladása és más, hasonlók; továbbá más, a ciklooxigenáz-2 enzim által médiáit ideghártyabántaímak, például a cukorbetegséggel kapcsolatos iöeghártyahántaiGm; a szem túlérzékenysége a fényre; a szem bármely szövetének heveny sérülése, például a sebészeti műtét után létrejövő sérülés, például a szüíkehályog-mütét vagy a szaruhártyaátöttetési műtét után létrejövő sérülés; a sebészeti műtét után fellépő szemgyulladás; a sebészeti műtét közben bekövetkező pupillaszükülés; az átültetett szaruhártya kilökődése; érújraképzödés a szemben, például
XX fcfc fc az ídegbáríyában, például egy sérülés vagy fertőzés után:; az ideghártya foltos elfajulása; ciszíás-foítos -ödéma.; a szemlencse mögötti köfőszövetképzódés; -az érújraképződéssel kapcsolatos, másodlagos zőldhályog; és a szemfájás,
Hasznosak az ilyen készítmények a tüdőgyulladás, például a vírusfertőzéssel vagy a ósztás-rostos elfajulással kapcsolatos tüdőgyulladás kezelésében, valamint a csontfelszívődás,. például a csontritkulással kapcsolatos csontfelszívődás kezelésében.
Hasznosak az ilyen készítmények bizonyos központi Idegrendszeri rendellenességek kezelésében, ilyen rendellenességek például az agykérgí elbutulás egyes fajtái, mint például az Alzheímer-kór, az idegek elfajulása, és a központi idegrendszer sírokéból (gutaütésböl), Iszkémiából -{vérellátási zavarból) vagy sérülésből eredő károsodása. Ebben a-z összefüggésben a kezelés kifejezés az elbutulás egyes fajtái, például az Aízheimer-kőr, az érsérüléssel kapcsolatos elbutulás, a többszörös Infarktus eredményeképpen létrejövő elbutulás, a-z idő előtt bekövetkező időskori elbutulás, álkohol okozta elbutulás és az időskori elbutulás részleges vagy teljes gátlását jelenti.
Hasznosak az Ilyen készítmények az allergiás nátha, a légzőrend-szer nem-kielégítő működéséből eredő tünetegyüttes, az endoíoxín (bakteriális eredetű, mérgező lipopolíszachaflö) okozta sokkos tünelegyöttes és bizonyos májbetegségek kezelésében.
Hasznosak: az ilyen készítmények a fájdalom kezelésében, például, de nem kizárólag a sebészeti műtétet követően fellépő fájdalom, fogfájás, izomfájdalom és a rák okozta fájdalom kezelésében. Így például hasznosak az Ilyen készítmények a fájdalom, láz és a gyulladás enyhítésében számos különféle állapotban, amilyenek például a reumás láz, influenza és más vírusfertőzések, mint például a közönséges meghűlés, a hát alsó részének és a nyaknak a fájdalma, a havivérzés zavarai, fejfájás, fogfájás, rándulás és húzódás, izomgyulladás, ídegfájdalom, az Izületi hártya gyulladása, ízületi gyulladás, például reumás Izületi gyulladás, elfajulással járó izületi betegségek (csont- és ízületi gyulladás), köszvény és a gennomerevedésse! járó, reumás Izületi gyulladás, o-ovu adás, égések és a sebészeti vagy fogászati műveleteket követő sérülés.
Hasznosak az ilyen készítmények a gyulladással kapcsolatos szív- és érrendszeri ** *
Φ * νφ » rendellenességek kezelésében és megelőzésében, ilyen rendellenességek például az erek betegségei, a szivkoszorúér-befegség, aneurízma .(tömlős értágulat), érklíöködés, arterioszklerőzis (a verőerek falának eímerevedésével járó eímeszesedés), ateroszklerózis (bármely ér falának eímerevedésével járó eímeszesedés), például szívátültetést kővetően kialakuló ateroszkierózis, szivizom-infarktus, embólia (íégbufeorék vagy valamely szilárd test okozta érelzáródás), stroke, trombózis (érrőg okozta érelzáródás), például visszér-trombőzis, angina, például Instabil angina, a szívkoszorúérben plakk (lerakódás) okozta gyulladás, baktérium által, például kíamídía által kiváltott gyulladás, vírusos eredetű gyulladás, és egyes sebészeti eljárásokkal, például érbeötetéssel, mint például a szívkoszorúér bypass (kerúlövezeték) műtéttel kapcsolatos gyulladások; érújraképzésí eljárások, például angioplasztika (érmötéf), egy beültetett etemet rögzítő fonal vagy pálca behelyezése, a verőér megvastagodott belhártyájának kimetszése és más, az erekbe behatoló eljárások, amelyek vivőereket, vasszereket és hajszálereket érintenek.
Hasznosak az ilyen készítmények egy betegnél az érképződéssel kapcsolatos rendellenességek kezelésében, például a daganatokban lejátszódé érképződés gátlásában. Alkalmazhatjuk e készítményeket olyan rendellenességek kezelésére, mint például a neopiázla (daganatos sarjszövetképzödés), például a mefasztázisok (áttétek); a szemészeti állapotok, mint például az átültetett szaruhártya kilökődése,, a szemben lejátszódó érújraképzödés, az ideghártyában lejátszódó érújraképzödés, például a sérülést vagy fertőzést követően lejátszódó érújraképzödés, cukorbetegségből eredő ideg-hártyahántaíom, az ideghártya foltos elfajulása, szemlencse mögötti kötöszővetképzödés és az érűjraképzödéssei járó zőldhályog; a fekélybetegségek, mint: például a gyomorfekély; a kóros, de nem rosszindulatú állapotok, mint például a hemanglóma (érdaganat), például gyermekkori hemanglóma, az orr és garat angíof'lbrőmája (rostos érdaganata} és a vérellátási elégtelenség által okozott csontelhaiás; és a női reproduktív szervek rendellenességei, például az endomethözis (a méhnyáikahártya rendellenessége).
Hasznosak az ilyen készítmények a jóindulatú és rosszindulatú daganatok és neopiázla kezelésében és megelőzésében, ilyenek például a rák, például a vastag- és végbélrák, agyrák, csontrák, epitéiiálls (bőr-) sejtekből eredő neopíázía (epítéí iáíís ‘*·ί .**,;
Φ φ φ φ φ ♦
V* »* ♦ ’φ'φ ♦
X φ « ♦
Φ φ# φ karcinóma), mint például a bazálís (a bőr alaprétegében lévő) sejteket érintő karcinóma, adeno (mirigy-) karcinóma, a gyomor- és bélrendszert érintő rák, például az ajakrák, száj-rák, nyeiőosörák, vékonybékák, gyomorrák, vastagbélrák, májrák, hólyagrák, hashyálmSrigyrák, petefészekrák, méhnyakrák, tüdőrák, emlőrák, bőrrák, mint például az.
elszarusodő sejteket vagy a bazáfe sejteket érintő rák, prosztatarák, a vese sejtieibő eredő karcinóma, és a ráknak a test. bármely részén lévő bőrsejteket érintő, egyéb ismert fajtái. Olyan neoplázlák, amelyekkel szemben a jelen találmány szerinti készítményeket különösen hasznosnak tekintjük, a gyomor- és bélrendszert érintő rák, a Barrett-íéte, a nyelőcsövet érintő rendellenesség, a májrák, hólyag rák, hasnyálmirigy rák, petefészekrák, prosztatarák, méhnyakrák, tüdőrák, emlőrák és a bőrrák. Alkalmazhatjuk e készítményeket a gyógykezelés céljából végzett besugárzás hatására létrejövő fihrózis (kőtőszövetképzödés) kezelésére Is. Használhatjuk e készítményeket olyan személyek kezelésére Is, akik adenómás (jóindulatú mirigydaganatból kiinduló) polipban, például öröklött adenómás polipokban szenvednek. Ezenkívül, e készítményekkel megelőzhetjük az öröklött adenómás polipok veszélyének kitett személyeknél a polipok képződését.
E készítmények gátolják a simaizomok prosztanoldok által kiváltott összehúzódását, mégpedig azáltal, hogy gátolják, az összehúzódást eredményező prosztanoldok képződését, és igy használhatjuk őket a havivérzés zavarai, idő előtti szülési fájdalmak, asztma és az eozinofii (az eozin nevű festékanyaggal festhető) sejtekkel kapcsolatos rendellenességek kezelésére. Hasznosak lehetnek továbbá, különösen a változás korában lévő nők esetében (például csontritkulás esetében) a csontállomány csökkenésének mérséklésére, valamint a zőldhályog kezelésére.
A jelen találmány szerinti készítmények előnyös alkalmazási területe a reumás ízületi gyulladás és a csont- és ízületi gyulladás kezelése, általában a fájdalom (különösen a szájüregi műtétek után fellépő fájdalom, az általános sebészeti műtétek után fellepő fájdalom, a mozgásszerveket érintő műtétek után fellépő fájdalom, és a csont- és ízületi gyulladás fellohbanásal} kezelése, az Alzbelmer-kör kezelése és a vastagbélfák gyógyszeres megelőzése.
««ΧΛ ** * >« ' 4 »:♦.<· Φ χ *
Λ **« β « φ 4 * φ « Φ««φ Φ S
Φ© φφ * X Φ* φ Φ
Λ0
Az emberek kezelésén kívül, használhatjuk a jelen találmány szerinti készítményeket állatgyógyászati kezelésekben, mégpedig a társállatok, különleges állatok, mezőgazdasági állatok és más, hasonlók, és különösen emlősök esetében. Részletesebben. a jelen találmány szerinti készítmények hasznosak a lovaknak, kutyáknak és macskáknak a cíkíooxlgenáz-2 enzim által médiáit rendellenességei kezelésében.
A jelen találmány tárgya továbbá gyógyászati eljárás valamely olyan állapot vagy rendellenesség kezelésére, amelyben indokolt egy, a eiklooxígenáz-2 enzimet gátló hatóanyaggal való kezelés, ahol ez az eljárás abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló egyesinek a jelen találmány szerinti, újrafeíoldott gyógyszerkészítményt parenterállsan adagoljuk. Az adott állapot vagy rendellenesség megelőzésére, enyhítésére vagy javítására szolgáló dózisok beadásának rendje előnyösen a naponta egyszeri vagy naponta kétszeri kezelésnek felel meg, ám ezt számos tényezőtől függően módosíthatjuk. Ilyen tényezők például az adott egyed típusa, életkora, testtömege, neme, étrendje és egészségi állapota, valamint a rendellenesség jellege és súlyosság! foka. így a dózisok beteges széles tartományon belül változhat és ezért eltérhet a dózisok beadásának fent leírt, előnyös rendjétől.
Kezdetben elindíthatjuk a kezelést a dózisok beadásának fent megadott rendjével. Utána a kezelést általában a szükségleteknek megfelelően folytatjuk több héten, főbb hónapon vagy több éven át, mindaddig, míg az. állapotot vagy rendellenességet ellenőrzésünk alá nem vonjuk vagy meg nem szűntetjük. A jelen találmány szerinti újrafeloldott készítménnyel kezeit egyebek állapotát a gyógykezelés hatékonyságának ellenőrzése céljából bármely, a szakmában szokásos módszer segítségével rutinszerűen követhetjük. Az egyed állapotának ilyen követése során nyert adatok folyamatos elemzése által lehetőség nyílik a gyógykezelés során a kezelési rend módosítására abból a célból, hogy igy bármely időpontban az optimálisan hatékony dózisokat adagolhassuk, továbbá, hogy meghatározhassuk a kezelés Időtartamát. Ezáltal a gyógykezelés során ésszerűen módosíthatjuk a kezelési rendet és a dózisok beadásának időzítését, hogy így a kielégítő hatékonyságot biztosító legkisebb mennyiségű készítményt alkalmazhassuk, és hogy az adagolást csak addig folytassuk, míg ez az állapot vagy »<♦> φ **** * * » * fc φ ® <, X « « *
X χ · **♦> Φ * fr-.< « Ί* » * rendellenesség sikeres kezeléséhez szükséges.
A jelen leírásban a parenterálís adagolás” kifejezés jelentése magában foglalja egy készítménynek egy egyed bőrébe vagy bőrén át való injekciós és/vagy infúziós beadását, így adagolhatunk például intradermálisán (bőrbe), szubkután (bőr alá), íntramuszkulárisan (izomba), intravénásán (vénába) iníramedullárisan (csontvelőbe), Íntraartíkulárisan (ízületbe), infraszínoviálisan (ízületi hártyába), intraspinálísan (gerincbe), íntratekálísan (agykamrába) vagy infrakardíálisan (szívbe), Ezen adagolási módokhoz használhatunk bármely, a gyógyszerek parenterálís injektálásához vagy infundálásához alkalmazható, ismert eszközt.
Azt találtuk, hogy embereknek parenteráiisan beadva a parekoxib gyorsan és teljesen valdekoxíhbá alakul. Ezért, meglepő módon, még: akkor is, ha a gyógyászati hatás gyors kialakulása kívánatos, a parekoxib gyógyászatiiag hatékony dózisa - például parekoxih-náfríumsó formájában - az a dózis, amely egyenértékű az orálisan adagolt valdekoxib gyógyászatiiag hatékony dózisával. Ebben az összefüggésben az egyenértékű kifejezés a molárisán vagy az abszolút értelemben (vagyis a tömegben kifejezett mennyiséget tekintve) azonos mennyiséget jelenti. A molekulatömegek alapján számolva, 1 mg parekoxíbból körülbelül 0,85 mg valdekoxib képződik. Gyakorlati szempontból nem jelen nagy hibát, ha úgy tekintjük, hogy 1 mg parekoxib 1 mg valdekoxibbai egyenértékű.
gy a jelen találmány tárgya eljárás emberen valamely, a cikíooxigenáz-2 enzim az egyednek parenferáliáltal médiáit rendellenesség kezelésére, amely abban ál san parekoxibot vagy ennek sóját adagoljuk, mégpedig a parekoxib olyan dózisát, amely egyenértékű a valdekoxib gyógyászatiiag: hatékony dózisával. A parekoxibot vagy sóját, például náfrlumsóját előnyösen napi körülbelül 1 mg és körülbelül 200 mg közötti dózisban adagoljuk. Előnyösebben a napi dózis körülbelül 5 mg és körülbelül: 120 mg között, még előnyösebben körülbelül 10 mg és körülbelül 100 mg között van, például körülbelül 20 mg, körülbelül 40 mg vagy körülbelül 80 mg parekoxib.
Egy különösen meglepő megfigyelés szerint, amelyet az 1. ábra szemléltet, a parekoxíbnak a valedkoxíbbá való átalakulása olyan gyors és teljes, hogy ha embernek *« A* Α Φ <>*«« « χ. * ... χ « φ
Α Λ Φ φ. * .» ·> *<*«» 9 ♦
V« χ* Φίί'φ * parenterálisan, például intravénásán parekoxibot adunk he, akkor a valdekoxib vérplazma koncentrációjának csúcsa lényegesen gyorsabban jelenik meg, mintha magát a vaidekQxibot adagoljak ugyanabban a dózisban orálisan, egy, a hatóanyag azonnali felszabadulását biztosító formában.
A jelen találmány tárgyát képezi továbbá egy ipari termék, amely egy olyan, légmentesen lezárt fiola, mégpedig előnyösen üvegfíola, amely egy steril, parenterálisan adagolható készítményt tartalmaz, amelyben parekoxib vagy ennek sója van jelen, mégpedig a parekoxib olyan dózisában, amely egyenértékű a valdekoxib gyógyászatiiag hatékony dózisával, A parekoxib dózisa előnyösen körülbelül 1 mg és körülbelül 2ÖÖ mg között, még előnyösebben körülbelül 5 mg és körülbelül 120 mg között, és legelőnyösebben körülbelül 10 mg és körülbelül 100 mg között van, például körülbelül 20 mg, körülbelül 40 mg vagy körülbelül 80 mg. A parekoxib előnyösen parekoxib-nátrlumsó formájában van jelen. Adott esetben a fiola lehet többkamrás, amint ezt a fentiekben leírtuk.
A jelen találmány szerinti gyógyászati eljárás magában foglalja továbbá azon kombinációs gyógykezelési eljárásokat is, amelyek során a parekoxibot vagy a jelen találmány szerinti készítményt egy vagy több hatóanyaggal együtt alkalmazzuk, Ilyen hatóanyagok például többek között az őpiumszerü és más fájdalomcsillapító szerek, beleértve a kábító fájdaiomosiliapitó szereket, μ-receptor antagonístákat, κ-receptor antagonistákat és a nem-kábító (vagyis hozzászokást nem okozó) fájdalomcsillapító szereket: a monoamin felvéfelgátlók, adenozinszabályozó szerek, kannabinold-származékok, P-anyag (substanoe p) antagonlsták, neerokinin-1 receptor antagonisták és a nátriumcsatorna gátlók. Az előnyös kombinációs kezelés abban ált, hogy a jelen találmány szerinti valamely készítményt egy vagy több alábbi vegyülettel együtt alkalmazzuk: aceklofenak, acemetacin, ε-aeetamibo-kapronsav, aceiamlnoíen, acetamino-szalol, acél· anllid, acetil-szalícilsav (aszpirin), S-adenozii-metionín, aiklofenak, aífentanít, alliiprodín, almlnoproíen, aloxlprin, aifaprodín, alüminium-bisz(acetil-szahcilát), amfenak, amlnoklőrtenoxazin, 3-arnino-4-hidroxi-va|sav, 2-amino-4-pikoiin, aminopropílon, aminopínn, amixetrín, ammóníum-szaiíciláf, ampíroxikam, amtolmetln-guacil, anliehdin, anflplrtn, anti* * ·* , φ « φ * *· ··· ' <. A '· '«
Φ Φφ® pinn-szaficítát antrafenín, apazon, bendazak, benoriiat, benoxaprofen, benzpiperilon, benzidamin, benzilmorfín, bemnoprofen, bezitramid, ct-bizapoloi, foromfenak, p-brómacetaniíid, ó-bróm-szeíiciisav-acetát, brómszaiígenin, bocetin, bükbxinsav, bukoíom, bufexamak, .feumadízon, buprenorfin, butacetín,. butibufen, butofanol, kaicium-acetil-íszalídiát, karbamazepín, karbifen, karprofen, karszaíam, kícrobufanöl, klortenoxazin, kolin-szallcilát, cinkofen, cinroetacín, oíramadol, kiirtanak, klometacin, kíonitazen, kloníxln, kiopirak, klove, kodein, kodein-metii-bromid, kodein-foszfát, kodein-szulfát, kropropamid, krotetamirt, dezomorfin, dexoxadrol, dextromorámíd, dezocin, diampromid, dikiofenak-nátriumsó, dífenamizof, dífenpifamid, rtifiunlzal, dihidrokodein, rtifoirtrokodeinon-enoi-acetát, dihidromorfin, dihidroxl-aluminium~acetll~s2a|icílát, rtirnenoxadoi. dimepheptanoi, rtímetii-tiamfeuten, díoxafetii-butárát, dipipanon, díproeetll, dipíron, ditazoi, droxikam, emorfazon, enfenaminsav·, epinzol, eptazoein, eterszaíat, efenzamid, etoheptazin, etoxazen, etíl-meMambuten, etil-morfin, etodolak, eíofenamat, etonitazen, eugenoi, felbinak, fenbufen, fenkíozinsav, fendozal, fenoprofen, fentanik fentiazak, fepradtnoL feprazon, fíoktaíenin, flufenamínsav,. flunoxaprofen, fluorezon, fiupirtin, fluprokvazon, flurbíprofen, foszfoszai, gentizínsav, glafenln, glukametacin, gtikokszaíicHát, guaiazolen, hídrokodon, hidromodon, hídroxipeíidin, ibufenak, ibuprofen, ibuproxam, imirtázoí-szaíiciiát, Indometacin, indoprofen, izofezolak, izdladol, izometadon, izoníxin, izoxepak, izoxikam, ketobemidon, ketoprofen, keforoiak, p-laktofenetíd, lefetamin, levorfanoi, lofentanií, lonazolak, lomoxlkam, ioxoprofen, lizin-acefíl-szaílcHát, magnézíum-acetil-szalioilát, meklofenaminsav, mefenaminsav, mependln, meptazinol, mezalamin, metazocin, métarton-hidroklorid, metofrímeprazin, metiazinsav, metofoíin, melegen, mofebutazon, mofezolak, morazon, morfin, morfln-hídrokiorid, morfin-szulfát, morfokn-szallciiát, mírofín, nabumeton, nalbufin, 1-nattíl-szalícilát, naproxen, nercein, nefopam, nikomorfin, nifenazon, nifiuminsav, nímezuíid, S'-nitro-2!~propoxi~acetanilíd; nortevorfanol, normafádon, normorfín, norpipanon, olszalazín, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozin, oxikodon, oximorfon., oxifenbutazon, papavsretum, paraniün, parszalmid, pentazocín, penzoxal, fenacetín., fenartdxon, fenazocin, fenazo-pidrtm-hídroklorld, fenokol!,. fenoperirtin, fenőpifazon, fenil-acetil-szalicilát, fenítbutazon, femi-szaücilát íeniramídol, piketcprofen,
X X φ
φ φ* , pímínodin, pipebuzon, pipenlon, píprofen, pirazoiak, pírltramid, piroxlkam, pranoproíen, progíumetaeln, proheptazin, promedol, propacetamol,, propiram, propoxifen, propifenazon, prokvazon, profízlnsav, ramlíenazon, remifenlaml, rimazofem-meíii-szulfát szalacetamíd, szatón, szalicllamíd, szaíicílamid-o-eeeísav, szalíclíkéneav, szaiszaíte, szalverin, szimetrid, náirium-szaiiclíát, szufentanll, szulfaszalazin, szuílndak, szuperoxíd-dizmutáz, szuprofen, szuxibuzon, talníflumát, tenidap, tenoxikam, íerofenamát, íeírapdín, tiazoOnobutazon, tiaprofensav, tiaramid, tilidin, tinoddin, tolfenaminsav,. tolmefin, tramadől, fropezin, viminot xenbudn, xlmoprofen, zaitopropfen és a zomepirak [lásd a Merck Index 12. kiadásában A gyógyászati hatásterület és a biológiai aktivitás szerinti tartalömjegyzék<:~et, szerkesztette; S, Budavári (1SS6), a ’Ther-Z’, !!Tber~3!! és Ther-12 jelzésű oldalakat a fogfájást csillapító, kábító és nem-kábító fáldalomcsillapitó szerekről és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerekről],
A különösen előnyös kombinációs kezelési eljárásokban a parekoxibot vagy a jelen találmány szerinti valamely készítményt egy ópíumszerű vegyülettel együtt alkalmazzuk, részletesebben a őpiumszerü vegyület kodein, meperidm, morfin vagy ezek származéka.
A pareköxibbaí vagy a jelen találmány szerinti valamely készítménnyel kombinálva alkalmazott hatóanyagot bármely úton, például parenteráiisan, orálisan, helyileg vagy más, hasonló módon adagolhatjuk.
A jelen találmány tárgyát a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük.
1, példa
Az itt Α-, B-, C- és D-gyógyszerformakénl jelölt, újrafeloldhatö por formájú készítményeket, amelyek 5, lö, 20, illetve 40 mg parekoxibot tartalmaznak parekoxih-nálnomsó formájában, az alább leírt módon készítjük el.
Először fagyasztva szárítás céljára elkészítjük az 1. táblázatban megadott összetételű oldatokat. A fagyasztva szárítás céljára készített Α-, 8~, C- és D-jelü oldatok megfelelnek az A- 8-, C- és D-gyögyszerformáknak,
1. táblázat A fagyasztva szárítás céljára készített A«, 8-, C~ és D-jeiö oldatok összetétele
| Összetevő A I S C I D |
| Parekoxib-nátrlumsó (mg) 5,30 i 10,59 21,18 I 42,36 j
j Dináthum-hidrogén-foszfát-heptshídrát (mg) 0,67 | 1,34 2,68 | 5,36 I
11 mólos fosztó rsav-oídat a pH beállításához szükséges mennyiség j
[ 1 normál náthum-hldroxld-oídat a pH beállításához s; rükséges mennyiség j
| USP* szerinti, injekciókhoz használt víz (ml) 1 j 1 ΐ I 2 I
*Az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve
A fagyasztva szárítás céljára készített valamennyi oldat esetében a dínátrium-bídrogén-foszfáí-heptahldrátof feloldjuk az Injekciókhoz használt víz alkalmas mennyiségében, és a kapott oldat pH-ját 1 mólos foszforsav-oldattal S;1-re állítjuk. Ebben az oldatban oldjuk fel a parekoxíhot, Ellenőrizzük a pH-t, szükség esetén 1 mólos főszforsav-oldattal vagy 1 normál nátrium-hídroxíd-oldattal újra beállítjuk, majd víz hozzáadásával a fagyasztva szárítás céljára készített oldat térfogatát a kívánt értékre állítjuk. Minden egyes oldat térfogata elegendő több,, egységnyi dózist tartalmazó készítmény előállítására (egységnyi dózisonként 1 ml vagy 2 mi oldat, ahogyan ezt az 1. táblázatban megadtuk).
A fagyasztva szárítás céljára készített oldatokat két darab, 0,2 pm pórusméretű Durapore© sterilizáló szűrőn átszűrjük, és az oldatok 1 ml vagy 2 ml térfogatú részleteit csiramentes körülmények között letöltjük 2 ml, illetve 5 ml befogadóképességű, L típusú, kezeletlen, pirogén-dázkeltö anyagj-menfesltett, átlátszó üvegfiolákba, A letöltött mennyiségeket tömegük mérésével követjük. Minden oldat átlagos sűrűsége több sarzs alapján: 1,005 g/mi. Egy külön vizsgálatban azt találtuk, hogy a parekoxíh-náthumsó nem a ste ril íz;
ó szűrökhöz.
A fiolákat sterilizált, a fagyasztva szárításhoz használt dugókkal részlegesen lezárjuk (ezeken van egy nyílás, amelyen keresztül lehetséges a szublimáció), beletesz40
J» « ♦ ♦ szűk az előzetesen sterilizált fagyasztva szárító kamrába, és elvégezzük a fagyasztva szárítási műveletsort. Egy itt alkalmazott jellemző szárítási ciklust szemléltet a 2. táblázat. A fiolákban a folyadék fölött lévő üres térfogatot nitrogénnel töltjük fel, és a ciklus végén nitrogén beengedésével szüntetjük meg a csökkentett nyomást. Utána a fiolákat még a fagyasztva szárító kamrában dugókkal teljesen lezárjuk. A kamrából kiszedve a fiolákat rápattinthatő alumínium zárókupakök rászonfásával azonnal légmentesen lezárjuk, majd szobahőmérsékleten, fénytől védve tároljuk.
2. táblázat: Egy jellemző fagyasztva szárítási ciklus
,75 óra alatt szobahőmérsékletről -50 °C hőmérsékletre hűljük, majd 7,0 órán át -50 °C hőmérsékleten tartji
A hőmérsékletet 1,5 óra alatt -50 °C-ról 15 °C-ra emeljük;
2,25 órán át 15 cC hőmérsékleten tartjuk; j 1 óra alatt 15 *C-rol 45 °C-ra emeljük; és 16,5 órán át 45 °C-on (farijuk; a csökkentett nyomás: 40 Pa
Másodlagos szárítás (A .hőmérsékletet 5,0 óra alatt 45 3C-ról szobahőmérsékletre !engedjük le; a csökkentett nyomás; 40 Pa ciklusidő 36 óra
A kapott Α-, B-, C- és D-győgyszerformák a fiolákban jó külsejű szilárd maradékot képeznek, vagyis nem repedezettek és nem esnek össze. A rőnfgendiffrakciős pordiagramm vizsgálat azt jelzi , hogy a beszárított maradékok amorf formájúak. Még a 12 héten át 7Ö °C hőmérsékleten tárolt minták rönfgendíffrakelbs pordlagramni vizsgálata sem jelez változást a beszárított maradékok fizikai jellegében, és nem mutatkoznak az őszszeesésre utaló jelek.
Az (5, 10, illetve 20 mg parekoxlbot tartalmazó) A-„ B- és C-gyógyszerformákat maradék víztartalomra és a kémiai stabilitás jellemző adataként, valdekoxib tartalomra vizsgáljuk. A vaídekoxib vizsgálatot nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerre elvégezzük frissen készíted mintákon és 12 héten át 70 °C hőmérsékleten tároli mintákon is. A 3. táblázatban bemutatott adatok kitűnő kémiai stabilitást, mégpedig 0,5%-nél kevesebb valdekoxibot jeleznek még a 12 héten át magas hőmérsékleten való tárolás után is.
3. táblázat: Az A-í; B- és C-gyógyszerforma stabilitása
Adat A B | C I
[ Víztartalom (%), frissen készített minta 1,8 1,4 I °’8
1 Vaídekoxib (%), frissen készített minta 0,06 0,07 | 0,03
: Vaídekoxib (%·), 12 hetes, 70 °C hőmérsékleten való ξ tárolás után 0,45 0,37 0,36
A (40 mg parekoxibot tartalmazó) O-gyógyszerformának megmérjük a p-H-ját és maradék víztartalmát, továbbá nagyfelbontásü folyadék-kromatográfiás módszerrel parekoxibra és vaídekoxibra vizsgáljuk frissen készített állapotban, majd 4, 8 és 12 hetes, különböző hőmérsékleteken végzett tárolás után. A 4, táblázatban bemutatott adatok kitűnő kémiai stabilitásra utalnak, 0,5%-nát kevesebb valdekoxibot jeleznek még 12 hetes, magas hőmérsékleten végzett tárolás után ts. A parekoxib és a vaídekoxib százalékos mennyiségeit a töltőanyag nélküli anyagra, vonatkoztatva adjuk meg.
Az Α-, B- és C-gyógyszeríormáf 1 ml, a D-győgyszerformáf 2 ml, az Amerikai Egyesült Államok gyógyszerkönyve szennti, Injekciós célra használt, 0,9%-os nátrium-kferíd-öídalhan oldjuk tel inra, A szilárd termékek píllanatszerüen feloldódnak.
4. táblázat: A ö-gyógyszertorma stabilitása *
XX
Az itt E-, F-, G-, Η-, 1- és j gyógyszerformaként jelölt, újrafeloídható por formájú készítményeket, amelyek mindegyike 20 mg parekoxibot tartalmaz parekoxíb-nátriumsó formájában, az alább leírt módon készítjük el.
Először fagyasztva szárítás céljára elkészítjük az 5. táblázatban megadott összetételű oldatokat. A fagyasztva szárítás céljára készített Ε-, F-, G-, Η-, I- és J-jelö oldatok megfelelnek az E~, F~, G-, Η-, I- és J-gyogyszertormáknak. Az oldatokat és a fagyasztva szárított, por formájú készítményeket az A.-, B-, C~ és D-gyógyszeriormákra az 1. példában leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő.
Megjegyezzük, hogy az E-, F~ G-, Η-, I- és J-győgyszertormák mindegyike a puffer-anyagon (dínátrium-hldrogén-foszfáf vagy trometamín) kívül több, mint körülbelül 1ü%~nyí, töltőanyag jellegű összetevőt tartalmaz. Ezeket a gyógyszerformákat összehasonlítás célíából mutatlak itt be.
5. táblázat: A fagyasztva szántás céljára készített E-, F-, G-, Hösszetéíeie
I- és J-jeiü oldatok
Összetevő E F I G | H
[ Parekoxíb-nátriumsó, mg 21,18 21,18 [ 21,18 21,18 Í 21,
2.68 j 2,68 I 2,6?
21.11 : hidrát, mg iTromefamln, mg Mannit. mg
v.'
Glicin, mg
1,1
1,2
A· <ö i w
Poliefilén-giikol 4000, mg
I Szulfobutil-p-ciklodextrin, mg | I ' 15
| i 11 normál sósav-oldat j a pH beállítás áboz s, sükséges menn) dség I
j 1 normál nátrium-hidroxid-oldat a pH beállítás áboz s; £ükséges rnenrg riség |
| USP szerinti. Injekciókhoz használt víz | 1 I 1 i 1 1 1 1 1 |
Az E~, F-, G-, Η-, 1- és d-gyógyszerformákaí nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel parekoxlbra és valdekoxibra vizsgáljuk frissen készített állapotban, majd 4 hetes, különböző hőmérsékleteken végzett tárolás után. A parekoxib és a valdekoxib százalékos mennyiségeit a 6. táblázatban a töltőanyag nélküli anyagra vonatkoztatva adjuk meg.
Megjegyezzük, hogy az £-, F~s G-, Η-, I- és J-gyógyszerformák gyengébb kémiai stabilitást mutatnak, mint a jelen találmány szerinti A~, B-, C- és D-gyogyszerformák. A jelen példa szerint vizsgálatban a dlnátrium-hidrogén-foszfáton kívül 30-38 mg mannitot tartalmazó F- és í~győgyszerformák mutatják a legnagyobb készítmény-stabilitást, viszont ezekben a győgyszerformákban az 55 °C~on vagy 76 °C-on végzett, 4 hetes tárolás során a parekoxib sokkal nagyobb mértékben alakul át valdekoxibbá, mint az A-, 8-, C- és D-gyógyszerformákban. Az £-, G-, H- és J-gyógyszerformák kémiai stabilitása elfogadhatatlanul gyenge.
V 4 i
8. táblázat; Az Ε~ F~, G-, Η-, I- és J-gyógyszerformák stabilitása
i Adat j E F i G | H | 1 j 3 j
Parekoxib, %, frissen készítve | 99,00 | 99,40 | 104,3 i 102,2 [ 90,48 | 99,86 |
Parekoxib, %, 5 *C„ 4 hét j 9571 9578 ) 100,0 1 98,04 [ 90,17 I 9376
Parekoxib, %. 55 °C. 4 hét i 08.79 . . í 99,00 j 98,37 j 98,08 j 87,57 ( 97,41
|Parekoxib, %, 70 °C, 4 hét | 87,80 98,00 I 82,77 [ 92,81 ) 85,58 | 90,00 I
Valdekoxib, %, frissen készítve J Ö, 19 0,17 1 0,25 ) 0,28 | 0,18 j 0,20 |
Valdekoxib, %, 5 öC, 4 bét I 0,20 0,12 l 1 Γ 0,19 } 0,19 | 0,13 | 0.14
iValdekoxib, %, 55 °C, 4 hét 1,43 0,26 172 | 1,38 1 0,43 [ 1,04
Valdekoxib, %, 70 ®C, 4 hét > 9,03 0,89 15,08 l 5,26 j 0,95 j 8,81 |
Továbbá, az. újrafeioldás során az E-, F-, G-, Η-, 1- és j-gyógyszerformák közül egyik sem oldódik fel piilanaíszerüen. A manniton és dináíríum-hidrogén-foszfáfon kívül
200 mg políetílén-giikol 4000-et is tartalmazó l-gyógyszerformát különösen lassan és nehezen lehet feloldani, amikor a készítmény újra fel kívánjuk ok
3. példa
Egy farmakokínetikai vizsgálat során meghatározzuk a valdekoxib koncentrációját emberek vérplazmájában. 11 egészséges felnőttnek egyszeri intravénás injekció formájában, 1 ml térfogatban egyszerre beadjuk a parekoxib 20- mg-os dózisát parekoxlb-náfriumső formájában, vagy pedig egyszeri 20 mg-os dózisban valdekoxiböí adunk be orálisan, a hatóanyag azonnali felszabadulását biztosító tabletta formájában, 240 mi vízzel. A kísérleti személyek 1, 2 és 3 órával a gyógyszer beadása után 180 ml vizet IszA valdekoxib koncentráolóját a vérplazmában validált nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel határozzuk meg. A valdekoxib átlagos plazmakoncentrációját a beadás utáni 0-24 óra közötti időszakban az 1. ábra mutatja be.
A valdekoxib hamarabb éri el a maximális vérpiazma-koneenírácíóiát a pareko45
3-nálnumsó intravénás beadása után, mint ha vaídekoxíbol adagolunk orálisan.
4. példa
X egyszeri dózissal, randomizálva (a betegeket véletlenszerűen besorolva) elvégzett, kettős vak, piacebo-kontrollös, párhuzamos csoportokat alkalmazó, 24 órás vizsgálat során 224 olyan, 18-45 éves (a két életkori szélső értéket is beleértve) beteget (minden kezelt csoportban 56 beteg van), akiknek két azonos oldali, beékelődött 3, zápfogát a csont kivésése mellett ki kell húzni, véletlenszerűen úgy osztunk csoportokba, hogy megelőző egyszeri Intravénás dózisként 20 mg, 48 mg vagy 80 mg parekoxibot, vagy pedig piacéból kapjanak 4 ml 0,9%-os nátrium-klorid-oldatban.
perccel a sebészeti beavatkozás után megkezdjük a fájdalomszint kiértékelését, amelyet 2 óránként, 24 órán át folytatunk, de az alvó betegeket nem ébresztjük fel e kiértékelés kedvéért. A fájdalom mértékét a betegek egy O-től 3-ig terjedő skálán, valamint egy folytonos görbén osztályozzák, amely görbe a nincs fájdalom'’ állapottól a legerősebb fájdalom állapotig terjed. A beteg kérésére szükség esetén kiegészítő fájdalomcsillapító kezelést (KFK) adunk. A fájdalomszintnek az ütemterv szerinti utolsó kiértékelése során vagy a kiegészítő fájdalomcsillapító kezelést közvetlenül megelőzően megkérdezzük a beteget, mennyire hatékonynak értékeli a kísérleti kezelésnek a fájdalmat késleltető hatását,
A kiegészítő fájdalomcsillapító kezelésig eltelt időt túlélési vizsgálati módszerrel elemezzük. Az eseményig eltelt időt minden kezelt csoportra a Kapian-Meier-féle eredményhatárt becslő képlettel számítjuk ki, és alkalmazzuk a Miller által a Servlval Analysis (Túlélési modell elemzése) című mű (John Wiley and Sons, New York, 1981) 74-75. oldalán leírt módosítást. Az eseményig eltelt átlagos idő 95%-os megbízhatósági határát Simon és Lee módszerével [Cancer Treat. Rep. 66, 37-42. (1882)) számítjuk ki. A 24 órás fájdalomszínt meghatározásig kiegészítő fájdalomcsillapító kezelést nem igénylő betegek esetében a 24 órát tekintjük az eseményig eltelt időnek. Azon betegek esetében, akik nem a kiegészítő fájdalomcsillapító kezelés miatt estek ki, a kiesésük időpontját tekintjük az eseményig eltelt időnek.
* *»
A kiegészítő fájdalomcsillapító kezelésig eltelt átlagos idő adatok (7. táblázat) alapján a 20 mg, 48 mg és 80 mg parekoxib lényegesen hosszabb ilyen időtartamokat eredményez, mint a placebo. A 40· és 80 mg parekoxib beadása után a kiegészítő fájdalomcsillapító kezelésig eltelt átlagos idő nem különbözik egymástól szignifikáns módon, de mindkettő szignifikánsan hosszabb, mint a 28 mg parekoxib beadása után észlelt átlagos idő.
A kiegészítő fájdalomcsillapító kezelést igénylő betegek számaránya (amelyet a 7, táblázat szintén bemutat) szignifikánsan kisebb a parekoxibbal kezelt csoportban, mint a placebóval kezelt csoportban; ezen adat tekintetében nincs szignifikáns különbség a 40 mg parekcxibbal és a 88 mg parekoxlbbal kezelt csoport között.
/ . táblázat: A kiegészítő fájdalomcsillapító kezelésig (KFK) eltelt átlagos Idő
Csoport i Átlagos Idő a KFK-ig 195%~os megbízható- i 1 | 1 j j- sági határ* j A KFK-t igénylő betegek számaránya [ 93% |
Placebo 1 2 óra 51 perc 2 ó 18 p - 3 ó 18 p
| Parekoxib 20 mg [ 8 óra 17 perc j 4 ó 04 ρ ~ 11 ó 17 ρ 78%
j Parekoxib 40 mg >24 óra i 11 ő 04 p - >24 óra 48% I
| Parekoxib 80 mg 12 óra 00 perc i 8 ó 24 p -18 ó 37 p 59% |
*ő~őra, p-perc
Abban a tekintetben, hogy a betegek mennyire hatékonynak értékelik a kísérleti kezelést, a parekoxlbbal kezelt összes csoportban a betegek által adott pontszámok szignifikánsan nagyobbak, mint a placebóval kezelt csoportban; és a 40 mg és 80 mg parekoxlbbal kezelt csoportok között nincs szignifikáns különbség. A 40 mg parekoxibbal kezelt csoport betegeinek 92%-a jo-nak vagy kltünő’-nek értékeli a kísérleti kezelést.
φ >
φ φ ί * , ' Φ χ » χ ♦ ♦ * φ Φ φ 9 Φ * * Φ ♦ *
Φχ χ««Φ χ* ♦♦ ♦♦

Claims (40)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    ΟΧ * ΦΦΧ
    Φ. ϊ Λ
    1.
    /, amef
    a) legalább egy, vízben ol:
    szc tartalmaz valamely, a , ennek prodrugját vagy sóját, a készítmény tömegének amelynek a 30% és 90% közötti részét teszi ki;
    lis adagolás szempontíáből elfogadható puffer-anyagot, ameiy a ek 5% és 60% közötti részét teszi ki: és
    c) további, a parenterális adagolás szempontjából elfogadható, töltőanyag jellegű összetevőket, amelyek a készítmény tömegének összesen 0% és 1-0% közötti részét teszik ki;
    amely készítményt valamely, a parenterális adagolás szempontjából elfogadható, újra fel lehet oldani, és így Injektálható oldat
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag valamely, a oíklooxigenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyag vízben oldható sója, celekoxíb.
    vaídekoxíb, rofekoxib, etonkoxíb, 2-{3(5-dif|oor4eníl)-3~[4-(mefiíszpiföníl)-fenilj~2~cíkldpentenon vagy a 2~{3,4~difloor-feníí}-4-(3-htóroxi-3-meí3Í~1-bufoxí)-5-[4-(metílszuifonil)-fenílj3<2H)-pirídazínon,
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a vaídekoxíb vízben oldható sója, prodrugja vagy prodrugjának a sója.
  4. 4. Az 1. Igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a parekoxlb-nátnemsó.
  6. 6, Az 1. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag az (S)-8,8-díkiőr~2~(trifluor-metíl)~2H~ 1 -benzopírán-3-karbonsav vagy ennek vízben oldható sója.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag a készítmény tömegére vonatkoztatva 40% és 85% közötti, és előnyösen 50% és 80% közötti mennyiségben van jelen.
  8. 8. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-anyag a készítmény tömegére vonatkoztatva 10% és 80% közötti, és előnyösen 20% és 50% közötti mennyiségben van jelen.
  9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény lényegében a hatóanyagból és a putTer-anyagből ált,
  10. 10. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-anyag például a nátrium vagy a kálium valamely foszfátja, a nátrium vagy a kálium valamely nitrátja, mono-, dl- vagy fhetanol-smln, tromefamin vagy ezek
  11. 11. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-anyag dinátnum-öídrogén-foszfát, dikálium-hidrogén-foszfát vagy trometamín.
  12. 12. Az 1-8. Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a puffer-anyag dinátnum-hidrogén-tószfát.
  13. 13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy az ójrafeloldés után a készítmény pH-ja 7 és 9 között van.
    « χ ΧΧΦΦ * « Φ X * * « « * * · «
    Χβ* XX «ΦΦ* φφ
  14. 14,. Αζ 1-6. Igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény kellően porózus szerkezetű ahhoz, hogy az újrafeloldás során a hatóanyag gyorsan feloldódjon.
  15. 15. injektálható oldat, amelyet az 1-6. Igénypontok bármelyike szerinti készítménynek valamely, a parenterális adagolás szempontjából elfogadható oldószerben való újraíeíoldása útján állítunk elő.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy az oldószer valamely vizes oldószer.
  17. 17. A 16.. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy pH-ja 7,5 és 8,5 között van.
  18. 18. A 16. igénypont szerinti oldat, azzal jellemezve, hogy a vizes oldószer dextrözt és/vagy nátrium-kloridot tartalmaz.
  19. 19. Készítmény, amely egy olyan, légmentesen lezárt fiola, amely az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti készítménynek az egységnyi dózisnak megfelelő mennyiségét tartalmazza steril körülmények között.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a készítmény hatóanyagként parekoxlb-nátríumsót tartalmaz olyan mennyiségben, amely megfelel 1 mg és 200 mg közötti, előnyösen 5 mg és 120 mg közötti, még előnyösebben 10 mg és 100 mg közötti mennyiségű parekoxibnak.
  21. 21. A 19, igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fiola többkamrás fiola.
  22. 22. Eljárás egy újrafeloldható, a clklooxígenáz-2 enzimet szelektíven gátló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy fagyasztva szárítunk egy olyan vizes oldatot, amely a vízen kívül tartalmaz «**♦ * «: ««fc ♦
    a) legalább egy, a ciklooxlgenáz-2 enzimet szelektíven gátló hatóanyagot, ennek pro«ίΐ5ϊ ιχ « fc
    V fc fc fcfc fc fc órugjat vagy sóját, amelynek a gyog ének 30% és 90% közötti részét teszi ki;
    rálís adagolás szempontjából elfogadható pofíer-anyagot amely a 5% és 60% közötti részét teszi ki; és
    o) további, a parenteráiis adagolás összetevőket, amelyek összesen a készt teszik ki;
    és az említett fagyasztva szárítás egy könnyen , töt < 0% és 10% közötti részét loidható, por formájú anyagot
  23. 23, A 22. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,
  24. 24, A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a puffer-anyag dinátnum-hídrogén-foszfát.
  25. 25. Á 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szántási művelet előtt a parekoxib-nátriomsót és a dinátrium-hidrogén-foszfátot injekciókhoz használt vízben feloldva oldatot készítünk, az oldatot sterilizáljuk, majd úgy mérjük be fiolákba, hogy minden egyes fiolába a parekoxib-nátríomsó egységnyi dózisát tartalmazó térfogatú oldat kerüljön, majd a fiolákat egy fagyasztva szárító kamrába
  26. 26. A 25, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldatkészitésí művelet során a parekoxíb-náfhumsót utolsóként adjuk az elegyhez.
  27. 27, Á 24-28. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fagyasztva szárítási művelet egy fagyasztás! szakaszból, egy elsődleges szárítási szakaszból és egy másodlagos szárítási szakaszból áll.
    φφ X* ΦφΧ* « X ♦ * ♦ φ. ♦ *
    Φ χ «·♦ ♦ Φ X X
  28. 28. Α 27. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aj a fagyasztásí szakaszban a hőmérsékletet 1 óra és 5 óra közötti idő atett a -3Ö cC és -80 *C közötti fagyasztás! hőmérsékletre csökkentjük, majd 0,5 éra és 24 óra közötti ideig a fagyasztás! hőmérsékleten tartjuk;
    b) az elsődleges szántási szakaszban 3,33 Pa és 88,8? Pa közötti csökkenten nyomást hozunk létre, és a hőmérsékletet 1 éra és 5 óra közötti idő alatt a fagyasztás! hőmérsékletről 0 °C-ra emeljük; és
    c) a másodlagos szárítási szakaszban, 3,33 Pa és 88,87 Pa közötti csökkentett nyomáson, a hőmérsékletet 1 óra és 4 éra közötti Idő alatt 0 °C-róÍ szobahőmérséklet fölé emeljük, és 3 óra és 12 óra közötti ideig az emelt szinten tartjuk;
    és így olyan, por formájú anyagot kapunk, amelynek a nedvességtartalma kisebb, mint 2 tömeg%.
  29. 29. A 27. igénypont szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy a teljes ciklusideje 18 óra és 24 óra között van, szárítás alkalmazasa ec
  30. 30. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti ©gyedben a cikiooxígenáz-2 enzim által médiáit valamely rendeli kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására, mely gyógyszer valamely 1-8. igénypontok bármelyike szerinti egységdőzis kialakítására alkalmas egy, parenterálís adagolás történő oidá parenteráiisan adagolható az tjéből elfogadható, oldószerként használt , igy injektálható oldatot készítve, mely oldat
  31. 31.. A 30. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a parenterálís adagolás intradermális, szubkután, íntramuszkuláns, intravénás, íntramedullárís, intraartikulárís, infraszinoviális, íntraspinális, ínfratekális vagy íntrakardiálís injekció
  32. 32. A 38.. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a parenterálís adagolás intravénás injekció vagy infúzió.
    φ φ ψφ® ΦΦ ΦΦΧΦ
  33. 33, Α 32. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a készítményt intravénásán , egyszerre adjuk be.
  34. 34, Parekoxib vagy sójának alkalmazása emberen a oiklooxigenáz~2 enzim által médiáit valamely rendellenességnek a kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszer előállítására, mely olyan kialakítású, hogy a kezelt egyednek a valdekoxib gyógyászatilag hatásos dózisával egyenértékű mennyiségű parekoxib vagy sója pareníerális adagolására alkalmas.
  35. 35. A 34. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a parekoxíbot vagy sóját 1 mg és 2ÖÖ mg közötti, előnyösen 5 mg és 120 mg közötti, még előnyösebben 10 mg és 100 mg közötti mennyiségű parekoxlbnak megfelelő napi dózisban adagoljuk.
  36. 36. A 34. vagy 35. igénypont szerinti alkalmazás, azzal jellemezve, hogy a parekoxlbot vagy sóját intravénásán, egyszerre adjuk be.
  37. 37. Készítmény, amely egy olyan, légmentesen lezárt fiola, amelyben egy steril, parenterálisan adagolható készítmény van, amely parekoxlbot vagy ennek sóját tartalmazza a parekoxib olyan dózisában, amely egyenértékű a valdekoxib gyógyászatilag hatásos dózisával.
  38. 38. A 37. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a parekoxib dózisa 1 mg és 200 mg között, előnyösen 5 mg és 120 mg között, és még előnyösebben 10 mg és 100 mg között van.
  39. 39. A 37. vagy 38. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a parekoxib parekoxib-nátnumsó formájában van jelen.
  40. 40. A 37, vagy 38. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a fiola
HU0303750A 2001-04-03 2002-04-02 Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor HU229264B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US28105801P 2001-04-03 2001-04-03
PCT/US2002/010252 WO2002080912A1 (en) 2001-04-03 2002-04-02 Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0303750A2 HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
HUP0303750A3 HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
HU229264B1 true HU229264B1 (en) 2013-10-28

Family

ID=23075770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0303750A HU229264B1 (en) 2001-04-03 2002-04-02 Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor

Country Status (46)

Country Link
US (1) US7695736B2 (hu)
EP (1) EP1372645B1 (hu)
JP (1) JP4511792B2 (hu)
KR (1) KR100980685B1 (hu)
CN (3) CN107115302A (hu)
AP (1) AP1776A (hu)
AR (1) AR033688A1 (hu)
AT (1) ATE310516T1 (hu)
AU (1) AU2002256031B2 (hu)
BG (1) BG66367B1 (hu)
BR (1) BRPI0208652B8 (hu)
CA (1) CA2442906C (hu)
CZ (1) CZ299623B6 (hu)
DE (1) DE60207535T2 (hu)
DK (1) DK1372645T3 (hu)
EA (1) EA006554B1 (hu)
EC (1) ECSP034789A (hu)
EG (1) EG24345A (hu)
ES (1) ES2252448T3 (hu)
GE (1) GEP20063775B (hu)
GT (1) GT200200065A (hu)
HK (2) HK1243338A1 (hu)
HR (1) HRP20030793B1 (hu)
HU (1) HU229264B1 (hu)
IL (2) IL158209A0 (hu)
IS (1) IS2408B (hu)
JO (1) JO2337B1 (hu)
MA (1) MA27008A1 (hu)
ME (1) MEP56908A (hu)
MX (1) MXPA03009013A (hu)
MY (1) MY137736A (hu)
NO (1) NO333381B1 (hu)
NZ (1) NZ528547A (hu)
OA (1) OA12498A (hu)
PA (1) PA8542701A1 (hu)
PE (1) PE20021017A1 (hu)
PL (1) PL205658B1 (hu)
RS (1) RS50430B (hu)
SI (1) SI1372645T1 (hu)
SK (1) SK287754B6 (hu)
SV (1) SV2002000969A (hu)
TN (2) TNSN02039A1 (hu)
TW (1) TWI314867B (hu)
UA (1) UA77173C2 (hu)
WO (1) WO2002080912A1 (hu)
ZA (1) ZA200307630B (hu)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6929954B2 (en) * 2000-11-02 2005-08-16 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
WO2002056826A2 (en) * 2000-11-02 2002-07-25 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced
JP2005509002A (ja) * 2001-11-13 2005-04-07 ファルマシア コーポレイション スルホンアミドプロドラックの経口剤形
RU2300529C2 (ru) * 2002-03-15 2007-06-10 Фармация Корпорейшн Кристаллическая натриевая соль парекоксиба
US7964568B2 (en) * 2003-05-30 2011-06-21 Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes
DE10327674A1 (de) * 2003-06-20 2005-01-05 Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin
BRPI0611170A2 (pt) * 2005-05-27 2010-08-17 Panacea Biotec Ltd composições injetáveis e processo para o preparo de tais composições
KR20090024674A (ko) * 2006-05-09 2009-03-09 아스트라제네카 아베 이온화 방사선에 의해 멸균된 양성자 펌프 억제제를 최종 용기내에 포함하는 비경구 제제
ES2670407T3 (es) * 2006-09-03 2018-05-30 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de acetaminofén solubles en agua cargados positivamente y compuestos relacionados con una tasa de penetración de la piel muy rápida
US20080279930A1 (en) * 2007-05-07 2008-11-13 Bernd Terhaag Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof
MX2010005932A (es) * 2007-11-29 2010-06-15 Alltranz Inc Metodos y composiciones para mejorar la viabilidad de poros de microaguja.
KR100967490B1 (ko) * 2009-11-21 2010-07-07 곽철호 하수구의 배출 처리 구조
CN104080468A (zh) 2011-11-02 2014-10-01 哈尔西恩股份有限公司 用于创伤治疗的方法和组合物
CA2860227C (en) 2011-12-23 2020-03-24 Pioneer Surgical Technology Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith
CN102512383A (zh) * 2011-12-25 2012-06-27 天津市嵩锐医药科技有限公司 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物
CN104771370B (zh) * 2014-01-14 2020-07-24 南京圣和药业股份有限公司 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法
AU2015217309A1 (en) 2014-02-11 2016-08-25 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Parenteral compositions of celecoxib
CN105726496B (zh) * 2014-12-12 2019-05-28 湖南科伦药物研究有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品
CN105125506A (zh) * 2015-08-18 2015-12-09 上海秀新臣邦医药科技有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN105168152B (zh) * 2015-08-27 2018-06-01 上海华源药业（宁夏）沙赛制药有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法
US10639340B2 (en) 2018-06-18 2020-05-05 Eric Young Method of drying botanicals
US11243028B2 (en) * 2018-12-14 2022-02-08 Fortunata, LLC Systems and methods of cryo-curing
CA3132227A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Eurofarma Laboratorios S.A. Non-steroid anti-inflammatory pharmaceutical composition
CN110960493B (zh) * 2019-12-30 2022-03-11 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法
CN113456597B (zh) * 2020-03-30 2023-02-14 石药集团欧意药业有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法
CN116421569B (zh) * 2023-06-15 2023-09-05 四川尚锐生物医药有限公司 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法

Family Cites Families (105)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4434163A (en) * 1981-06-01 1984-02-28 Pfizer Inc. Water-soluble benzothiazine dioxide salts
US4797388A (en) * 1984-05-21 1989-01-10 Cetus Corporation Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier
US4677195A (en) * 1985-01-11 1987-06-30 Genetics Institute, Inc. Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions
US5036060A (en) * 1988-07-25 1991-07-30 Fujisawa Usa, Inc. Cyclophosphamide
US5616458A (en) 1990-03-14 1997-04-01 Board Of Regents, University Of Tx System Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof
US5604260A (en) 1992-12-11 1997-02-18 Merck Frosst Canada Inc. 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US5543297A (en) 1992-12-22 1996-08-06 Merck Frosst Canada, Inc. Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity
DE9422447U1 (de) 1993-01-15 2002-10-17 G D Searle Llc Chicago 3,4-Diarylthiophene und Analoga davon, sowie deren Verwendung als entzündungshemmende Mittel
US5380738A (en) 1993-05-21 1995-01-10 Monsanto Company 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents
US5474995A (en) 1993-06-24 1995-12-12 Merck Frosst Canada, Inc. Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors
US5436265A (en) 1993-11-12 1995-07-25 Merck Frosst Canada, Inc. 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US5344991A (en) 1993-10-29 1994-09-06 G.D. Searle & Co. 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
US5434178A (en) 1993-11-30 1995-07-18 G.D. Searle & Co. 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5401765A (en) 1993-11-30 1995-03-28 G. D. Searle 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders
US5475018A (en) 1993-11-30 1995-12-12 G. D. Searle & Co. 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
US5393790A (en) 1994-02-10 1995-02-28 G.D. Searle & Co. Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation
US5418254A (en) 1994-05-04 1995-05-23 G. D. Searle & Co. Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation
AU2424895A (en) 1994-05-04 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Substituted spirodienes for the treatment of inflammation
BE1008307A3 (fr) 1994-06-16 1996-04-02 Europharmaceuticals Sa Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation.
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
CA2195847A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 John J. Talley Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5620999A (en) 1994-07-28 1997-04-15 Weier; Richard M. Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5521213A (en) 1994-08-29 1996-05-28 Merck Frosst Canada, Inc. Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5420343A (en) 1994-08-31 1995-05-30 G. D. Searle & Co. Derivatives of aromatic cyclic alkylethers
US5585504A (en) 1994-09-16 1996-12-17 Merck & Co., Inc. Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge
US5696143A (en) 1994-09-20 1997-12-09 Talley; John J. Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation
US5547975A (en) 1994-09-20 1996-08-20 Talley; John J. Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation
ES2139959T3 (es) 1994-10-27 2000-02-16 Merck Frosst Canada Inc Derivados de estilbeno utiles como inhibidores de la ciclooxigenasa-2.
US5739166A (en) 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
JP2636819B2 (ja) 1994-12-20 1997-07-30 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール系複素環式芳香族化合物
JP3181190B2 (ja) 1994-12-20 2001-07-03 日本たばこ産業株式会社 オキサゾール誘導体
DE69529690T2 (de) 1994-12-21 2003-11-13 Merck Frosst Canada Inc Diaryl-2(5h)-fuaranone als cox-2-inhibitoren
US5552422A (en) 1995-01-11 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents
US5968958A (en) 1995-01-31 1999-10-19 Merck Frosst Canada, Inc. 5-Methanesulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5596008A (en) 1995-02-10 1997-01-21 G. D. Searle & Co. 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation
US5633272A (en) 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
JP3802581B2 (ja) 1995-03-01 2006-07-26 富山化学工業株式会社 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
HUP9801602A3 (en) 1995-04-04 1999-01-28 Glaxo Group Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives, process for their production, pharmaceutical compositions and use thereof
US5691374A (en) 1995-05-18 1997-11-25 Merck Frosst Canada Inc. Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors
US5510368A (en) 1995-05-22 1996-04-23 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs
US5639780A (en) 1995-05-22 1997-06-17 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5604253A (en) 1995-05-22 1997-02-18 Merck Frosst Canada, Inc. N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors
CN1174970C (zh) 1995-05-25 2004-11-10 G·D·瑟尔公司 3-卤代烷基-1h-吡唑的制备方法
US5643933A (en) 1995-06-02 1997-07-01 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB9514518D0 (en) 1995-07-15 1995-09-13 Sod Conseils Rech Applic Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase
JPH0977664A (ja) 1995-09-13 1997-03-25 Yakult Honsha Co Ltd シクロオキシゲナーゼ−２特異的阻害剤及び抗炎症剤
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
US5981576A (en) 1995-10-13 1999-11-09 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6020343A (en) 1995-10-13 2000-02-01 Merck Frosst Canada, Inc. (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors
US6057319A (en) 1995-10-30 2000-05-02 Merck Frosst Canada & Co. 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors
US5756499A (en) 1996-01-11 1998-05-26 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
US6046208A (en) 1996-01-11 2000-04-04 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US5746546A (en) * 1996-01-24 1998-05-05 Stabilizer, Inc. Soil stabilization composition and method
US5789413A (en) 1996-02-01 1998-08-04 Merck Frosst Canada, Inc. Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
US5807873A (en) 1996-04-04 1998-09-15 Laboratories Upsa Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics
US5908858A (en) 1996-04-05 1999-06-01 Sankyo Company, Limited 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CA2249009C (en) * 1996-04-12 2003-09-16 G.D. Searle & Co. Substituted benzenesulfonamide derivatives as prodrugs of cox-2 inhibitors
US5922742A (en) 1996-04-23 1999-07-13 Merck Frosst Canada Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5883267A (en) 1996-05-31 1999-03-16 Merck & Co., Inc. Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors
WO1997046532A1 (en) 1996-06-03 1997-12-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents
US5677318A (en) 1996-07-11 1997-10-14 Merck Frosst Canada, Inc. Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents
US5861419A (en) 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US5776967A (en) 1996-07-26 1998-07-07 American Home Products Corporation Pyranoindole inhibitors of COX--2
FR2751966B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
FR2751964B1 (fr) 1996-08-01 1998-10-30 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5830911A (en) 1996-08-14 1998-11-03 American Home Products Corporation Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2
US6005000A (en) 1996-08-22 1999-12-21 Oxis International, Inc. 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor
FR2753449B1 (fr) 1996-09-13 1998-12-04 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique
US5972950A (en) 1996-10-08 1999-10-26 Laboratories Upsa 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics
US5681842A (en) 1996-11-08 1997-10-28 Abbott Laboratories Prostaglandin synthase-2 inhibitors
US5869524A (en) 1996-11-12 1999-02-09 American Home Products Corporation Indene inhibitors of COX-2
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
EP0846689B1 (en) 1996-12-09 2004-01-14 Pfizer Inc. Benzimidazole compounds
AU5377698A (en) 1996-12-10 1998-07-03 G.D. Searle & Co. Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation
US5973191A (en) 1996-12-30 1999-10-26 Vanderbilt University Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2
US5929076A (en) 1997-01-10 1999-07-27 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
US5783597A (en) 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use
EP0863134A1 (en) 1997-03-07 1998-09-09 Merck Frosst Canada Inc. 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2
US6004960A (en) 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6071954A (en) 1997-03-14 2000-06-06 Merk Frosst Canada, Inc. (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors
US6034256A (en) 1997-04-21 2000-03-07 G.D. Searle & Co. Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation
US6046217A (en) 1997-09-12 2000-04-04 Merck Frosst Canada & Co. 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
US6040450A (en) 1997-09-25 2000-03-21 Merck & Co., Inc. Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
FR2769311B1 (fr) 1997-10-07 1999-12-24 Union Pharma Scient Appl Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique
US6133292A (en) 1997-10-30 2000-10-17 Merck Frosst Canada & Co. Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors
US6020347A (en) 1997-11-18 2000-02-01 Merck & Co., Inc. 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives
FR2771412B1 (fr) 1997-11-26 2000-04-28 Adir Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BRPI9917739B8 (pt) 1998-04-24 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme composto intermediário na preparação de inibidores de cox-2
AU3993899A (en) * 1998-05-18 1999-12-06 Merck & Co., Inc. Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia
KR100295206B1 (ko) * 1998-08-22 2001-07-12 서경배 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물
US6277878B1 (en) 1998-09-07 2001-08-21 Pfizer Inc Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
US6077869A (en) 1998-10-29 2000-06-20 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation
US6077868A (en) 1999-07-20 2000-06-20 Wisconsin Alumni Research Foundation Selective inhibition of cyclooxygenase-2
US6083969A (en) 1999-10-20 2000-07-04 Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents
JP4205340B2 (ja) * 2000-03-24 2009-01-07 ファルマシア コーポレーション 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ化合物およびその塩
PE20020578A1 (es) * 2000-10-10 2002-08-14 Upjohn Co Una composicion de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares

Also Published As

Publication number Publication date
AR033688A1 (es) 2004-01-07
IS6972A (is) 2003-09-30
SV2002000969A (es) 2002-12-13
ES2252448T3 (es) 2006-05-16
PL205658B1 (pl) 2010-05-31
GEP20063775B (en) 2006-03-27
HRP20030793B1 (hr) 2013-05-31
IS2408B (is) 2008-09-15
ECSP034789A (es) 2004-07-23
MEP56908A (en) 2011-05-10
CN107213121A (zh) 2017-09-29
CN1512882A (zh) 2004-07-14
NO333381B1 (no) 2013-05-21
IL158209A (en) 2010-05-31
BG108221A (bg) 2010-08-31
CA2442906A1 (en) 2002-10-17
EG24345A (en) 2009-02-11
EP1372645B1 (en) 2005-11-23
BR0208652B1 (pt) 2017-10-31
OA12498A (en) 2006-05-24
WO2002080912A1 (en) 2002-10-17
ATE310516T1 (de) 2005-12-15
MXPA03009013A (es) 2004-02-12
PE20021017A1 (es) 2002-11-24
IL158209A0 (en) 2004-05-12
US20030078266A1 (en) 2003-04-24
AP2003002879A0 (en) 2003-12-31
CN107115302A (zh) 2017-09-01
UA77173C2 (en) 2006-11-15
SK287754B6 (sk) 2011-08-04
MA27008A1 (fr) 2004-12-20
NO20034415L (no) 2003-12-02
MY137736A (en) 2009-03-31
YU85803A (sh) 2006-05-25
SI1372645T1 (sl) 2006-06-30
DK1372645T3 (da) 2006-02-13
EP1372645A1 (en) 2004-01-02
GT200200065A (es) 2002-11-15
CZ299623B6 (cs) 2008-09-24
TWI314867B (en) 2009-09-21
JP2004525949A (ja) 2004-08-26
RS50430B (sr) 2009-12-31
HK1243338A1 (zh) 2018-07-13
HRP20030793A2 (en) 2005-10-31
EA200301004A1 (ru) 2004-04-29
JO2337B1 (en) 2006-06-28
EA006554B1 (ru) 2006-02-24
CZ20032651A3 (cs) 2004-07-14
BRPI0208652B8 (pt) 2021-05-25
HK1244690A1 (zh) 2018-08-17
ZA200307630B (en) 2004-09-30
NZ528547A (en) 2005-09-30
JP4511792B2 (ja) 2010-07-28
TNSN02039A1 (en) 2005-12-23
HUP0303750A3 (en) 2006-02-28
KR20030087058A (ko) 2003-11-12
TNSN03085A1 (fr) 2005-12-23
BR0208652A (pt) 2004-03-02
BG66367B1 (bg) 2013-10-31
AP1776A (en) 2007-08-28
AU2002256031B2 (en) 2006-05-18
CA2442906C (en) 2010-01-12
DE60207535D1 (de) 2005-12-29
KR100980685B1 (ko) 2010-09-07
HUP0303750A2 (hu) 2004-03-01
SK12282003A3 (sk) 2005-03-04
PL368597A1 (en) 2005-04-04
PA8542701A1 (es) 2002-10-28
NO20034415D0 (no) 2003-10-02
DE60207535T2 (de) 2006-07-20
US7695736B2 (en) 2010-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU229264B1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor
CA1165689A (en) Method of increasing oral absorption of polar bioactive agents
AU2002256031A1 (en) Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor
HU229205B1 (en) Use of biguanide derivatives for preparation of medicament having a wound healing effect
JP2016132669A (ja) 関節を治療するための組成物及び方法
JP2008520652A (ja) 非水性液状の非経口的アセクロフェナク製剤
KR20190035927A (ko) 안구 내 투여를 위한 에피네프린-기반 안과용 조성물 및 이의 제조방법
KR20050044459A (ko) 파레콕시브 등의 설폰아미드 선구약물의 경구 투여 형태
TW201716064A (zh) 供治療癌症之口服投予紫杉醇及Ｐ－ｇｐ抑制劑的治療性組合
JP2005509002A6 (ja) スルホンアミドプロドラックの経口剤形
US20170319519A1 (en) Combination for the treatment of conditions involving muscular pain
ES2423944T3 (es) Uso de acetato de megestrol para la mejora de la función cardiaca y el tratamiento de insuficiencia coronaria
EP3664800B1 (en) Therapeutic formulations comprising cox-2 inhibitor and uses thereof
KR20050048940A (ko) 마그네슘화합물 및/또는 마그네슘염을 포함하는 성기능장애 개선용 조성물
JP2018012693A (ja) ロキソプロフェン又はその塩及びビタミンｅを含有する経口用医薬組成物
AU2023208459A1 (en) Injectable formulation containing isoxazoline derivative
TW200403989A (en) Methods and compositions for treatment of cancer pain
WO2014060857A1 (en) Pharmaceutical compositions of diclofenac or salts thereof
WO2006095704A1 (ja) 肝癌の治療方法