SK287754B6 - Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície - Google Patents
Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície Download PDFInfo
- Publication number
- SK287754B6 SK287754B6 SK1228-2003A SK12282003A SK287754B6 SK 287754 B6 SK287754 B6 SK 287754B6 SK 12282003 A SK12282003 A SK 12282003A SK 287754 B6 SK287754 B6 SK 287754B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- parecoxib
- sodium
- composition
- weight
- hours
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 124
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 81
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 title claims abstract description 9
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 title claims description 15
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 title claims description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 68
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 51
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 35
- ICJGKYTXBRDUMV-UHFFFAOYSA-N trichloro(6-trichlorosilylhexyl)silane Chemical group Cl[Si](Cl)(Cl)CCCCCC[Si](Cl)(Cl)Cl ICJGKYTXBRDUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003925 parecoxib sodium Drugs 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 14
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 14
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical group [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 13
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 10
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 8
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 7
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 7
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 5
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 claims description 3
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical group 0.000 claims description 3
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 claims description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical group OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 claims 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 claims 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 49
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 37
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 28
- -1 sodium salt Chemical class 0.000 description 25
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 13
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 12
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127558 rescue medication Drugs 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 7
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 7
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 7
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 7
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 6
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 5
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 4
- QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N Phenazopyridine Chemical compound NC1=NC(N)=CC=C1\N=N\C1=CC=CC=C1 QPFYXYFORQJZEC-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 4
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 4
- 229940052354 dibasic sodium phosphate heptahydrate Drugs 0.000 description 4
- PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L disodium;hydrogen phosphate;heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O PYLIXCKOHOHGKQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 4
- 229960001181 phenazopyridine Drugs 0.000 description 4
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 201000006107 Familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 3
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000029664 classic familial adenomatous polyposis Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl salicylate Chemical compound OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O LVYLCBNXHHHPSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2OCC(C(=O)O)=CC2=C1 DEBZQUFVQZPPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011017 Corneal graft rejection Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N Guaiazulene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 FWKQNCXZGNBPFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 2
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N Oraflex Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N benzydamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCCCN(C)C)=NN1CC1=CC=CC=C1 CNBGNNVCVSKAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N eugenol Chemical compound COC1=CC(CC=C)=CC=C1O RRAFCDWBNXTKKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N phenyl salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC=C1 ZQBAKBUEJOMQEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 229940127293 prostanoid Drugs 0.000 description 2
- 150000003814 prostanoids Chemical class 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N (-)-alpha-Bisabolol Chemical compound CC(C)=CCC[C@](C)(O)[C@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-CABCVRRESA-N 0.000 description 1
- UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N (1,2,5-trimethyl-4-phenylpiperidin-4-yl) propanoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CC(C)N(C)CC1C UVITTYOJFDLOGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001500 (2R)-6-methyl-2-[(1R)-4-methyl-1-cyclohex-3-enyl]hept-5-en-2-ol Substances 0.000 description 1
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- WQAQKERCWPUIMH-UHFFFAOYSA-N 1,5-dimethyl-2-phenylpyrazol-3-one;2-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.CN1C(C)=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 WQAQKERCWPUIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMBVHKPWDJQLNO-UHFFFAOYSA-N 1-[(3-fluorophenyl)methyl]-5-nitroindazole Chemical compound N1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=CC(F)=C1 FMBVHKPWDJQLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 1-oxoethanesulfonic acid Chemical compound CC(=O)S(O)(=O)=O CWMYWRMDANXCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]acetamide Chemical compound CC1=C(CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XLVXAUNDHWERBM-IVGWJTKZSA-N 0.000 description 1
- BOFYHBVFGWJLIZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n-phenylbenzamide Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 BOFYHBVFGWJLIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[dodecanoyl(methyl)amino]ethyl-dimethylazaniumyl]-n-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC(=O)N(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)NC1=CC=CC=C1 AOAQBXAGGBSALU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]-3-pyridinecarboxylic acid (3-oxo-1H-isobenzofuran-1-yl) ester Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2C(=CC=CN=2)C(=O)OC2C3=CC=CC=C3C(=O)O2)=C1 ANMLJLFWUCQGKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)anilino]benzoic acid 2-(2-hydroxyethoxy)ethyl ester Chemical compound OCCOCCOC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XILVEPYQJIOVNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAMFWQIVVMITPG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN(C=2C=CC(F)=CC=2)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 YAMFWQIVVMITPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPPOXSMSDPZKU-JQIJEIRASA-N 2-[4-[(3e)-3-hydroxyiminocyclohexyl]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1CC(=N/O)/CCC1 IQPPOXSMSDPZKU-JQIJEIRASA-N 0.000 description 1
- JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 2-acetyloxybenzoate;(5-amino-1-carboxypentyl)azanium Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[NH3+].CC(=O)OC1=CC=CC=C1C([O-])=O JJBCTCGUOQYZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 BURBNIPKSRJAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;1h-imidazol-1-ium Chemical compound C1=CNC=N1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O XCHHJFVNQPPLJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 2-carboxyphenolate;morpholin-4-ium Chemical compound C1COCCN1.OC(=O)C1=CC=CC=C1O MECVOSKQBMPUFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 3-hydroxymorphinan Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@H]3CC4=CC=C(O)C=C4[C@]21CCN3 IYNWSQDZXMGGGI-NUEKZKHPSA-N 0.000 description 1
- WOVTUUKKGNHVFZ-UHFFFAOYSA-N 4-(fluoren-9-ylidenemethyl)benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C=C1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 WOVTUUKKGNHVFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBFGQUCAQWAFNN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-5-phenyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C(CC)=C(C=2C=CC=CC=2)NN1C1CCN(C)CC1 LBFGQUCAQWAFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000004804 Adenomatous Polyps Diseases 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000023665 Barrett oesophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N Biofenac Chemical compound OC(=O)COC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl MNIPYSSQXLZQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- JNVGTRYDOAXBQF-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)N Chemical compound C(C)(=O)O.C(C=1C(O)=CC=CC1)(=O)N JNVGTRYDOAXBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 description 1
- NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N Chavibetol Natural products COC1=CC=C(CC=C)C=C1O NPBVQXIMTZKSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M Choline salicylate Chemical compound C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O UDKCHVLMFQVBAA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010011715 Cyclitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000027004 Eosinophilic disease Diseases 0.000 description 1
- RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N Epirizole Chemical compound COC1=CC(C)=NN1C1=NC(C)=CC(OC)=N1 RHAXSHUQNIEUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N Ethyl morphine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OCC OGDVEMNWJVYAJL-LEPYJNQMSA-N 0.000 description 1
- OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N Ethylmorphine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OCC OGDVEMNWJVYAJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005770 Eugenol Substances 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N Floctafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=C(C(F)(F)F)C=CC=C12 APQPGQGAWABJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N Ketobemidone Chemical compound C=1C=CC(O)=CC=1C1(C(=O)CC)CCN(C)CC1 ALFGKMXHOUSVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N Mofezolac (TN) Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NOC(CC(O)=O)=C1C1=CC=C(OC)C=C1 DJEIHHYCDCTAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N Nefopam Chemical compound C12=CC=CC=C2CN(C)CCOC1C1=CC=CC=C1 RGPDEAGGEXEMMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008896 Opium Substances 0.000 description 1
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 1
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N Pseudoeugenol Natural products COC1=CC(C(C)=C)=CC=C1O UVMRYBDEERADNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N Salicin Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(CO)cccc1 NGFMICBWJRZIBI-JZRPKSSGSA-N 0.000 description 1
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006045 Spondylarthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 1
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000003443 Unconsciousness Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N Zaltoprofen Chemical compound O=C1CC2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MUXFZBHBYYYLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004420 aceclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 description 1
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N acetaminosalol Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O TWIIVLKQFJBFPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007008 acetaminosalol Drugs 0.000 description 1
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 1
- 229940068372 acetyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N acexamic acid Chemical compound CC(=O)NCCCCCC(O)=O WDSCBUNMANHPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004582 acexamic acid Drugs 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N alpha-Bisabolol Natural products CC(C)=CCC[C@@](C)(O)[C@@H]1CCC(C)=CC1 RGZSQWQPBWRIAQ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N alpha-salicin Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N alphaprodine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(OC(=O)CC)CCN(C)C[C@@H]1C UVAZQQHAVMNMHE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- 229960001349 alphaprodine Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N amfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 SOYCMDCMZDHQFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008930 amfenac Drugs 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 description 1
- UQNCVOXEVRELFR-UHFFFAOYSA-N aminopropylone Chemical compound O=C1C(NC(=O)C(N(C)C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 UQNCVOXEVRELFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002372 aminopropylone Drugs 0.000 description 1
- 229940063284 ammonium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 201000004612 anterior uveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001671 azapropazone Drugs 0.000 description 1
- WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N azapropazone Chemical compound C1=C(C)C=C2N3C(=O)[C@H](CC=C)C(=O)N3C(N(C)C)=NC2=C1 WOIIIUDZSOLAIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005149 bendazac Drugs 0.000 description 1
- BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N bendazac Chemical compound C12=CC=CC=C2C(OCC(=O)O)=NN1CC1=CC=CC=C1 BYFMCKSPFYVMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004277 benorilate Drugs 0.000 description 1
- FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N benorilate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O FEJKLNWAOXSSNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N benzpiperylone Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)=C(C=2C=CC=CC=2)N1 KMGARVOVYXNAOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007647 benzpiperylone Drugs 0.000 description 1
- 229960000333 benzydamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N benzylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RDJGWRFTDZZXSM-RNWLQCGYSA-N 0.000 description 1
- REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N bermoprofen Chemical compound C1C(=O)C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC2=CC=C(C)C=C21 REHLODZXMGOGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007517 bermoprofen Drugs 0.000 description 1
- FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N bezitramide Chemical compound O=C1N(C(=O)CC)C2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLKWNFFCSSJANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004611 bezitramide Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-ylacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 QRZAKQDHEVVFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005668 blepharoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003354 bumadizone Drugs 0.000 description 1
- FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N bumadizone Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(C(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 FLWFHHFTIRLFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- QTNZYVAMNRDUAD-UHFFFAOYSA-N butacetin Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(OC(C)(C)C)C=C1 QTNZYVAMNRDUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011189 butacetin Drugs 0.000 description 1
- UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N butibufen Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(CC(C)C)C=C1 UULSXYSSHHRCQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002973 butibufen Drugs 0.000 description 1
- GAWOVNGQYQVFLI-ISLYRVAYSA-N c1cc(OCC)ccc1\N=N\c1ccc(N)cc1N Chemical compound c1cc(OCC)ccc1\N=N\c1ccc(N)cc1N GAWOVNGQYQVFLI-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J calcium;potassium;sodium;2-hydroxypropanoic acid;sodium;tetrachloride Chemical compound [Na].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[K+].[Ca+2].CC(O)C(O)=O ZEWYCNBZMPELPF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 208000001969 capillary hemangioma Diseases 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229960002688 choline salicylate Drugs 0.000 description 1
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 description 1
- NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N cinmetacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 NKPPORKKCMYYTO-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229950011171 cinmetacin Drugs 0.000 description 1
- UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N ciramadol Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](N(C)C)C=2C=C(O)C=CC=2)CCC[C@H]1O UVTLONZTPXCUPU-ZNMIVQPWSA-N 0.000 description 1
- 229950007653 ciramadol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N clometacin Chemical compound CC=1N(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 DGMZLCLHHVYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001647 clometacin Drugs 0.000 description 1
- GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N clonitazene Chemical compound N=1C2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N(CCN(CC)CC)C=1CC1=CC=C(Cl)C=C1 GPZLDQAEBHTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001604 clonitazene Drugs 0.000 description 1
- CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N clonixin Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=NC=CC=C1C(O)=O CLOMYZFHNHFSIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001209 clonixin Drugs 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- CYZWCBZIBJLKCV-RMKNXTFCSA-N cropropamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(CC)N(CCC)C(=O)\C=C\C CYZWCBZIBJLKCV-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229950008982 cropropamide Drugs 0.000 description 1
- LSAMUAYPDHUBQD-RMKNXTFCSA-N crotetamide Chemical compound CN(C)C(=O)C(CC)N(CC)C(=O)\C=C\C LSAMUAYPDHUBQD-RMKNXTFCSA-N 0.000 description 1
- 229950008678 crotetamide Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000003260 cyclooxygenase 1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N desomorphine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C3=C2[C@]24CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCC[C@@H]4O3 LNNWVNGFPYWNQE-GMIGKAJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003851 desomorphine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HGKAMARNFGKMLC-RBUKOAKNSA-N dexoxadrol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2OC(OC2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 HGKAMARNFGKMLC-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- 229950004665 dexoxadrol Drugs 0.000 description 1
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 description 1
- 229960003701 dextromoramide Drugs 0.000 description 1
- INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N dextromoramide Chemical compound C([C@@H](C)C(C(=O)N1CCCC1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)N1CCOCC1 INUNXTSAACVKJS-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 description 1
- RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N diampromide Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)CC(C)N(C)CCC1=CC=CC=C1 RXTHKWVSXOIHJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001059 diampromide Drugs 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- PCXMKBOWWVXEDT-UHFFFAOYSA-N difenamizole Chemical compound CN(C)C(C)C(=O)NC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PCXMKBOWWVXEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007784 diverticulitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 1
- 206010014801 endophthalmitis Diseases 0.000 description 1
- HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N enfenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NCCC1=CC=CC=C1 HLNLBEFKHHCAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010996 enfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950003801 epirizole Drugs 0.000 description 1
- ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N eptazocine Chemical compound C1N(C)CC[C@@]2(C)C3=CC(O)=CC=C3C[C@@H]1C2 ZOWQTJXNFTWSCS-IAQYHMDHSA-N 0.000 description 1
- 229950010920 eptazocine Drugs 0.000 description 1
- PXBFSRVXEKCBFP-UHFFFAOYSA-N etersalate Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1OCCOC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O PXBFSRVXEKCBFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006159 etersalate Drugs 0.000 description 1
- SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N ethenzamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(N)=O SBNKFTQSBPKMBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N ethylmethylthiambutene Chemical compound C=1C=CSC=1C(=CC(C)N(C)CC)C1=CC=CS1 MORSAEFGQPDBKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006111 ethylmethylthiambutene Drugs 0.000 description 1
- 229960004578 ethylmorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 1
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001493 etofenamate Drugs 0.000 description 1
- PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N etonitazene Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=NC2=CC([N+]([O-])=O)=CC=C2N1CCN(CC)CC PXDBZSCGSQSKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004538 etonitazene Drugs 0.000 description 1
- 229950008765 etoxazene Drugs 0.000 description 1
- 229960002217 eugenol Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 229960000192 felbinac Drugs 0.000 description 1
- 208000011404 female reproductive system disease Diseases 0.000 description 1
- ZEAJXCPGHPJVNP-UHFFFAOYSA-N fenyramidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC1=CC=CC=N1 ZEAJXCPGHPJVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000555 fenyramidol Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 229960003240 floctafenine Drugs 0.000 description 1
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 1
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011300 fluoresone Drugs 0.000 description 1
- PRNNIHPVNFPWAH-UHFFFAOYSA-N fluoresone Chemical compound CCS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 PRNNIHPVNFPWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 1
- 229950004250 fluproquazone Drugs 0.000 description 1
- ZWOUXWWGKJBAHQ-UHFFFAOYSA-N fluproquazone Chemical compound N=1C(=O)N(C(C)C)C2=CC(C)=CC=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 ZWOUXWWGKJBAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960001650 glafenine Drugs 0.000 description 1
- GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N glafenine Chemical compound OCC(O)COC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C12 GWOFUCIGLDBNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004410 glucametacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002389 glycol salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002350 guaiazulen Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 150000004688 heptahydrates Chemical class 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000815 hypotonic solution Substances 0.000 description 1
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 description 1
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960004769 imidazole salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 102000048260 kappa Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003029 ketobemidone Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- YEJZJVJJPVZXGX-MRXNPFEDSA-N lefetamine Chemical compound C([C@@H](N(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YEJZJVJJPVZXGX-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229950008279 lefetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229950010274 lofentanil Drugs 0.000 description 1
- IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N lofentanil Chemical compound CCC(=O)N([C@@]1([C@@H](CN(CCC=2C=CC=CC=2)CC1)C)C(=O)OC)C1=CC=CC=C1 IMYHGORQCPYVBZ-NLFFAJNJSA-N 0.000 description 1
- 229960003768 lonazolac Drugs 0.000 description 1
- XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N lonazolac Chemical compound OC(=O)CC1=CN(C=2C=CC=CC=2)N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 XVUQHFRQHBLHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002373 loxoprofen Drugs 0.000 description 1
- BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M loxoprofen sodium hydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C1CC1C(=O)CCC1 BAZQYVYVKYOAGO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N methotrimeprazine Chemical compound C1=CC=C2N(C[C@H](C)CN(C)C)C3=CC(OC)=CC=C3SC2=C1 VRQVVMDWGGWHTJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229940042053 methotrimeprazine Drugs 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N metiazinic acid Chemical compound C1=C(CC(O)=O)C=C2N(C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 LMINNBXUMGNKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005798 metiazinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950006080 metopon Drugs 0.000 description 1
- NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N metopon Chemical compound O([C@@]1(C)C(=O)CC[C@@H]23)C4=C5[C@@]13CCN(C)[C@@H]2CC5=CC=C4O NPZXCTIHHUUEEJ-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960005285 mofebutazone Drugs 0.000 description 1
- REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N mofebutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)NN1C1=CC=CC=C1 REOJLIXKJWXUGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000429 mofezolac Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229960004610 morazone Drugs 0.000 description 1
- OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N morazone Chemical compound CC1C(C=2C=CC=CC=2)OCCN1CC(C1=O)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 OOGNFQMTGRZRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002186 morpholine salicylate Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N myrophine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H]2C=C[C@@H]([C@@H]3OC4=C5[C@]23CCN1C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C5=CC=C4OCC1=CC=CC=C1 GODGZZGKTZQSAL-VXFFQEMOSA-N 0.000 description 1
- 229950007471 myrophine Drugs 0.000 description 1
- MSLICLMCQYQNPK-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 MSLICLMCQYQNPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 1
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 1
- CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-yl 2-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C(=O)OC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CVRCFLFEGNKMEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229960000751 nefopam Drugs 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007418 norpipanone Drugs 0.000 description 1
- WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N norpipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CCN1CCCCC1 WCDSHELZWCOTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 1
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229960001027 opium Drugs 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005113 oxaceprol Drugs 0.000 description 1
- 229960000273 oxametacin Drugs 0.000 description 1
- AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N oxametacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)NO)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 AJRNYCDWNITGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N parsalmide Chemical compound CCCCNC(=O)C1=CC(N)=CC=C1OCC#C DXHYQIJBUNRPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N perisoxal Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)ON=C1C(O)CN1CCCCC1 XKFIQZCHJUUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005491 perisoxal Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 238000000819 phase cycle Methods 0.000 description 1
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 1
- LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N phenadoxone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCOCC1 LOXCOAXRHYDLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004540 phenadoxone Drugs 0.000 description 1
- ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N phenazocine Chemical compound C([C@@]1(C)C2=CC(O)=CC=C2C[C@@H]2[C@@H]1C)CN2CCC1=CC=CC=C1 ZQHYKVKNPWDQSL-KNXBSLHKSA-N 0.000 description 1
- 229960000897 phenazocine Drugs 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229960000969 phenyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N piminodine Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCCNC1=CC=CC=C1 PXXKIYPSXYFATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006445 piminodine Drugs 0.000 description 1
- XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N pipebuzone Chemical compound O=C1N(C=2C=CC=CC=2)N(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C1(CCCC)CN1CCN(C)CC1 XGNKHIPCARGLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004769 pipebuzone Drugs 0.000 description 1
- 229950001532 piperylone Drugs 0.000 description 1
- 229950007914 pirazolac Drugs 0.000 description 1
- 229960001286 piritramide Drugs 0.000 description 1
- IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N piritramide Chemical compound C1CC(C(=O)N)(N2CCCCC2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IHEHEFLXQFOQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960000825 proglumetacin Drugs 0.000 description 1
- PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N proglumetacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC(C(=O)N(CCC)CCC)CCC(=O)OCCCN(CC1)CCN1CCOC(=O)CC(C1=CC(OC)=CC=C11)=C(C)N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 PTXGHCGBYMQQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010387 proheptazine Drugs 0.000 description 1
- ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N proheptazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(OC(=O)CC)CCCN(C)CC1C ZXWAUWBYASJEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPTZOXDYEFIPJZ-UHFFFAOYSA-N pronilide Chemical compound CCCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1NC(C)=O OPTZOXDYEFIPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003192 propacetamol Drugs 0.000 description 1
- QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N propacetamol Chemical compound CCN(CC)CC(=O)OC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 QTGAJCQTLIRCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009280 salacetamide Drugs 0.000 description 1
- NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N salicin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC=C1CO NGFMICBWJRZIBI-UJPOAAIJSA-N 0.000 description 1
- 229940120668 salicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 1
- 229950010729 salverine Drugs 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- IMOLVSPMDGCLMB-UHFFFAOYSA-N simetride Chemical compound COC1=CC(CCC)=CC=C1OCC(=O)N1CCN(C(=O)COC=2C(=CC(CCC)=CC=2)OC)CC1 IMOLVSPMDGCLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950007670 simetride Drugs 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003195 sodium channel blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003890 substance P antagonist Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003755 suxibuzone Drugs 0.000 description 1
- ONWXNHPOAGOMTG-UHFFFAOYSA-N suxibuzone Chemical compound O=C1C(CCCC)(COC(=O)CCC(O)=O)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 ONWXNHPOAGOMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960005262 talniflumate Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960004412 thebacon Drugs 0.000 description 1
- RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N thebacon Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C=C(OC(C)=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RRJQTGHQFYTZOW-ILWKUFEGSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 210000004357 third molar Anatomy 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950010302 tiaramide Drugs 0.000 description 1
- HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N tiaramide Chemical compound C1CN(CCO)CCN1C(=O)CN1C(=O)SC2=CC=C(Cl)C=C21 HTJXMOGUGMSZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 1
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K tripotassium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetate Chemical compound [K+].[K+].[K+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O FYZXEMANQYHCFX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002825 viminol Drugs 0.000 description 1
- ZILPIBYANAFGMS-UHFFFAOYSA-N viminol Chemical compound CCC(C)N(C(C)CC)CC(O)C1=CC=CN1CC1=CC=CC=C1Cl ZILPIBYANAFGMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N xenbucin Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1C1=CC=CC=C1 IYEPZNKOJZOGJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005298 xenbucin Drugs 0.000 description 1
- 229950000707 ximoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229950004227 zaltoprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020001588 κ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Farmaceutický prípravok obsahuje v práškovej forme (a) parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 % až 90 % hmotnosti prípravku; (b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 % až 60 % hmotnosti prípravku; (c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku, kde prípravok je rekonštituovateľný v parenterálne prijateľnej rozpúšťacej kvapaline za vzniku injekčného roztoku. Opísaný je tiež spôsob výroby tohto prípravku lyofilizáciou, injekčný roztok pripravený rekonštitúciou tohto prípravku a uzatvorená liekovka obsahujúca jednotkové dávkovacie množstvo uvedeného prípravku.
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutického prípravku, injekčného roztoku a liekovky obsahujúcej vo vode rozpustný selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2, ktorým je parekoxib alebo jeho soľ, a spôsobu prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície. Parekoxib je vo vode rozpustné proliečivo selektívneho COX-2 inhibítora valdekoxibu.
Doterajší stav techniky
Inhibícia cyklooxygenázových (COX) enzýmov je primárnym mechanizmom, ktorým nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) vykonávajú svoje charakteristické protizápalové, antipyretické a analgetické účinky, a to prostredníctvom inhibície syntézy prostaglandínov. Konvenčné NSAID, ako sú napríklad ketorolac, diclofenac, naproxen a ich soli inhibujú v terapeutických dávkach konštitutívne exprimovanú COX-1 aj so zápalom združenú alebo indukovateľnú COX-2 izoformu cyklooxygenázy.
Inhibícia COX-1, ktorá produkuje prostaglandíny, ktoré sú nevyhnutné pre normálne bunkové funkcie, vysvetľuje nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré sprevádza použitie konvenčných NSAID. Na druhú stranu selektívna inhibícia COX-2 bez významnej inhibície COX-1 vedie k protizápalovým, antipyretickým, analgetickým a iným užitočným terapeutickým účinkom pri minimalizácii alebo eliminácii nežiaducich vedľajších účinkov. Selektívne COX-2 inhibítory, ako sú napríklad celecoxib a rofecoxib, ktoré sú komerčne dostupné od roku 1999, preto reprezentujú hlavný pokrok na tomto poli. Tieto lieky sú formulované do celého radu perorálne podávaných dávkovacích foriem.
Parenterálne spôsoby podania, ktoré zahrnujú subkutánne, intramuskuláme a intravenózne injekcie, ponúkajú pre celý rad liekov početné výhody oproti perorálnemu podaniu v konkrétnych situáciách. Parenterálne podanie lieku vedie napríklad typicky k získaniu terapeuticky účinných koncentrácií lieku v krvnom sére v kratšom čase, ako je dosiahnuteľné perorálnym podaním. Toto obzvlášť platí pre intravenózne injekcie, kde je liek umiestnený priamo do krvného riečiska. Parenterálne podanie tiež vedie k lepšie odhadnutéľným koncentráciám lieku v krvnom sére, pretože sú eliminované straty v gastrointestinálnom trakte v dôsledku metabolizmu, väzby na potravu a iných príčin. Z podobných dôvodov umožňuje parenterálne podanie často zníženie dávky. Parenterálne podanie je všeobecne prednostný spôsob podania lieku v urgentných situáciách a je tiež užitočný v liečbe jedincov, ktorí nespolupracujú, sú v bezvedomí, alebo sú inak neschopní alebo neochotní to prijímať perorálnou medikáciou.
Relatívne málo NSAID je komerčne dostupných v injekčnej forme. Neselektívny NSAID, ako je napríklad trometaminová soľ ketorolaku, ktoré sú dostupné na parenterálne použitie, sú účinnými analgetikami, ale majú vedľajšie účinky typické pre neselektívny NSAID. Tieto vedľajšie účinky zahrnujú ulcerácie a krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, najmä u starších jedincov; zhoršenie renálnych funkcií vedúcich potenciálne k retencii tekutín a exacerbacii hypertenzie; a inhibícii doštičkových funkcií potenciálne predisponujúce jedinca na zvýšené krvácanie, napríklad počas chirurgických výkonov. Tieto vedľajšie účinky vážne obmedzujú použitie parenterálnych prípravkov neselektívych NSAID.
Pokiaľ by bol poskytnutý parenterálny prípravok selektívneho COX-2 inhibítora, predstavovalo by to ďalší významný pokrok v odbore.
Je známa príprava parenterálnych prípravkov lyofilizačným postupom vodného roztoku terapeutickej látky. Pozri napríklad Remington: The Science and Practice Farmacy, 19. vydanie (1995), Mack Publishing, str. 1544 - 1546. Podľa uvedenej publikácie Remington sú excipientné látky často pridávané k terapeutickej látke na zvýšenie množstva pevných zložiek, takže výsledný prášok je ľahšie viditeľný v prípade, že množstvo terapeutickej látky je veľmi malé. „Niektorí považujú za ideálne pre lyofilizovaný produkt, aby zaujímal rovnaký objem ako pôvodný roztok. Aby sa toto dosiahlo, musí byť obsah pevných zložiek v originálnom produkte medzi približne 5 a 25 %. Medzi látkami, o ktorých bolo zistené, že sú najužitočnejšie pre tento účel, patrí, obvykle ako kombinácia, sodné alebo draselné fosfáty, citrónová kyselina, vínna kyselina, želatína a karbohydráty, ako sú napríklad dextróza, mannitol a dextran“. Remington, loc. cit.
Parekoxib, uvedený v patente U. S. Patent č. 5 932 598 autori Tally et al., je jednou triedou vo vode rozpustných proliečiv selektívnych COX-2 inhibítorov. Parekoxib sa po podaní jedincovi rýchlo premieňa na významne vo vode nerozpustný selektívny COX-2 inhibítor valdekoxib. Parekoxib sa tiež premieňa na valdekoxib po expozícii vo vode, napríklad po rozpustení vo vode. Vysoká rozpustnosť parekoxibu vo vode, najmä solí parekoxibu, ako je napríklad sodná soľ, v porovnaní s naj selektívnej šími COX-2 inhibítormi, ako sú napríklad celekoxib a valdekoxib, vedia na vyvinutie parekoxibu na parenterálne použitie. Parekoxib majúci uvedený štrukturálny vzorec (I) má sám slabú in vitro inhibičnú aktivitu proti COX-1 i COX-2, zatiaľ čo valdekoxib (H) ma silnú inhibičnú aktivitu proti COX-2, aleje slabý inhibítor COX-1.
Sú známe aj iné vo vode rozpustné selektívne COX-2 inhibítory a proliečivá. Napríklad patent U. S. patent č. 6 034 256 autorov Carter et al. uvádza celý rad vo vode rozpustných benzopyránov, ktoré sú užitočné ako selektívne COX-2 inhibítory a zahŕňajú zlúčeninu (S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-]-benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu (Hl) a jej soli.
Zatiaľ čo tieto a iné selektívne COX-2 inhibítory a proliečivá boli navrhnuté všeobecne pre parenterálne podanie, neboli opísané farmaceutický prijateľné injekčné prípravky alebo proliečivá. Ako bude zrejmé z nasledujúceho opisu, existuje pri príprave takého prípravku obsahujúceho parekcoxib celý rad problémov. Predkladaný vynález poskytuje riešenie týchto problémov.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu v základnom uskutočnení i) je farmaceutický prípravok, ktorý v práškovej forme obsahuje:
a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku,
b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku a
c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;
kde prípravok je rekonštituovateľný v parenterálne prijateľnej rozpúšťacej kvapaline za vzniku injekčného roztoku.
Výhodné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú
- ii) prípravok podľa uskutočnenia i), kde terapeutickou látkou je sodná soľ parekoxibu;
- iii) prípravok podľa uskutočnenia i) alebo ii), kde terapeutická látka je prítomná v množstve 40 až 85, prednostne 50 až 80 % hmotnosti prípravku;
- iv) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovacia látka je prítomná v množstve 20 až 50 % hmotnosti prípravku;
- v) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), ktorý sa skladá z terapeutickej látky a pufŕovacej látky;
- vi) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovacia látka je vybraná z fosforečnanu sodného alebo draselného, citranu sodného alebo draselného citrátu, mono-, di- alebo trietanolamínu, trometamínu a ich zmesí;
vii) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovacia látka je vybraná z hydrogenfosforečnanu sodného alebo draselného, alebo trometamínu;
- viii) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovaciou látka je hydrogenfosforečnan sodný;
ix) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), ktorý má po rekonštitúcii pH 7 až 9;
- x) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), ktorý má pórovitosť postačujúcu na rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii.
Predmetom vynálezu je tiež xi) injekčný roztok pripravený rekonštitúciou prípravku podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii) v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle.
V prednostnom uskutočnení xii) je rozpúšťadlom vodné rozpúšťadlo.
V prednostnom uskutočnení xiii) má roztok podľa usktočnení xii) pH 7,5 až 8,5.
Okrem toho v prednostnom uskutočnení xiv) obsahuje vodný roztok podľa uskutočnenia xii) dextrózu a/alebo chlorid sodný.
Predmetom vynálezu je tiež xv) uzatvorená liekovka (vialka), ktorá obsahuje jednotkové dávkovacie množstvo prípravku podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii) 3 za sterilných podmienok.
V uskutočnení xvi) obsahuje táto liekovka prípravok, ktorý obsahuje ako terapeutickú látku sodnú soľ parekoxibu v dávkovacom množstve 1 až 200 mg, prednostne 5 až 120 mg a výhodnejšie 10 až 100 mg, počítané ako parekoxib.
V uskutočnení xvii) je táto liekovka multikompartmentová.
Predmetom vynálezu je nakoniec tiež xviii) spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície, ktorý zahŕňa krok lyofilizácie vodného roztoku, ktorý obsahuje:
a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku,
b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku a
c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;
okrem vody; pričom lyofilizačný krok vedie na vznik ľahko rekonštituovateľného prášku.
Výhodné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú xix) spôsob podľa uskutočnenia xviii), kde terapeutickou látkou je sodná soľ parekoxibu;
- xx) spôsob podľa uskutočnenia xix), kde pufrovacou látkou je hydrogenfosforečnan sodný;
- xxi) spôsob podľa uskutočnenia xx), kde pred krokom lyofdizácie sa roztok pripraví rozpustením sodnej soli parekoxibu, hydrogenfosforečnanu sodného vo vode pre injekcie, sterilizáciou a odmeraním do liekovek, z ktorých každá obsahuje objem roztoku obsahujúci jednotkové dávkovacie množstvo sodnej soli parekoxibu sodného a potom sa liekovky umiestnia do lyofilizačnej komory;
- xxii) spôsob podľa uskutočnenia xxi), kde v kroku prípravy roztoku sa sodná soľ parekoxibu pridá ako posledná;
xxiii) spôsob podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení xx) až xxii), kde lyofilizačný krok zahŕňa zamrazovaciu fázu, primárnu vysúšaciu fázu a sekundárnu vysúšaciu fázu;
xxiv) spôsob podľa uskutočnenia xxiii), kde
a) v zamrazovacej fáze sa teplota zníži na zamrazovaciu teplotu -30 až -60 °C počas 1 až 5 hodín a udržiava sa na tejto hodnote počas 0,5 až 24 hodín;
b) v primárnej vysúšacej fáze sa vyvinie vákuum 3,33 až 66,7 Pa a teplota sa zvýši zo zamrazovacej teploty na 0 °C za 1 až 5 hodín; a
c) v sekundárnej vysúšacej fáze pod vákuom 3,33 až 66,7 Pa sa teplota zvýši z 0 °C na hodnotu vyššiu, ako je izbová teplota, za 1 až 4 hodiny a táto teplota sa udržiava 3 až 12 hodín;
za vzniku prášku majúceho obsah vlhkosti menej ako 2 % hmotnostné;
- xxv) spôsob podľa uskutočnenia xxiii), kde celkový čas lyofilizačného cyklu je 18 až 24 hodín.
Vo všetkých uvedených formách vynálezu je prednostnou terapeutickou látkou vo vode rozpustná soľ parekoxibu. Bolo s prekvapením zistené, že parekoxib po parenterálnom podaní má po konverzii na valdekoxib významne rovnaký protizápalový a analgetický účinok pri rovnakej dávke ako samotný valdekoxib. Vynález teda poskytuje možnosť liečby alebo prevencie chorôb alebo porúch sprostredkovaných COX-2 parenterálnym podaním parekoxibu alebo jeho soli v dávke parekoxibu, ktorá je rovnaká v molárnom množstve, ako je terapeuticky účinná dávka valdekoxibu.
Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.
Parekoxib alebo jeho soľ je prítomná v rekonštituovateľnom práškovom prípravku podľa vynálezu v celkovom množstve zhruba 30 % až zhruba 90 %, prednostné zhruba 40 % až zhruba 85 %, a prednostnejšie zhruba 50 % až zhruba 80 % váhy preparátu.
Pufŕovacia látka, ktorá je prítomná v množstve zhruba 5 % až zhruba 60 %, prednostne zhruba 10 % až zhruba 60 %, a prednostnej šie zhruba 20 % až zhruba 50 % váhy preparátu, je typicky prevažujúcou excipientnou zložkou. V jednej forme vynálezu sa rekonštituovateľný práškový preparát skladá v podstate z terapeutickej látky a pufŕovacej látky.
Pufrovacia látka je vybraná, aby zaistila pH preparátu po rekonštitúcii vo fyziologicky prijateľnom objeme parenterálne prijateľnej solventnej tekutiny, ktorá (a) je parenterálne prijateľná, (b) je konzistentná s terapeutickou látkou, ktorá je celkom v roztoku v solventnej tekutine a (c) poskytuje médium, kde terapeutická látka má prijateľnú chemickú stabilitu po aspoň zhruba jednu hodinu po rekonštitúcii. Vhodné pufrovacie látky môžu byť pre ilustráciu vybrané zo skupiny obsahujúcej sodné a draselné fosfáty, sodné a draselné citráty, mono-, di- a trietanolamíny, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propanediol (trometamin) atď. a ich zmesi. Prednostné pufrovacie látky sú dibázické sodné a draselné fosfáty a trometamín. Obzvlášť prednostná pufrovacia látka je dibázický sodný fosfát, obzvlášť dibázický sodný fosfát bezvodý, heptahydrát, dodekahydrát atď.
V jednej forme vynálezu je pH preparátu po rekonštitúcii zhruba 7 až zhruba 9, prednostne zhruba 7,5 až zhruba 8,5, obzvlášť zhruba 8. Pokiaľ je to požadované, môže byť pH upravené pridaním do preparátu navyše k pufrovacej látke, malého množstva kyseliny, obzvlášť kyseliny fosforečnej, a/alebo zásady, obzvlášť hydroxidu sodného.
Ak sú prítomné excipientné látky iné ako je pufrovacia látka, netvoria viac ako zhruba 10 %, prednostne nie viac ako zhruba 5 %, váhy preparátu pred rekonštitúciou. Termín „excipientná látka“ tu zahrnuje všetky non-terapeuticky aktívne zložky preparátu s výnimkou vody. V jednej forme vynálezu nie sú významne prítomné iné excipientné látky ako je pufrovacia látka.
Prekvapivo bolo zistené, že je dôležité začleniť do preparátu nie viac ako zhruba 10 % váhy, prednostne nie viac ako zhruba 5 % váhy, najprednostnejšie významne žiadne množstvo, zložky bežne použitej ako látky zvyšujúce objem v rekonštituovateľných parenterálnych prípravkoch, iné ako sú pufrovacie látky. Obzvlášť široko používaná látka zvyšujúca objem mannitol je prednostne vyradená z preparátu, alebo ak je začlenená, je prítomná v nie väčšej koncentrácii ako zhruba 10 %, prednostne nie väčšej ako zhruba 5 % váhy preparátu. Podľa predkladaného vynálezu sa domnieva, že minimalizáciou množstva, alebo úplným vylúčením takých látok zväčšujúcich objem, obzvlášť mannitolu, ako zložiek preparátu môže byť zaistená prijateľná chemická stabilita terapeutickej látky.
Voliteľne môže byť v preparáte jedna alebo viac konzervačných látok až do zhruba 0,5 % váhy. Vhodné ilustračné konzervačné látky zahrnujú metylparabén, propylparabén, fenol a benzylalkohol.
Rekonštituovateľný práškový preparát podľa vynálezu prednostne obsahuje menej ako zhruba 5 %, prednostnejšie menej ako zhruba 2 % a najprednostnejšie menej ako zhruba 1 % váhy vody. Typicky je obsah vody zhruba 0,5 % až zhruba 1 % váhy. Je obzvlášť dôležité udržať množstvo vody na takej nízkej úrovni, kde má terapeutická látka tendenciu sa degradovať alebo premieňať na menej rozpustnú formu v prítomnosti vody. Práškové preparáty podľa vynálezu majú prijateľnú chemickú stabilitu terapeutickej látky pre aspoň zhruba 30 dní prednostne aspoň zhruba 6 mesiacov najprednostnejšie aspoň zhruba 2 roky, ak sú skladované pri izbovej teplote (zhruba 20 - 25 °C) v utesnenej vialke.
„Prijateľná chemická stabilita“ tu znamená, že preparát za definované časové obdobie (napr. zhruba 30 dní, zhruba 6 mesiacov alebo zhruba 2 roky), prejde štandardným testom na chemickú čistotu terapeutickej látky, napríklad ako môže byť vyžadované pre schválenie regulačnými orgánmi. Príkladom takého testu je „pravidlo 5 % celkom, 1 % jednej nečistoty“, kde prípravok kandidátneho lieku nesmie obsahovať viac ako 5 % celkom nečistôt, a nie viac ako 1 % akejkoľvek jednej nečistoty.
Kde je terapeutickou látkou parekoxib, obzvlášť vo forme parekoxibu sodného, môže dôjsť v preparáte za určitý čas k čiastočnej konverzii na valdekoxib. Pretože valdekoxib je sám terapeuticky aktívny ako selektívny COX-2 inhibítor (terapeutická účinnosť parekoxibu je skutočne závislá od konverzie v tele na valdekoxib), taká konverzia nevedie k strate terapeutického účinku. Pretože však má valdekoxib extrémne nízku rozpustnosť vo vode, je žiaduce minimalizovať túto konverziu pred rekonštitúciou, takže je zaistená kompletná dizolúcia terapeutickej látky. Prítomnosť partikulámych látok, ktorá by mohla byť následkom prítomnosti významných množstiev vadekoxibu, je všeobecne nežiaduca v roztoku zamýšľanom pre parenterálne podanie.
Prekvapivo bolo zistené, že konverzia parekoxibu na valdekoxib v rekonštituovateľnom práškovom preparáte môže byť výrazne znížená znížením alebo prednostne elimináciou z látok zvyšujúcich objem, ako je napríklad mannitol. Toto je ilustrované v uvedených príkladoch 1 a 2. Preparáty podľa vynálezu, nemajúce viac ako 10 % váhy excipientných látok iných ako látok pufrovacích, majú veľmi vysoký stupeň chemickej stability parekoxibu, ako je uvedené v príklade 1, zatiaľ čo preparáty majúce vysoké koncentrácie excipientných látok iných ako látok pufrovacích, majú väčší stupeň konverzie parekoxibu do valdekoxibu, ako je uvedené v príklade 2.
Preparát obsahujúci injekčný roztok pripravený rekonštitúciou práškového preparátu, ako je tu poskytnutý v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle, prednostne vodnom rozpúšťadle, je ďalšou formou predkladaného vynálezu. V takom roztokovom preparáte môže mať terapeutická látka obmedzenú chemickú stabilitu, a v tomto prípade je prednostné rekonštituovať preparát počas krátkeho časového obdobia pred podaním, napríklad počas jednej hodiny. V iných prípadoch môže terapeutická látka mať relatívne vysoký stupeň chemickej stability v roztoku, a v týchto prípadoch nie je kritické podať preparát v krátkom časovom období po rekonštitúcii.
Kde je terapeutická látka parekoxib, obzvlášť vo forme parekoxibu sodného, môže časom dôjsť na čiastočnú konverziu na vysoko nerozpustný valdekoxib vedúci k tvorbe pevných partikulárnych látok. Ako je uvedené, je prítomnosť pevných partikulárnych látok v injekčných prípravkoch všeobecne nežiaduca; preto v konkrétnom prípade preparátov podľa vynálezu s parekoxibom sú injekčné roztoky prednostne podávané počas krátkeho časového obdobia, napríklad počas zhruba jednej hodiny po rekonštitúcii.
Stupeň konverzie parekoxibu na valdekoxib vo vodnom médiu môže byť výrazne znížený udržiavaním média pri pH zhruba 7 alebo vyššom.
Vodná rozpustnosť parekoxibu sodného samotného je navyše silne ovplyvnená hodnotou pH. Napríklad rovnovážna rozpustnosť pri 20 °C stúpa z 1,0 mg/ml pri pH 7,3 na 18 mg/ml pri pH 7,8 a na 220 mg/ml pri pH 8,2. Supersaturované roztoky parekoxibu sodného môžu byť tiež pripravené v oveľa vyšších koncentráciách. Prednostné pH rozmedzie poskytujúce fyziologickú prijateľnosť, dobrú krátkodobú chemickú stabilitu a dobrú rozpustnosť parekoxibu sodného je zhruba 7,5 až zhruba 8,5, prednostnej šie zhruba 7,8 až zhruba 8,2, obzvlášť zhruba 8,0.
K rekonštitúcii práškového preparátu podľa vynálezu môžu byť použité akékoľvek parenterálne prijateľné solventné tekutiny. Voda pre injekcie môže byť vhodná, ale všeobecne poskytuje hypotonický roztok. Z tohto dôvodu je všeobecne preferované používanie vodnej tekutiny obsahujúcej soluty, ako sú napríklad dextróza alebo chlorid sodný. Vhodné sú, pre ilustráciu, 0,9 % injekčný chlorid sodný injekcie USP, bacteriostatický 0,9 % injekčný chlorid sodný USP, 5 % injekčná dextróza USP, 5 % dextróza a 0,45 % injekčný chlorid sodný USP. Injekčný Ringer laktát USP je menej vhodný, aspoň pre prípad, kde terapeutickou látkou je parekoxib sodný, kde je tendencia vzniku kryštálov.
λ/hodný objem solventnej tekutiny pre rekonštitúciu závisí od veku a telesnej hmotnosti jedinca, rozpustnosti a dávkovacieho množstva terapeutickej látky a iných faktorov, ale je všeobecne zhruba 0,25 ml až zhruba 5 ml, prednostne zhruba 0,5 ml až zhruba 2 ml. Obzvlášť v prípade parekoxibu sodného môže byť 20 mg dávka všeobecne pohodlne rekonštituovaná v zhruba 1 ml akejkoľvek uvedenej solventnej tekutiny, zatiaľ čo pre 40 mg dávkuje všeobecne vhodný 2 ml objem solventnej tekutiny.
Práškový preparát podľa vynálezu má prednostne dostatočnú pórovitosť, aby umožnil dostatočne rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii v solventnej tekutine. Vysoký stupeň pórovitosti je možné získať s použitím postupu prípravy opísaného prášku. Taký postup je ďalšou formou predkladaného vynálezu a je opísaný tu obzvlášť pre parekoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného. Bude však rozumné, že postup môže byť v zhode s vynálezom ľahko prispôsobený na iné terapeutické a/alebo iné pufrovacie látky.
V tomto postupe sú parekoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného ako pufrovacie látky rozpustené vo vode za vzniku vodného roztoku. Ako rozpúšťadlo je použitá prednostne voda pre injekcie. Parekoxib sodný a pufŕovacia látka sú prítomné v roztoku v koncentráciách relatívnych proti sebe, ktoré sú v zhode s požadovanými relatívnymi koncentráciami týchto zložiek vo finálnom preparáte. Absolútne koncentrácie týchto zložiek nie sú kritické, ale v záujme účinnosti postupuje všeobecne preferované, aby koncentrácia parekoxibu sodného bola taká vysoká, aby bolo možné ho pohodlne pripraviť bez rizika presiahnutia jeho rozpustnosti. Pokiaľ je to požadované, môžu byť pridané v tomto kroku iné zložky prípravku. Poradie pridania nie je kritické, aleje veľmi preferované pridávať parekoxib sodný nakoniec, aby sa zaistilo rýchle rozpustenie.
Roztok j e voliteľne, ale prednostne, sterilizovaný, napríklad filtráciou prostredníctvom jedného alebo viac sterilizačných filtrov, a roztok je potom odmeraný do jednej alebo viacerých vialiek. Do každej vialky je odmeraný objem roztoku majúci požadované jednotkové dávkovacie množstvo parekoxibu sodného. Na vialkách sú umiestené lyofilizačné zátky majúce otvor pre sublimáciu. Vialky a zátky sú prednostne sterilné a plnenie je uskutočňované za aseptických podmienok.
Zazátkované vialky sú potom umiestnené v lyofilizačnej komore a obsahy vialiek sú lyofilizované, prednostne v trojfázovom cykle.
V prvej fáze lyofilizačného cyklu je roztok v každej vialke zamrazený pod teplotu skeIného prechodu roztoku. Pre preparáty vynález obsahujúci parekoxib sodný a dibázický sodný fosfát je teplota ske Iného prechodu zhruba -20 °C. Teplota skelného prechodu môže byť meraná akoukoľvek technikou známou v odbore, napríklad použitím lyofilizačného mikroskopu alebo meraním elektrickej rezistencie. Vhodná teplota pre túto zamrazovaciu fázu je typicky zhruba -30 °C až zhruba -60 °C, obzvlášť zhruba - 40 °C až zhruba -50 °C. Teplota je postupne znížená z izbovej teploty na požadovanú zamrazujúcu teplom, typicky za zhruba 1 až zhruba 5 hodín, typickejšie za zhruba 2 až zhruba 4 hodín. Teplota je potom udržiavaná pri zamrazujúcej teplote, typicky počas zhruba 0,5 až zhruba 24 hodín, typickejšie zhruba 0,75 až zhruba 3 hodín.
V zamrazovacej fáze prednostného lyofilizačného postupuje teplota najprv znížená z izbovej teploty na zhruba -20 °C dosť rýchlo, napríklad za zhruba 0,25 až zhruba 1 hodinu, prednostnej šie za zhruba 0,5 až zhruba 0,75 hodiny. Teplota je potom postupne znížená zo zhruba -20 °C na zhruba -30 °C, napr. za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, prednostnejšie za zhruba 1,5 až zhruba 3 hodiny. Bez teoretického uvažovania sa mieni, že toto postupné znižovanie teploty zaisťuje, že roztok kompletne zmrzne. Teplota je potom dosť rýchlo znížená zo zhruba -30 °C na finálnu zamrazujúcu teplotu, prednostne zhruba na -40 °C, napr. za zhruba 0,1 až zhruba 1 hodinu, prednostnej šie za zhruba 0,25 až zhruba 0,5 hodiny. Bolo zistené, že kroková zamrazovacia fáza, ako je tu opísaná, poskytuje finálny lyofilizovaný produkt, ktorý je v pevnom stave bez tvorby trhlín.
V druhej fáze lyofilizačného cyklu je vymrazovanie uskutočnené pod vákuom v lyofilizačnej komore. Táto fáza je tu opísaná ako fáza „primárneho vysúšania“. Všeobecne je vhodné vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg (zhruba 25 až zhruba 500 millitorov), prednostne zhruba 50 až zhruba 300 um Hg. Počas primárnej vysúšacej fázy je teplota postupne zvýšená, voliteľne v štádiách oddelených periódami, keď je teplota udržiavaná ako konštantná. Prednostne je vákuum udržiavané prúdom dusíka. Počas tejto fázy sublimuje ľad zo zmrznutého roztoku a vytvára sa čiastočne vysušená sedlina.
V primárnej vysúšacej fáze prednostného lyofilizačného postupuje teplota najprv zvýšená zo zamrazovacej teploty napr. zo zhruba -40 °C na zhruba 0 °C za zhruba 1 až zhruba 5 hodín, prednostne zo zhruba 2 do zhruba 4 hodín, potom je udržiavaná pri zhruba 0 °C po dlhší čas, napríklad zhruba 6 až zhruba 12 hodín, prednostne zhruba 8 až zhruba 10 hodín. Prednostne je použité počas primárnej vysúšacej fázy vákuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg.
V tretej fáze lyofilizačného cyklu je pod vákuom dokončené vysúšanie. Táto fáza je opísaná tu ako „sekundárna vysúšacia“ fáza. Opäť je všeobecne vhodné vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg, prednostne zhruba 50 až zhruba 300 um Hg, prednostne udržiavané pod prúdom dusíka. Teplota je počas sekundárnej vysúšacej fázy zvýšená prednostne nad izbovú teplotu, napríklad na zhruba 40 °C, aby sa odstránila zostávajúca vlhkosť a bol poskytnutý prášok majúci obsah vlhkosti menší ako zhruba 5 %, prednostne menej ako zhruba 2 %, prednostnejšie menej ako zhruba 1 % váhy.
V sekundárnej vysúšacej fáze prednostného lyofilizačného postupu je teplota najprv zvýšená zo zhruba 0 °C na zhruba 40 °C za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, prednostne zo zhruba 1,5 až zhruba 3 hodiny, a potom je udržiavaná pri zhruba 40 °C počas zhruba 3 až zhruba 12 hodín, prednostne zhruba 4 až zhruba 8 hodín. Prednostne je počas sekundárnej vysúšacej fázy použité vákuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg. Voliteľne je počas poslednej časti sekundárnej vysúšacej fázy, zatiaľ čo teplota je udržiavaná pri zhruba 40 °C, vákuum znížené na zhruba 25 až zhruba 75 um Hg.
Celkový čas lyofilizačného cyklu je typicky zhruba 18 až zhruba 36 hodín. Zvýšenie času cyklu všeobecne nezhoršuje kvalitu hotového produktu, ale zvyšuje cenu postupu. Najlepšia kombinácia kombinácie kvality produktu a ekonomiky postupu môže byť zistená rutinným testovaním na základe tu prezentovaných informácií a bude sa líšiť v závislosti od niekoľkých faktorov, ktoré všeobecne zahrnujú konkrétne použité lyofilizačné zariadenia, presný preparát a koncentráciu zložiek v roztoku, ktorý je lyofilizovaný, vybranú terapeutickú a pufrovaciu látku atď., ale ako vhodný je čas cyklu zhruba 18 až zhruba 24 hodín. V prípade preparátov s parekoxibom sodným majúcich dibázický sodný fosfát ako pufrovaciu látku, bolo zistené, že krátenie času cyklu významne pod zhruba 18 hodín, napríklad na 16,5 hodín, vedie k zvýšenému výskytu zhrútenia hotového produktu, čo neprispieva na jeho požadované rozpustenie po rekonštitúcii.
Po ukončení lyofilizačného cyklu je vákuum uvoľnené a teplota sa vracia na teplotu izbovú. Vialky sú potom uzatvorené a utesnené, aby sa zabránilo reabsorpcii vlhkosti z atmosféry a udržala sa sterilita.
Ďalšou formou predkladaného vynálezu je prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku, prednostne sklenenú vialku, majúcu vnútri práškový preparát tu poskytnutý v dávkovacom množstve a za sterilných podmienok. V špeciálnej forme vynálezu je poskytnutý taký prvok výroby, ktorý je pripravený opísaným postupom. Vialka má prednostne dostatočnú kapacitu pre rekonštitúciu preparátu in situ. Všeobecne ako vhodná je kapacita zhruba 1 ml až zhruba 10 ml, prednostne zhruba 2 ml až zhruba 5 ml.
Termín „vialka“ je tu použitý na označenie malej nádobky, majúcej uzáver, ktorý je vhodný pre zabalenie dávkovacieho množstva rekonštituovateľného prášku prednostne za sterilných podmienok. Bude rozumné, že ekvivalentné formy balenia, ako sú napríklad ampuly, injekčné striekačky na jedno použitie a náplne injekčných striekačiek, sú zahrnuté touto formou vynálezu.
Voliteľne môže vialka obsahovať dva kompartmenty, jeden obsahujúci rekonštituovateľný prášok a jeden obsahujúci solventnú tekutinu v množstve dostatočnom na rozpustenie prášku. V takej vialke sú medzi sebou oba kompartmenty spojené otvorom, kde môže byť uzáver na zabránenie kontaktu prášku a solventnej tekutiny do času, ako je vialka pripravená na použitie. Pri použití je tekutina privedená do kontaktu s práškom uvoľnením alebo punkciou uzáveru akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad zariadením, ako je napríklad hrot, ktorý vyvíja tlak alebo vedie ihlu cez uzáver. Príklady takých multi-kompartmentových vialiek zahrnujú duálnu-komorovú náplň pre injekčnú striekačku a duálnu-komorovú vialku, ako je napríklad vialka dostupná pod obchodným menom Act-O-Vial® spoločnosti Farmacia Corporation.
Jednotkové dávkovacie množstvo práškového preparátu podľa vynálezu vhodné na prípravu alebo umiestnenie vo vialke za vzniku prvku výroby vynálezu, je množstvo, ktoré obsahuje dostatok terapeutickej látky na zaistenie terapeutického prospechu po parenterálnom podaní jedincovi trpiacemu ochorením alebo poruchou sprostredkovanou COX-2. Napríklad v prípade preparátu s parekoxibom sodným podľa vynálezu je jednotkové dávkovacie množstvo všeobecne množstvo obsahujúce zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostne zhruba 5 mg až zhruba 120 mg a prednostnej šie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, obzvlášť zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg parekoxibu. Kde je terapeutická látka iná ako parekoxib, je vhodné jednotkové dávkovacie množstvo také množstvo, ktoré je terapeuticky ekvivalentné parekoxibu v dávkovacích rozmedziach uvedených skôr.
Preparáty podľa vynálezu sú užitočné pri liečení a prevencii veľmi širokého radu porúch sprostredkovaných COX-2 zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na poruchy charakterizované zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Také preparáty sú obzvlášť užitočné ako protizápalové látky, ako napríklad pri liečbe artritis, s ďalším prospechom spočívajúcim v signifikantne menšom počte škodlivých vedľajších účinkov, ako majú preparáty konvenčných NSAID, ktoré nie sú selektívne ku COX-2 oproti COX-1. Preparáty podľa vynálezu majú v porovnaní s preparátmi konvenčných NSAID obzvlášť znížený potenciál gastrointestinálnej toxicity a iritácie zahrnujúcich ulcerácie a krvácanie hornej časti gastrointestinálneho traktu. Preparáty podľa vynálezu sú teda najmä užitočné ako alternatíva ku konvenčným NSAID, kde také NSAID sú kontraindikováné, napríklad u pacientov s peptickými vredmi, gastritis, regionálnou enteritis, ulceróznou kolitis, diverticulitis alebo s recurentnými gastrointestinálnymi lézami; gastrointestinálnym krvácaním, koagulačnými poruchami zahrnujúcimi anémiu, ako sú napríklad hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné krvácavé problémy; choroby obličiek; alebo u pacientov pred chirurgickým výkonom alebo u pacientov užívajúcich antikoagulačné lieky.
Zamýšľané preparáty sú užitočné na liečenie celého radu artritických ochorení zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na reumatoidnú artritis, spondyloartropatia, artritis pri dne, osteoartrózu, systémový lupus erytematosus a juvenilný artritis.
Také preparáty sú užitočné pri liečení astmy, bronchitis, menštruálnych kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitis, bursitis, alergickej neuritis, cytomegalovírusovej infekcie, apoptózy zahrnujúcej HlV-indukovanú apoptózu, lumbago, chorôb pečene zahrnujúcich hepatitis, ochorenie kože, ako sú napríklad psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitis a poškodenie ultrafialovým žiarením zahrnujúcim sunbum a pooperačný zápal zahrnujúci zápal po očných chirurgických zákrokoch, ako sú napríklad operácie katarakty alebo refraktívne operácie.
Také preparáty sú užitočné k liečbe gastrointestinálnych chorôb, ako sú napríklad idiopatické črevné zápaly, Crohnova choroba, gastritis, syndróm časti hrubého čreva a ulcerózna kolitis.
Také preparáty sú užitočné v liečbe zápalu pri takých chorobách, ako sú bolesti hlavy pri migréne, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleroderma, reumatická horúčka, diabetes typ I, choroby neuromuskulámeho spojenia zahrnujúce myasténiu gravis, choroby bielej hmoty zahrnujúce roztrúsenú sklerózu, sarkoidózu, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyositis, gingivitis, nefŕitis, hypersenzitivitu, opuchy vyskytujúce sa po zraneniach zahrnujúcich opuch mozgu, myokardiálnu ischémiu
Také preparáty sú užitočné v liečbe očných chorôb zahrnujúcich bez obmedzenia zápalové ochorenia, ako sú napríklad endofthalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, cyklitis, choroiditis, keratitis, konjunctivitis a blefaritis, zápalové ochorenia viac ako jednej časti oka, napr. retinochoroiditis, iridocyklitis, iridocyklochoroiditis (tiež známa ako uveitis), keratokonjunctivitis, blefarokonjunctivitis atď.; iné retinopatie sprostredkované COX-2 zahrnujúce diabetickú retinopatiu; okulámu fotofóbiu; akútnu traumu akéhokoľvek tkaniva oka zahrnujúcu postchirurgickú traumu, napr. po chirurgii katarakty alebo transplantácii rohovky; pookuláme zápaly; intraoperačná mióza; rejekcia štepu rohovky; okuláme, napríklad retinálne, neovaskularizácie zahrnujúce neovaskularizácie po poranení alebo infekcii; makuláme degenerácie; cystoidný makulámy edém; retrolentálne fibroplázie; neovaskulámy glaukóm a okuláme bolesti.
Také preparáty sú užitočné v liečbe pľúcnych zápalov, ako sú napríklad zápaly združené s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou a chorôb združených s resorpciou kostí, ako sú napríklad choroby združené s osteoporózou.
Také preparáty sú užitočné pre liečbu určitých ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad kortikálna demencia zahrnujúca Alzheimerovu chorobu, neurodegeneráciu, poškodenie centrálneho nervového systému v dôsledku mozgovej mŕtvice, ischémie a traumy. Termím „liečba“ v prezentovanom kontexte zahrnuje parciálnu alebo celkovú inhibíciu demencie zahrnujúcu Alzheimerovu chorobu, vaskulámu demenciu, multi-infarktovú demenciu, pre-senilnú demenciu, alkoholickú demenciu a senilnú demenciu.
Také preparáty sú užitočné v liečbe alergickej rhinitis, syndrómu dychovej nedostatočnosti, syndrómu endotoxínového šoku a chorôb pečene.
Také preparáty sú užitočné v liečbe bolestí zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na pooperačné bolesti, bolesti zubov, svalov, bolestí pri nádorových ochoreniach. Také preparáty sú užitočné napríklad pre zmiernenie bolestí, horúčky a zápalov pri celom rade chorôb zahrnujúcich reumatickú horúčku, chrípku a iné vírusové infekcie zahrnujúce bežné nachladnutia, bolesti krížov a krku, dysmenorheu, bolesti hlavy, zubov, zvrhnutie natiahnutie, myositis, neuralgiu, synovitis, artritis zahrnujúci reumatoidnú artritis, degeneratívne choroby kĺbov (osteoartrózy), dnu a ankylosujúci spondylitis, bursitis, popáleniny a traumy po chirurgických a dentálnych výkonoch.
Také preparáty sú užitočné na liečbu a prevenciu zápalových kardiovaskulárnych ochorení, zahrnujúcich vaskuláme choroby, choroby koronárnych tepien, aneuryzma, vaskulámu rejekciu, artériosklerózu, aterosklerózu zahrnujúcu aterosklerózu srdcového transplantátu, infarkt myokardu, embóliu, mozgovú mŕtvicu, trombózu zahrnujúcu žilnú trombózu, angínu zahrnujúcu nestabilnú angínu, zápal koronárneho plátu, zápal vyvolaný baktériami zahrnujúci zápal vyvolaný chlamýdiami, zápal vyvolaný vírusmi a zápal združený s chirurgickými postupmi, ako sú napríklad vaskuláme štepy zahrnujúce premostenie koronárnych tepien, revaskularizačné postupy zahrnujúce angioplastiku, umiestenie stentu, endarterektómiu alebo iné invazívne postupy zahrnujúce tepny, žily a kapiláry.
Také preparáty sú užitočné pri liečbe chorôb združených s angiogenéziou u jedinca, napríklad inhibujú angiogenéziu nádorov. Také preparáty sú užitočné v liečbe neoplázií zahrnujúcich metastázy; oftalmologických chorôb, ako sú napríklad rejekcie štepu rohovky, okuláme neovaskularizácie, retinálne neovaskularizácie zahrnujúce neovaskularizácie po poranení alebo infekcii, diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, retrolentálna fibroplázia a neovaskulámy glaukóm; ulceratívnych chorôb, ako sú napríklad vredy žalúdka; patologických, ale nemalígnych ochorení, ako sú napríklad hemangiómy zahrnujúce infantilné hemangiómy, angiofibróm nasofaryngu a avaskulárna nekróza kosti a choroby ženského reprodukčného systému, ako je napríklad endometrióza.
Také preparáty sú užitočné v prevencii a liečbe benígnych a malígnych nádorov a neoplázií zahrnujúcich rakovinu, ako sú napríklad kolorektálny karcinóm, nádory mozgu, kostí, neoplázií odvodených od epiteliálnych buniek (epiteliálny karcinóm), ako je napríklad karcinóm z bazálnych buniek, adenokarcinóm, gastrointestinálne nádory, ako sú napríklad nádory na perách nádory dutiny ústnej, nádory pažeráka, nádory tenkého čreva, nádory žalúdka, nádory hrubého čreva, nádory pečene, nádory žlčníka, nádory pankreasu, nádory vaječníkov, nádory hrdla maternicového, nádory pľúc, nádory prsníka, nádory kože, ako sú napríklad nádory zo skvamóznych buniek a bazálnych buniek, nádory prostaty, karcinómy obličkových buniek a iné známe nádory, ktoré ovplyvňujú epiteliálne bunky v tele. Neoplázie, pre ktoré sú preparáty podľa vynálezu zamýšľané ako najmä užitočné, sú gastrointestinálne nádory, Barrettov pažeráka, nádory pečene, nádory žlčníka, nádory pankreasu, nádory vaječníkov, nádory prostaty, nádory hrdla maternicového, nádory pľúc, nádory prsníka, nádory kože. Také preparáty môžu tiež byť použité na liečenie fibrózy, ktorá sa vyskytuje pri radiačnej liečbe. Také preparáty môžu byť použité na liečenie jedincov majúcich adenomatózne polypy zahrnujúce jedincov s familiálnou adenomatóznou polypózou (FAP). Navyše môžu byť také preparáty použité k prevencii tvorby polypov u jedincov s rizikom FAP.
Takéto preparáty inhibujú kontrakcie hladkého svalstva indukované prostanoidmi prostredníctvom inhibície syntézy kontraktilných prostanoidov a teda môžu byť použité pri liečbe dysmenorhey, predčasného pôrodu, astmy a eosinofilných ochorení. Môžu byť tiež použité na zníženie kostnej straty najmä u postmenopauzálnych žien (t. j. liečbu osteoporózy) a na liečbu glaukomu.
Prednostné použitie pre preparáty podľa vynálezu je pre liečbu reumatoidnej artritis a osteoartrózy, pre liečbu bolestí všeobecne (najmä pochirurgickej bolesti dutiny ústnej, všeobecne pooperačnej bolesti, bolestí po ortopedických chirurgických výkonoch a akútnych vzplanutiach osteoartrózy), na liečenie Alzheimerovej choroby a pre chemoprevenciu nádorov hrubého čreva.
Okrem toho, že sú užitočné pre humánne liečenie, sú preparáty podľa vynálezu užitočné pre veterinárnu liečbu domácich zvierat, exotických zvierat, farmárskych zvierat a podobne, najmä cicavcov. Konkrétnejšie sú preparáty podľa vynálezu užitočné pre liečbu porúch sprostredkovaných COX-2 pri koňoch, psov a mačkách.
Predkladaný vynález je ďalej zameraný na terapeutický spôsob liečby chorôb alebo porúch, kde je indikovaná liečba COX-2 inhibítormi, tento spôsob zahrnuje parenterálne podanie rekonštruovaného preparátu podľa vynálezu jedincovi, ktorý túto liečbu potrebuje. Dávkovací režim na zabránenie, uľahčenie alebo zmiernenie chorôb alebo porúch prednostne zodpovedá liečbe jedenkrát alebo dvakrát denne, ale môže byť modifikovaný v zhode s celým radom faktorov. Tieto faktory zahrnujú typ, vek, váhu, pohlavie, diétu a zdravotný stav jedinca a charakter a závažnosť choroby. Dávkovací režim skutočne použitý sa teda môže široko líšiť a môže sa preto odchyľovať od uvedených prednostných dávkovacích režimov.
Úvodná liečba môže byť začatá s uvedeným dávkovacím režimom. V liečbe je všeobecne pokračované, pokiaľ je to nevyhnutné, počas niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, a že dôjde ku kontrole choroby alebo poruchy alebo jej eliminácii. Jedinci podstupujúci liečbu rekonštituovaným preparátom podľa vynálezu môžu byť rutinne monitorovaní akýmkoľvek spôsobom dobre známym v odbore na účely určenia účinnosti liečby. Kontinuálna analýza dát z takej monitorácie umožňuje modifikáciu liečebného režimu počas terapie, takže sú podávané optimálne účinné dávky v akomkoľvek čase, a môže byť určené trvanie liečby. Týmto spôsobom môže byť v priebehu liečby racionálne modifikovaný liečebný režim a dávkovacia schéma, takže je podávané najmenšie množstvo preparátu majúce uspokojivú účinnosť, a v podávaní sa pokračuje iba tak dlho, ako je nevyhnutné k úspešnej liečbe choroby alebo poruchy.
Termín „parenterálne podanie“ tu zahrnuje injekciu a/alebo infúziu preparátu do alebo cez kožu jedinca a zahrnuje intradermálne, subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, intrameduláme, intraartikuláme, intrasy9 noviálne, intraspinálne, intratekálne a intrakardiálne podanie. Pre také podanie môže byť použité akékoľvek známe zariadenie užitočné pre parenterálnu injekciu alebo infúziu liekov.
Bolo zistené, že ak sa parekoxib podá človeku parenterálne, je rýchlo a kompletne konvertovaný na valdekoxib. Prekvapivo je preto, dokonca i tam, kde je požadovaný rýchly začiatok terapeutického účinku, terapeuticky účinná, dávka parekoxibu, napríklad vo forme parekoxibu sodného, rovnaká ako je terapeuticky účinná dávka valdekoxibu podávaného perorálne. Termín „rovnaké“ v tomto kontexte znamená rovnaké moláme množstvo alebo absolútne množstvo (t. j. váhovo). Na základe molekulových hmotností vedie kompletná konverzia 1 mg parekoxibu na vznik zhruba 0,85 mg valdekoxibu. Pre praktické účely nie je veľkou chybou považovať 1 mg parekoxibu za ekvivalentné 1 mg valdekoxibu.
Podľa formy predkladaného vynálezu je teda poskytnutý spôsob pre liečbu chorôb sprostredkovaných COX-2 u človeka zahrnujúci parenterálne podanie parekoxibu alebo jeho soli jedincovi v dávke parekoxibu, ktorá je rovnaká s terapeuticky účinnou dávkou valdekoxibu. Parekoxib alebo jeho soľ, napríklad sodná soľ, je prednostne podávaná v dennom dávkovacom množstve zhruba 1 mg až zhruba 200 mg. Prednostnej šie denné dávkovacie množstvo je zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, prednostnej šie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, napríklad zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg parekoxibu.
V obzvlášť prekvapivom zistení ilustrovanom na obr. 1 je konverzia parekoxibu na valdekoxib taká rýchla a kompletná, že parenterálne, napríklad intravenózne, podanie parekoxibu človeku poskytuje signifikantne skorší vrchol koncentrácie valdekoxibu v krvnej plazme, ako ku ktorému dochádza po perorálnom podaní valdekoxibu samotného pri rovnakej dávke formy s okamžitým uvoľňovaním.
V ďalšej forme vynálezu je poskytnutý prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku, prednostne sklenenú vialku, obsahujúcu sterilný preparát, ktorý môže byť podávaný parenterálne, a ktorý obsahuje parekoxib alebo jeho soľ v dávkovacom množstve parekoxibu, ktoré je rovnaké, ako je terapeuticky účinná dávka valdekoxibu. Prednostne je dávkovacie množstvo parekoxibu zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostnej šie zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, najprednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, napríklad zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg. Prednostne je parekoxib prítomný ako parekoxib sodný. Voliteľne je vialka multikompartmentová vialka, ako je opísané.
Terapeutické spôsoby podľa predkladaného vynálezu ďalej zahrnujú kombináciu liečebných spôsobov s parekoxibom alebo preparátom podľa vynálezu s jedným alebo viac liekmi vybranými zo skupiny obsahujúcej okrem iného opioidy a iné analgetiká vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kappa receptorov, non-narkotických (t. j. nenávykových) analgetík, inhibítorov vychytávania monoamínov, látok regulujúcich adenosín, derivátov kanabinoidov, antagonistov substancie P, antagonistov receptorov pre neurokinín-1 a blokátorov sodíkových kanálov. Prednostná kombinácia liečebných postupov zahrnuje použitie preparátu podľa vynálezu s jednou alebo viac zlúčeninami vybranými zo skupiny obsahujúcej aceclofenac, acemetacín, e-acetamidokaprónovú kyselinu, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, acetylsalicylovú kyselinu (aspirín), S-adenosylmetionín, alclofenac, alfentanil, allylprodín, alminoprofén, aloxiprín, alfaprodín, alumínum bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlórtenoxazín, 3-amino-4-hydroxymaslovú kyselinu, 2-amino-4-picolín, aminopropylón, aminopyrín, amixetrín, amónium salicylát, ampiroxicam, amtolmetín guacil, anileridín, antipyrín, antipyrín salicylát, antrafenín, apazón, bendazac, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylón, benzydamín, benzylmorfín, bermoprofén, bezitramid, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, acetát 5-bromosalícilovej kyseliny, bromosaligenín, bucetín, bucloxovú kyselinu, bucolóm, bufexamac, bumadizón, buprenorfín, butacetin, butibufén, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepín, karbifén, karprofén, karsalám, chlórobutanol, chlorthenoxazín, cholin salicylát, cinchofén, cinmetacín, ciramadol, clidanac, clometacín, clonitazén, clonixín, clopirac, clove, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, cropropamid, crotetamid, desomorfm, dexoxadrol, dextromoramid, dezocín, diampromid, diclofenac sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enolacetát, dihydromorfm, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, imefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanón, diprocetyl, dipyrón, ditazol, droxicam, emorfazón, enfenamovú kyselinu, epirizol, eptazocín, etersalát, etenzamid, etoheptazín, etoxazén, etylmetyltiambutén, etylmorfín, etodolac, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufén, fenclozovú kyselinu, fendosal, fenoprofén, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazón, floctafenín, flufenamovú kyselinu, flunoxaprofén, fluóreson, flupirtín, fluproquazón, flurbiprofén, fosfosal, gentisovú kyselinu, glafenín, glucametacín, glykolsalicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenac, ibuprofén, · ibuproxám, imidazol salicylát, indometacín, indoprofén, izofezolac, izoladol, izometadón, izonixín, izoxepac, izoxicám, ketobemidóh, ketoprofén, ketorolac, p-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, lôxoprofén, lyzín acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, meclofenamovú kyselinu, mefenamovú kyselinu, meperidín, meptazinol, mezalamín, metazocin, metadón hydrochlórid, metotrimeprazín, metiazinovú kyselinu, metofolín, metopón, mofebutazón, mofezolac, morazón, morím, morím hydrochloric!, morím sulfát, morfolín salicylát, myrofín, nabumetón, nalbufin, 1-naftyl salicylát, naproxén, narcein, nefopám, nicomorfm, nifenazón, niflumovú kyselinu, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadón, norinorfm, norpipanón, olsalazín, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozín, oxycodón, oxymorfón, oxyfenbutazón, papaveretum, paranylín, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocín, fenazopyridín hydrochlórid, fenocol, fenoperidín, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazón, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofén, piminodín, pipebuzón, piperylón, piprofén, pirazolac, piritramid, piroxicám, pranoprofén, Proglumetacin, proheptazín, promedol, propacetamol, propirám, propoxyfén, propyfenazón, proquazón, protizinic kyselina, ramifenazón, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicín, salicylamid, salicylamid o-octovú kyselinu, salicylsírovú kyselinu, salsalt, salverin, simetrid, ' sodný salicylát, sufentanil, sulfasalazín, sulindac, superoxid dismutázu, suprofén, suxibuzón, talniflumát, tenidap, tenoxicám, terofenamát, tetrandrín, tiazolínobutazón, tiaprofenovú kyselinu, tiaramid, tilidín, tinoridín, tolfenamovú kyselinu, tolmetin, tramadol, tropesín, viminol, xenbucín, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirac (pozri Merck Index, 12. vydanie, Therapeutic Category and Biological Activity Index, editor S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 (Analgetický (Dentálny), Analgetický (Narkotický), Analgetický (Non-narkotický), Protizápalový (Nesteroidný)).
Najmä prednostná kombinácia liečebných postupov zahrnuje použitie parekoxibu alebo preparátu podľa vynálezu s opioidnou zlúčeninou, konkrétnejšie, kde opioidnou zlúčeninou je kodeín, meperidín, morím alebo ich derivát.
Liek použitý v kombinačnej liečbe s parekoxibom alebo prípravok podľa vynálezu môže byť podávaný akoukoľvek cestou, zahŕňajúcou podanie parenterálne, perorálne, topické atď.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. 1 uvádza dáta z ľudskej farmakokinetickej štúdie z príkladu 3 ukazujúce priemerné koncentrácie valdekoxibu v krvnej plazme od 0 do 72 hodín po (a) intravenóznej (iv) injekcii 20 mg parekoxibu v 1 ml bolusovej dávke a (b) perorálne podanie 20 mg valdekoxibu formulovaného ako tableta s okamžitým uvoľňovaním.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú aspekty predkladaného vynálezu, ale nie sú zamýšľané ako obmedzujúce.
Príklad 1
Rekonštituovateľné práškové prípravky A až D obsahujúce 5, 10, 20 a 40 mg parekoxibu vo forme sodnej soli boli pripravené, ako je to opísané neskôr.
Najprv boli pripravené roztoky pre lyofilizáciu podľa zloženia uvedeného v tabuľke 1. Roztoky A-D pre lyofilizáciu zodpovedajú príslušným prípravkom A-D.
Tabuľka 1 Zloženie roztokov A - D pre lyofilizáciu
Zložka | A | B | C | D |
parekoxib sodný (mg) | 5,30 | 10,59 | 21,18 | 42,36 |
Dibázický fosfát sodný heptahydrát (mg) | 0,67 | 1,34 | 2,68 | 5,36 |
Kyselina fosforečná, IM | Podľa potreby pre úpravu pH | |||
Hydroxid sodný, IN | Podľa potreby pre úpravu pH | |||
Voda pre injekce USP, do (ml) | 1 | 1 | 1 | 2 |
Pri príprave každého uvedeného roztoku pre lyofilizáciu bol rozpustený dibázický sodný fosfát heptahydrát vo vhodnom objeme vody pre injekcie pH výsledného roztoku bolo upravené na 8,1 s použitím IM kyseliny fosforečnej. Parekoxib sodný bol rozpustený v tomto roztoku. pH bolo kontrolované a znova upravené, pokiaľ to bolo nutné, pomocou IM fosforečnej kyseliny alebo sodného hydroxidu a objem bol upravený na cieľový objem pridaním vody za vzniku roztoku pre lyofilizáciu. Objem každého pripraveného roztoku bol dostatočný k príprave niekoľkých jednotkových dávkovacích preparátov (1 ml alebo 2 ml roztoku na jednotkovú dávku, ako je uvedené v tabuľke 1).
Roztok pre lyofilizáciu bol sfiltrovaný pomocou dvoch 0,2 um sterilizačných filtrov Durapore® a 1 ml alebo 2 ml roztoku bolo aseptický naplnené do 2 ml alebo 5 ml depyrogenovaných, čistých sklenených vialiek, Typ I. Plnenie bolo merané váhovo. Priemerná denzita niekoľkých šarží každého roztoku bola 1,005 g/ml. V separátnom teste nebolo zistené, že by sa parekoxib sodný viazal na sterilizačné filtre.
Vialky boli čiastočne uzatvorené sterilizovanými lyofílizačnými uzávermi (majúcimi otvor pre sublimáciu), boli umiestnené vo vopred sterilizovanej lyofilizačnej komore a podrobené lyofilizačnému cyklu. Typický použitý cyklus je opísaný v tabuľke 2. Sterilný dusík bol použitý na plnenie vrchného priestoru vialiek a na zrušenie vákua po ukončení cyklu. Vialky boli v komore plne uzatvorené. Po vybraní z komory boli vialky okamžite utesnené hliníkovým odoberateľným tesnením nalisovaným na miesto, a boli potom uskladnené pri izbovej teplote a chránené pred svetlom.
Tabuľka 2 Typický lyoftlizačný cyklus
Fáza | Opis |
Zamrazenie | Izbová teplota na -50 °C za 1,75 hod., udržiavaná teplota na -50 °C počas 7 hod. |
Primáme vysúšanie | -50 °Cnal5°C za 1,5 hod. udržiavaná teplota na 15 °C počas 2,25 hod. 15 °Cna45 °C za 1,0 hod. udržiavaná teplota na 45 °C počas 16,5 hod. vákuum 300 um Hg |
Sekundárne vysúšanie | 45 °C na izbovú teplom za 5,0 hod vákuum 300 um Hg |
Celkový čas cyklu | 36 hod. |
Výsledné prípravky A-D vytvorili vo vialkách dobre vyzerajúce sedliny, t. j. bez trhlín alebo ich zrútenia.
Prášková rôntgenová difŕakčná (PXRD) analýza ukázala, že sedliny boli amorfné. Dokonca i po uskladnení pri 70 °C počas 12 týždňov nepreukázala PXRD analýza žiadne zmeny vo fyzikálnom charaktere sedlín a neboli pozorované žiadne známky zrútenia.
Prípravky A, B a C (5, 10 a 20 mg parekoxibu) boli analyzované na obsah reziduálnej vody a ako indikátor chemickej stability na valdekoxib. HPLC analýza valdekoxibu bola uskutočnená na čerstvo pripravených vzorkách a na vzoroch uskladnených 12 týždňov pri teplote 70 °C. Dáta uvedené v tabuľke 3 ukazujú výbornú chemickú stabilitu s menej ako 0,5 % valdekoxibu dokonca po 12 týždňoch skladovania pri vysokej teplote.
Tabuľka 3 Stabilita prípravkov A - C
Parameter | A | B | C |
Voda (%), čerstvá vzorka | 1,6 | 1,4 | 0,8 |
Valdekoxib (%), čerstvá vzorka | 0,06 | 0,07 | 0,03 |
Valdekoxib (%), uskladnené 12 týždňov pri teplote 70 °C | 0,45 | 0,37 | 0,36 |
Prípravok D (40 mg parekoxibu) bol testovaný na reziduálny obsah vody a analyzovaný na parekoxib a valdekoxib pomocou HPLC po čerstvej príprave a po 4, 8 a 12 týždňoch skladovania pri rôznych teplotách. Dáta uvedené v tabuľke 4 ukazujú výbornú chemickú stabilitu s menej ako 0,5 % valdekoxibu dokonca po 12 týždňoch skladovania pri vysokej teplote. Percentá parekoxibu a valdekoxibu sú vyjadrené bez excipientných látok.
Tabuľka 4 Stabilita prípravok D
Teplota a čas skladovania | Parekoxib % | Valdecoxib % | voda | PH |
Čerstvo pripravený | 97,4 | 0,03 | 1,00 | 7,9 |
40 °C, 4 týždne | 97,1 | 0,03 | 1,06 | 8,0 |
40 °C, 8 týždňov | 96,4 | 0,03 | 1,08 | 7,8 |
40 °C, 12 týždňov | 96,9 | 0,04 | 1,29 | 7,8 |
55 °C, 4 týždne | 96,8 | 0,05 | 1,03 | 8,0 |
55 °C, 8 týždňov | 96,8 | 0,07 | 0,84 | 7,8 |
55 °C, 12 týždňov | 95,4 | 0,09 | 0,87 | 7,9 |
70 °C, 4 týždne | 97,3 | 0,14 | 0,90 | 8,0 |
70 °C, 8 týždňov | 96,6 | 0,20 | 0,77 | 7,8 |
70 °C, 12 týždňov | Žiadne dáta | 0,36 | Žiadne dáta | Žiadne dáta |
Prípravky A - C boli rekonštituované v 1 ml a prípravok D v 2 ml 0,9 % injekčného chloridu sodného USP. Sedliny sa okamžite rozpustili.
Príklad 2
Rekonštituovateľné práškové preparáty tu identifikované ako prípravky E - J, boli pripravené opísaným spôsobom, kde každý obsahoval 20 mg parekoxibu vo forme parekoxibu sodného. Najprv boli pripravené roztoky pre lyofílizáciu majúcu zloženie uvedené v tabuľke 5. Roztoky E - J pre lyofilizáciu zodpovedajú príslušným prípravkom E - J. Príprava roztokov a lyofilizovaných práškových preparátov bola uskutočnená postupom podobným postupu pre prípravky A - D v príklade 1.
Bude zrejmé, že každý z prípravkov E - J obsahuje viac ako zhruba 10 % excipientných zložiek iných, ako je pufŕovacia látka (dibázický sodný fosfát alebo trometamín). Tieto prípravky sú tu prezentované pre komparatívne účely.
Tabuľka 5 Zloženie roztokov E - J pre lyofilizáciu
Vložka | E | F | G | H | I | J |
Parekoxib sodný (mg) | 21,18 | 21,18 | 21,18 | 21,18 | 21,18 | 21,18 |
Dibázický fosfát sodný (mg) | 2,68 | 2,68 | 2,68 | 2,68 | ||
Trometamín | 1,2 | 1,2 | ||||
Manitol (mg) | 30 | 30 | 30 | 30 | ||
Glycin (mg) | 13,5 | 13,5 | ||||
Polyetylén glykol 4000 (mg) | 200 | |||||
Sulfobutyl-/3-cyklodextrín (mg) | 15 | |||||
Kyselina chlorovodíková, IN | K úprave pH | |||||
Hydroxid sodný, IN | K úprave pH | |||||
Voda pre injekcie USP do (ml) | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Prípravky E - J boli analyzované na parekoxib a valdekoxib po čerstvej príprave a po 4 týždňoch skladovania pri rôznych teplotách. Percentá parekoxibu a valdekoxibu sú vyjadrené v tabuľke 6 bez excipientných látok.
Tabuľka 6 Stabilita prípravkov E - J
Zložka | E | F | G | H | I | J |
Parecoxib (%), čerstvo pripravený | 99,00 | 99,40 | 104,3 | 102,2 | 90,46 | 99,6 |
Parecoxib (%), 5 °C, 4 týždne | 95,71 | 95,76 | 100,3 | 98,04 | 90,17 | 98,76 |
Parecoxib (%), 55 °C, 4 týždne | 98,79 | 99,00 | 98,37 | 98,03 | 87,57 | 97,41 |
Parecoxib (%), 70 °C, 4 týždne | 87,60 | 98,00 | 82,77 | 92,81 | 85,58 | 90,00 |
Valdecoxib (%), čerstvo pripravený | 0,19 | 0,17 | 0,25 | 0,26 | 0,16 | 0,20 |
Valdecoxib (%), 5 °C, 4 týždne | 0,20 | 0,12 | 0,19 | 0,19 | 0,13 | 0,14 |
Valdecoxib (%), 55 °C, 4 týždne | 1,43 | 0,26 | 1,72 | 1,38 | 0,43 | 1,04 |
Valdecoxib (%), 70 °C, 4 týždne | 9,03 | 0,89 | 15,08 | 5,26 | 0,95 | 8,81 |
Je zrejmé, že prípravky E - J majú horšiu chemickú stabilitu ako prípravky A - D podľa vynálezu. Prípravky F a I, ktorý každý obsahoval 30 mg manitolu navyše k dibázickému fosfátu sodnému, mali najväčšiu stabilitu prípravkov testovaných v tomto príklade, ale predsa len mali oveľa väčší stupeň konverzie parekoxibu na valdekoxib, ako prípravky A - D po uskladnení počas 4 týždňov pri 55 °C alebo 70 °C. Chemická stabilita prípravkov E, G, H a J bola neprijateľne slabá.
Ďalej žiaden z prípravkov E - J nevykázal okamžité rozpustenie po rekonštitúcii. Bolo preukázané, že prípravok I, ktorý obsahoval navyše k manitolu a dibázickému fosfátu sodnému 200 mg polyetylén glycolu 4000, sa obzvlášť pomaly a ťažko rozpúšťa pri pokuse o rekonštitúciu prípravku.
Príklad 3
Koncentrácia valdekoxibu v krvnej plazme človeka bola určená vo farmakokinetickej štúdii. Pri 11 zdravých dospelých jedincoch bol podaný v jednej intravenóznej (IV) 20 mg dávke parekoxib ako parekoxib sodný ako 1 ml bolus, alebo bola podaná perorálne 20 mg dávka valdekoxibu vo forme tablety s okamžitým uvoľňovaním s 240 ml vody. Jedinci vypili 180 ml vody jednu, dve a tri hodiny po dávke.
Koncentrácia valdekoxibu v krvnej plazme bola určená s použitím validovanej vysoko účinnej kvpalinovej chromatografie (HPLC). Priemerná plazmatická koncentrácia valdekoxibu od 0 do 24 hodín po dávke je ukázaná na obr. 1.
Maximálna koncentrácia valdekoxibu v krvnej plazme bola dosiahnutá skôr, pokiaľ bol parekoxib sodný podaný intravenózne, ako keď bol valdekoxib podaný perorálne.
Príklad 4
V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 24-hodinovej štúdii s paralelnými skupinami uskutočnenej s jednou dávkou a v jednom centre bola randomizovaná skupina 224 pacientov (56 v každej liečebnej skupine), ktorí potrebovali extrakciu dvoch ipsilaterálnych impaktovaných tretích molárov zahrnujúci resekciu kosti, mužov a žien vo veku 18-45 rokov tak, aby boli liečení 20 mg, 40 mg alebo 80 mg parekoxibu alebo placeba, v 4 ml objemu 0,9 % chloridu sodného.
Po 30 minútach po ukončení chirurgického výkonu bola posudzovaná bolestivosť každé dve hodiny až do 24 hodín s výnimkou pacientov, ktorí si neboli vedomí bolesti. Bolesť bola posudzovaná pacientom na škále 0 až 3 a na grafe reprezentovanom spojitou čiarou od „žiadna bolesť“ do „najhoršia bolesť“. Záchranná medikácia bola podaná na žiadosť pacienta. Na záver plánovaného hodnotenia alebo okamžite pred podaním záchrannej medikácle bol pacient požiadaný, aby vyhodnotil účinnosť štúdiovej medikácie na oddialenie bolestí.
Čas do podania záchrannej medikácie (TRM) bol analyzovaný s použitím techník analýzy prežívania. Medián času do udalosti pre každú liečebnú skupinu bol vypočítaný s použitím Kaplán-Meierovho limitného odhadu, zahrnujúceho adjustáciu opísanú Millerom (1981) v Survival Analysis, str. 74 - 75. New York: John Wiley & Sons. S použitím metódy autorov Šimon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66,37 - 42. Boli vypočítané 95 % konfidenčné intervaly pre medián času do udalosti. Pre TRM boli pacienti, ktorí nevyžadovali záchrannú medikáciu do hodnotenia po 24 hodinách, hodnotení v tomto čase. Pacienti, ktorí nedokončili štúdiu z iných dôvodov, ako bolo podanie záchrannej medikácie, boli hodnotení v čase, keď štúdiu prerušili.
Na základe mediánu TRM (tabuľka 7) viedli jednotlivé dávky parekoxibu 20 mg, 40 mg a 80 mg k signifikantne dlhšiemu TRM, ako pri placebe. Mediány TRM hodnôt pre parekoxib 40 mg a 80 mg neboli od seba signiŕíkantne odlišné, ale obidva boli signifikantne dlhšie ako TRM pre parekoxib 20 mg.
Podiel pacientov užívajúcich záchrannú medikáciu (tiež uvedený v tabuľke 7) bol signifikantne nižší pre parekoxibom liečené skupiny ako v placebom liečenej skupine; nebol s ohľadom na tento parameter zistený signifikantný rozdiel medzi parekoxibom 40 mg a 80 mg liečenými skupinami.
Tabuľka 7 Čas do záchrannej medikácii (TRM)
Liečebná skupina | Medián TRM | 95 % konfidenčný interval | Pacienti užívajúci záchrannú medikáciu |
Placebo | 2 hod. 51 min. | 2 hod. 16 min. až 3 hod. 16 min. | 93 % |
Parekoxib 20 mg | 6 hod. 17 min. | 4 hod. 04 min. až 11 hod. 17 min. | 78% |
Parekoxib 40 mg Parekoxib | Viac ako 24 hod. | 11 hod. 04 min. až viac ako 24 hod. | 48% |
80 mg | 12 hod. 00 min. | 6 hod. 24 min. až 16 hod. 37 min. | 59% |
Vzhľadom na hodnotenie účinnosti štúdiovej medikácie boli skóre pre pacientov v každej parekoxibom liečenej skupine signifikantne vyššie ako v placebom liečenej skupine; neboli signifikantné rozdiely medzi liečebnými skupinami s parekoxibom 40 mg a 80 mg. Z pacientov v skupine liečenej parekoxibom 40 mg a 80 mg ich 92 % hodnotilo štúdiový liek ako „dobrý“ alebo „vynikajúci“.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Larmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že v práškovej forme obsahuje:a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku, že terapeutická látka je prít ý m , že pufrovacia tým, tým, že sa skladá z že pufrovaciab) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku ac) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;kde prípravok je rekonštituovateľný v parenterálne prijateľnej rozpúšťacej kvapaline za vzniku injekčného roztoku.
- 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že terapeutickou látkou je sodná soľ parekoxibu.
- 3. Prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, tomná v množstve 40 až 85, prednostne 50 až 80 % hmotnosti prípravku.
- 4. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci látka je prítomná v množstve 20 až 50 % hmotnosti prípravku.
- 5. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci terapeutickej látky a pufrovacej látky.
- 6. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci látka je vybraná z fosforečnanu sodného alebo draselného, citranu sodného alebo draselného citrátu, mono-, di- alebo trietanolamínu, trometamínu a ich zmesí.
- 7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že pufrovacia látka je vybraná z hydrogenfosforečnanu sodného alebo draselného alebo trometamínu.
- 8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že pufrovaciou látka je hydrogenfosforečnan sodný.
- 9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že má po rekonštitúcii pH 7 až 9.
- 10. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že má pórovitosť postačujúcu na rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii.
- 11. Injekčný roztok pripravený rekonštitúciou prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle.
- 12. Roztok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým. lo.že rozpúšťadlom je vodné rozpúšťad
- 13.
- 14.že má pH 7,5 až 8,5. že vodné rozpúšťadlo obsahuje dext ý m , že obsahuje jednotkové dávkovacieRoztok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým,Roztok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, trózu a/alebo chlorid sodný.
- 15. Uzatvorená liekovka, vyznačujúca sa množstvo prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 za sterilných podmienok.
- 16. Liekovka podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že prípravok obsahuje ako terapeutickú látku sodnú soľ parekoxibu v dávkovacom množstve 1 až 200 mg, prednostne 5 až 120 mg a výhodnejšie 10 až 100 mg, počítané ako parekoxib.
- 17. Liekovka podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je multikompartmentová.
- 18. Spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok lyofilizácie vodného roztoku, ktorý obsahuje:a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku,b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku ac) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;okrem vody; pričom lyofilizačný krok vedie na vznik ľahko rekonštituovateľného prášku.že terapeutickou látkou je sodná soľ že pufrovacou látkou je hydrogenfosvyznačujúci sa tým, vyznačujúci sa tým,
- 19. Spôsob podľa nároku 18, parekoxibu.
- 20. Spôsob podľa nároku 19, forečnan sodný.
- 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že pred krokom lyofilizácie sa roztok pripraví rozpustením sodnej soli parekoxibu, hydrogenfosforečnanu sodného vo vode pre injekcie, sterilizáciou a odmeraním do liekovek, z ktorých každá obsahuje objem roztoku obsahujúci jednotkové dávkovacie množstvo sodnej soli parekoxibu sodného a potom sa liekovky umiestnia do lyofilizačnej komory.
- 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že v kroku prípravy roztoku sa sodná soľ parekoxibu pridá ako posledná.
- 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že lyofilizačný krok zahŕňa zamrazovaciu fázu, primárnu vysúšaciu fázu a sekundárnu vysúšaciu fázu.
- 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, žea) v zamrazovacej fáze sa teplota zníži na zamrazovaciu teplotu -30 až -60 °C za čas 1 až 5 hodín a udržiava sa na tejto hodnote počas 0,5 až 24 hodín;b) v primárnej vysúšacej fáze sa vyvinie vákuum 3,33 až 66,7 Pa a teplota sa zvýši zo zamrazovacej teploty na 0 °C za 1 až 5 hodín; ac) v sekundárnej vysúšacej fáze pod vákuom 3,33 až 66,7 Pa sa teplota zvýši z 0 °C na hodnotu vyššiu, ako je izbová teplota, za 1 až 4 hodiny a táto teplota sa udržiava 3 až 12 hodín;5 za vzniku prášku majúceho obsah vlhkosti menej ako 2 % hmotnostné.
- 25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že celkový čas lyofílizačného cyklu je18 až 24 hodín.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US28105801P | 2001-04-03 | 2001-04-03 | |
PCT/US2002/010252 WO2002080912A1 (en) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | Reconstitutable parenteral composition containing a cox-2 inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK12282003A3 SK12282003A3 (sk) | 2005-03-04 |
SK287754B6 true SK287754B6 (sk) | 2011-08-04 |
Family
ID=23075770
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1228-2003A SK287754B6 (sk) | 2001-04-03 | 2002-04-02 | Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície |
Country Status (46)
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2426799A1 (en) * | 2000-11-02 | 2002-07-25 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced |
US6929954B2 (en) | 2000-11-02 | 2005-08-16 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Method for producing purified hematinic iron-saccharidic complex and product produced |
AR037356A1 (es) * | 2001-11-13 | 2004-11-03 | Pharmacia Corp | Forma de dosificacion oral de una prodroga de sulfonamida |
CN1642926A (zh) * | 2002-03-15 | 2005-07-20 | 法玛西雅公司 | 结晶帕瑞考昔钠 |
US7964568B2 (en) * | 2003-05-30 | 2011-06-21 | Chromaceutical Advanced Technologies, Inc. | Synthesis of high molecular weight iron-saccharidic complexes |
DE10327674A1 (de) * | 2003-06-20 | 2005-01-05 | Awd.Pharma Gmbh & Co. Kg | Injizierbare Darreichungsform von Flupirtin |
EP1895983A2 (en) * | 2005-05-27 | 2008-03-12 | Panacea Biotec Ltd. | Injectable compositions and process for preparation of such compositions |
BRPI0711048A2 (pt) * | 2006-05-09 | 2011-08-23 | Astrazeneca Ab | formulações parenteral esterilizada e sólida estáveis, solução para administração parenteral, processos para a preparação de uma formulação e para a fabricação de um produto, método para prevenir ou tratar doenças gastrintestinais, uso de uma formulação sólida estável |
JP5466006B2 (ja) * | 2006-09-03 | 2014-04-09 | テックフィールズ バイオケム カンパニー リミテッド | 非常に速い皮膚浸透率を有するアセトアミノフェン及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ |
US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
US20090143762A1 (en) * | 2007-11-29 | 2009-06-04 | Alltranz Inc. | Methods and Compositions for Enhancing the Viability Of Microneedle Pores |
KR100967490B1 (ko) * | 2009-11-21 | 2010-07-07 | 곽철호 | 하수구의 배출 처리 구조 |
EP2776052B1 (en) | 2011-11-02 | 2017-06-14 | Halscion, Inc. | Methods and compositions for wound treatment |
US8940317B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-01-27 | Pioneer Surgical Technology | Continuous matrix with osteoconductive particles dispersed therein, method of forming thereof, and method of regenerating bone therewith |
CN102512383A (zh) * | 2011-12-25 | 2012-06-27 | 天津市嵩锐医药科技有限公司 | 供注射用的帕瑞昔布钠药物组合物 |
CN104771370B (zh) * | 2014-01-14 | 2020-07-24 | 南京圣和药业股份有限公司 | 帕瑞昔布钠冻干粉针剂及其制备方法 |
JP2017505349A (ja) | 2014-02-11 | 2017-02-16 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | セレコキシブの非経口組成物 |
CN105726496B (zh) * | 2014-12-12 | 2019-05-28 | 湖南科伦药物研究有限公司 | 一种帕瑞昔布钠冻干粉剂、其制备方法及其粉剂产品 |
CN105125506A (zh) * | 2015-08-18 | 2015-12-09 | 上海秀新臣邦医药科技有限公司 | 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 |
CN105168152B (zh) * | 2015-08-27 | 2018-06-01 | 上海华源药业(宁夏)沙赛制药有限公司 | 一种帕瑞昔布钠冻干粉及其制备方法 |
US10639340B2 (en) | 2018-06-18 | 2020-05-05 | Eric Young | Method of drying botanicals |
US11243028B2 (en) * | 2018-12-14 | 2022-02-08 | Fortunata, LLC | Systems and methods of cryo-curing |
CA3132227A1 (en) | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Eurofarma Laboratorios S.A. | Non-steroid anti-inflammatory pharmaceutical composition |
CN110960493B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-03-11 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种帕瑞昔布钠冻干制剂及其制备方法 |
CN113456597B (zh) * | 2020-03-30 | 2023-02-14 | 石药集团欧意药业有限公司 | 一种注射用帕瑞昔布钠及其制备方法 |
CN116421569B (zh) * | 2023-06-15 | 2023-09-05 | 四川尚锐生物医药有限公司 | 一种注射用帕瑞昔布钠药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (105)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4434163A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Water-soluble benzothiazine dioxide salts |
US4797388A (en) * | 1984-05-21 | 1989-01-10 | Cetus Corporation | Pharmaceutical compositions with galactitol as carrier |
US4677195A (en) * | 1985-01-11 | 1987-06-30 | Genetics Institute, Inc. | Method for the purification of erythropoietin and erythropoietin compositions |
US5036060A (en) * | 1988-07-25 | 1991-07-30 | Fujisawa Usa, Inc. | Cyclophosphamide |
US5616458A (en) | 1990-03-14 | 1997-04-01 | Board Of Regents, University Of Tx System | Tripterygium wilfordii hook F extracts and components, and uses thereof |
US5604260A (en) | 1992-12-11 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada Inc. | 5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US5543297A (en) | 1992-12-22 | 1996-08-06 | Merck Frosst Canada, Inc. | Human cyclooxygenase-2 cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2 activity |
ES2111288T3 (es) | 1993-01-15 | 1998-03-01 | Searle & Co | Nuevos 3,4-diaril tiofenos y analogos de los mismos utiles como agentes antiinflamatorios. |
US5380738A (en) | 1993-05-21 | 1995-01-10 | Monsanto Company | 2-substituted oxazoles further substituted by 4-fluorophenyl and 4-methylsulfonylphenyl as antiinflammatory agents |
US5436265A (en) | 1993-11-12 | 1995-07-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | 1-aroyl-3-indolyl alkanoic acids and derivatives thereof useful as anti-inflammatory agents |
US5474995A (en) | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
US5593992A (en) | 1993-07-16 | 1997-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Compounds |
US5344991A (en) | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5401765A (en) | 1993-11-30 | 1995-03-28 | G. D. Searle | 1,4,5-triphenyl pyrazolyl compounds for the treatment of inflammation and inflammation-related disorders |
US5475018A (en) | 1993-11-30 | 1995-12-12 | G. D. Searle & Co. | 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5434178A (en) | 1993-11-30 | 1995-07-18 | G.D. Searle & Co. | 1,3,5 trisubstituted pyrazole compounds for treatment of inflammation |
US5466823A (en) | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
US5393790A (en) | 1994-02-10 | 1995-02-28 | G.D. Searle & Co. | Substituted spiro compounds for the treatment of inflammation |
WO1995030652A1 (en) | 1994-05-04 | 1995-11-16 | G.D. Searle & Co. | Substituted spirodienes for the treatment of inflammation |
US5418254A (en) | 1994-05-04 | 1995-05-23 | G. D. Searle & Co. | Substituted cyclopentadienyl compounds for the treatment of inflammation |
BE1008307A3 (fr) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Europharmaceuticals Sa | Sel de nimesulide hydrosoluble, solution aqueuse le contenant, sa preparation et son utilisation. |
US5486534A (en) | 1994-07-21 | 1996-01-23 | G. D. Searle & Co. | 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation |
CA2195847A1 (en) | 1994-07-27 | 1996-02-08 | John J. Talley | Substituted thiazoles for the treatment of inflammation |
US5620999A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-15 | Weier; Richard M. | Benzenesulfonamide subtituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5616601A (en) | 1994-07-28 | 1997-04-01 | Gd Searle & Co | 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5521213A (en) | 1994-08-29 | 1996-05-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diaryl bicyclic heterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5420343A (en) | 1994-08-31 | 1995-05-30 | G. D. Searle & Co. | Derivatives of aromatic cyclic alkylethers |
US5585504A (en) | 1994-09-16 | 1996-12-17 | Merck & Co., Inc. | Process of making cox-2 inhibitors having a lactone bridge |
US5696143A (en) | 1994-09-20 | 1997-12-09 | Talley; John J. | Benz G! indazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
US5547975A (en) | 1994-09-20 | 1996-08-20 | Talley; John J. | Benzopyranopyrazolyl derivatives for the treatment of inflammation |
US5849943A (en) | 1994-10-27 | 1998-12-15 | Merck Frosst Canada, Inc. | Stilbene derivatives useful as cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5739166A (en) | 1994-11-29 | 1998-04-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation |
JP3181190B2 (ja) | 1994-12-20 | 2001-07-03 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール誘導体 |
JP2636819B2 (ja) | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
JPH10511089A (ja) | 1994-12-21 | 1998-10-27 | メルク フロスト カナダ インコーポレーテツド | Cox−2阻害剤としてのジアリール−2−(5h)−フラノン |
US5552422A (en) | 1995-01-11 | 1996-09-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Aryl substituted 5,5 fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents |
US5968958A (en) | 1995-01-31 | 1999-10-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | 5-Methanesulfonamido-3H-isobenzofuran-1-ones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US5596008A (en) | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
US5686470A (en) | 1995-02-10 | 1997-11-11 | Weier; Richard M. | 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation |
US5633272A (en) | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
JP3802581B2 (ja) | 1995-03-01 | 2006-07-26 | 富山化学工業株式会社 | 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤 |
NZ304886A (en) | 1995-04-04 | 1998-11-25 | Glaxo Group Ltd | Imidazo [1,2a] pyridine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
US5691374A (en) | 1995-05-18 | 1997-11-25 | Merck Frosst Canada Inc. | Diaryl-5-oxygenated-2-(5H) -furanones as COX-2 inhibitors |
US5510368A (en) | 1995-05-22 | 1996-04-23 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl-3-indoleacetic acids as antiinflammatory drugs |
US5639780A (en) | 1995-05-22 | 1997-06-17 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
RU2169143C2 (ru) | 1995-05-25 | 2001-06-20 | Джи. Ди. Сирл Энд Ко. | Способ получения 3-галогеналкил-1н-пиразолов |
US5643933A (en) | 1995-06-02 | 1997-07-01 | G. D. Searle & Co. | Substituted sulfonylphenylheterocycles as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors |
IL118544A (en) | 1995-06-07 | 2001-08-08 | Smithkline Beecham Corp | History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
GB9514518D0 (en) | 1995-07-15 | 1995-09-13 | Sod Conseils Rech Applic | Guanidine salt inhibitors of NO synthase and cyclooxygenase |
JPH0977664A (ja) | 1995-09-13 | 1997-03-25 | Yakult Honsha Co Ltd | シクロオキシゲナーゼ−2特異的阻害剤及び抗炎症剤 |
US5756529A (en) | 1995-09-29 | 1998-05-26 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies |
US5981576A (en) | 1995-10-13 | 1999-11-09 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
US6020343A (en) | 1995-10-13 | 2000-02-01 | Merck Frosst Canada, Inc. | (Methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones as COX-2 inhibitors |
US6057319A (en) | 1995-10-30 | 2000-05-02 | Merck Frosst Canada & Co. | 3,4-Diaryl-2-hydroxy-2,5-dihydrofurans as prodrugs to cox-2 inhibitors |
US6046208A (en) | 1996-01-11 | 2000-04-04 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted imidazole compounds |
ZA97175B (en) | 1996-01-11 | 1997-11-04 | Smithkline Beecham Corp | Novel substituted imidazole compounds. |
AU715900B2 (en) | 1996-01-11 | 2000-02-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel substituted imidazole compounds |
US5746546A (en) * | 1996-01-24 | 1998-05-05 | Stabilizer, Inc. | Soil stabilization composition and method |
US5789413A (en) | 1996-02-01 | 1998-08-04 | Merck Frosst Canada, Inc. | Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2 inhibitors |
GB9607503D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Merck Frosst Canada Inc | Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5807873A (en) | 1996-04-04 | 1998-09-15 | Laboratories Upsa | Diarylmethylidenefuran derivatives and their uses in therapeutics |
US5908858A (en) | 1996-04-05 | 1999-06-01 | Sankyo Company, Limited | 1,2-diphenylpyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses |
RO121338B1 (ro) * | 1996-04-12 | 2007-03-30 | G.D. Searle & Co. | Derivaţi de benzensulfonamidă, procedeu de preparare a acestora, compoziţie farmaceutică şi utilizarea ca inhibitori de cox-2 |
US5922742A (en) | 1996-04-23 | 1999-07-13 | Merck Frosst Canada | Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5883267A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-16 | Merck & Co., Inc. | Process for making phenyl heterocycles useful as cox-2 inhibitors |
US5741798A (en) | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
US5677318A (en) | 1996-07-11 | 1997-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Diphenyl-1,2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents |
US5861419A (en) | 1996-07-18 | 1999-01-19 | Merck Frosst Canad, Inc. | Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors |
US5776967A (en) | 1996-07-26 | 1998-07-07 | American Home Products Corporation | Pyranoindole inhibitors of COX--2 |
FR2751966B1 (fr) | 1996-08-01 | 1998-10-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 1,2-diarylindoles, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
FR2751964B1 (fr) | 1996-08-01 | 1998-10-30 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives diarylmethylene carbocycliques, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
US5830911A (en) | 1996-08-14 | 1998-11-03 | American Home Products Corporation | Pyranoindole and tetrahydrocarbazole inhibitors of COX-2 |
US6005000A (en) | 1996-08-22 | 1999-12-21 | Oxis International, Inc. | 5,5-Disubstituted-3, 4-dihydroxy-2(5H)-furanones and methods of use therefor |
FR2753449B1 (fr) | 1996-09-13 | 1998-12-04 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diaryloxazolone, leurs procedes de preparation, et leurs utilisations en therapeutique |
US5972950A (en) | 1996-10-08 | 1999-10-26 | Laboratories Upsa | 1,2-diarylmethylene derivatives, their methods of preparation and their uses in therapeutics |
US5681842A (en) | 1996-11-08 | 1997-10-28 | Abbott Laboratories | Prostaglandin synthase-2 inhibitors |
US5869524A (en) | 1996-11-12 | 1999-02-09 | American Home Products Corporation | Indene inhibitors of COX-2 |
US6096753A (en) | 1996-12-05 | 2000-08-01 | Amgen Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
ES2212054T3 (es) | 1996-12-09 | 2004-07-16 | Pfizer Inc. | Compuestos de bencimidazol. |
CA2273836A1 (en) | 1996-12-10 | 1998-06-18 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrrolyl compounds for the treatment of inflammation |
US5973191A (en) | 1996-12-30 | 1999-10-26 | Vanderbilt University | Selective inhibitors of prostaglandin endoperoxide synthase-2 |
US5929076A (en) | 1997-01-10 | 1999-07-27 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl substituted imidazoles |
US5783597A (en) | 1997-03-04 | 1998-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use |
EP0863134A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-09 | Merck Frosst Canada Inc. | 2-(3,5-difluorophenyl)-3-(4-(methyl-sulfonyl)phenyl)-2-cyclopenten-1-one useful as an inhibitor of cyclooxygenase-2 |
US6071954A (en) | 1997-03-14 | 2000-06-06 | Merk Frosst Canada, Inc. | (methylsulfonyl)phenyl-2-(5H)-furanones with oxygen link as COX-2 inhibitors |
US6004960A (en) | 1997-03-14 | 1999-12-21 | Merck Frosst Canada, Inc. | Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
US6034256A (en) | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
US6046217A (en) | 1997-09-12 | 2000-04-04 | Merck Frosst Canada & Co. | 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2 |
RS49982B (sr) * | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
US6040450A (en) | 1997-09-25 | 2000-03-21 | Merck & Co., Inc. | Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors |
FR2769311B1 (fr) | 1997-10-07 | 1999-12-24 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives 3,4-diarylthiazolin-2-one ou -2-thione, leurs procedes de preparation et leurs utilisations en therapeutique |
US6133292A (en) | 1997-10-30 | 2000-10-17 | Merck Frosst Canada & Co. | Diaryl-5-alkyl-5-methyl-2-(5H)-furanones as selective cyclooxygenase-2-inhibitors |
US6020347A (en) | 1997-11-18 | 2000-02-01 | Merck & Co., Inc. | 4-substituted-4-piperidine carboxamide derivatives |
FR2771412B1 (fr) | 1997-11-26 | 2000-04-28 | Adir | Nouveaux derives de pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU759469B2 (en) | 1998-04-24 | 2003-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for synthesizing cox-2 inhibitors |
WO1999059583A1 (en) * | 1998-05-18 | 1999-11-25 | Merck & Co., Inc. | Method for treating or preventing chronic nonbacterial prostatitis and prostatodynia |
KR100295206B1 (ko) * | 1998-08-22 | 2001-07-12 | 서경배 | 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물 |
US6277878B1 (en) | 1998-09-07 | 2001-08-21 | Pfizer Inc | Substituted indole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents |
US6077869A (en) | 1998-10-29 | 2000-06-20 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Aryl phenylhydrazides as selective COX-2 inhibitors for treatment of inflammation |
US6077868A (en) | 1999-07-20 | 2000-06-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Selective inhibition of cyclooxygenase-2 |
US6083969A (en) | 1999-10-20 | 2000-07-04 | Ortho-Mcneil Pharaceutical, Inc. | 1,3- and 2,3-diarylcycloalkano and cycloalkeno pyrazoles as selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and antiinflammatory agents |
JP4216502B2 (ja) * | 2000-03-24 | 2009-01-28 | ファルマシア コーポレーション | 酸化窒素シンターゼ阻害剤として有用なアミジノ化合物 |
AR031135A1 (es) * | 2000-10-10 | 2003-09-10 | Upjohn Co | Composiciones de antibiotico topico para el tratamiento de infecciones oculares |
-
2002
- 2002-04-01 PE PE2002000258A patent/PE20021017A1/es active IP Right Grant
- 2002-04-01 MY MYPI20021178A patent/MY137736A/en unknown
- 2002-04-01 US US10/113,281 patent/US7695736B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 CZ CZ20032651A patent/CZ299623B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 AT AT02725471T patent/ATE310516T1/de active
- 2002-04-02 UA UA2003108945A patent/UA77173C2/xx unknown
- 2002-04-02 JP JP2002578951A patent/JP4511792B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 KR KR1020037013043A patent/KR100980685B1/ko active IP Right Grant
- 2002-04-02 ES ES02725471T patent/ES2252448T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 BR BRPI0208652A patent/BRPI0208652B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 GE GE5312A patent/GEP20063775B/en unknown
- 2002-04-02 MX MXPA03009013A patent/MXPA03009013A/es active IP Right Grant
- 2002-04-02 ME MEP-569/08A patent/MEP56908A/xx unknown
- 2002-04-02 OA OA1200300254A patent/OA12498A/en unknown
- 2002-04-02 NZ NZ528547A patent/NZ528547A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 CN CN201710514915.8A patent/CN107213121A/zh active Pending
- 2002-04-02 DK DK02725471T patent/DK1372645T3/da active
- 2002-04-02 SI SI200230231T patent/SI1372645T1/sl unknown
- 2002-04-02 RS YUP-858/03A patent/RS50430B/sr unknown
- 2002-04-02 IL IL15820902A patent/IL158209A0/xx unknown
- 2002-04-02 CN CN201710474394.8A patent/CN107115302A/zh active Pending
- 2002-04-02 CN CNA028107659A patent/CN1512882A/zh active Pending
- 2002-04-02 EA EA200301004A patent/EA006554B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-04-02 PL PL368597A patent/PL205658B1/pl unknown
- 2002-04-02 HU HU0303750A patent/HU229264B1/hu unknown
- 2002-04-02 WO PCT/US2002/010252 patent/WO2002080912A1/en active IP Right Grant
- 2002-04-02 SK SK1228-2003A patent/SK287754B6/sk unknown
- 2002-04-02 EP EP02725471A patent/EP1372645B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 CA CA002442906A patent/CA2442906C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-04-02 DE DE60207535T patent/DE60207535T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-04-02 AP APAP/P/2003/002879A patent/AP1776A/en active
- 2002-04-02 AU AU2002256031A patent/AU2002256031B2/en not_active Expired
- 2002-04-03 PA PA20028542701A patent/PA8542701A1/es unknown
- 2002-04-03 TN TNTNSN02039A patent/TNSN02039A1/en unknown
- 2002-04-03 AR ARP020101224A patent/AR033688A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-04-03 JO JO200231A patent/JO2337B1/en active
- 2002-04-03 TW TW091106757A patent/TWI314867B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-04-03 SV SV2002000969A patent/SV2002000969A/es active IP Right Grant
- 2002-04-03 EG EG2002040352A patent/EG24345A/xx active
- 2002-04-03 GT GT200200065A patent/GT200200065A/es unknown
-
2003
- 2003-07-08 TN TNPCT/US2002/010252A patent/TNSN03085A1/fr unknown
- 2003-09-30 IS IS6972A patent/IS2408B/is unknown
- 2003-09-30 ZA ZA200307630A patent/ZA200307630B/en unknown
- 2003-10-01 HR HRP20030793AA patent/HRP20030793B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-10-01 IL IL158209A patent/IL158209A/en active IP Right Grant
- 2003-10-01 BG BG108221A patent/BG66367B1/bg unknown
- 2003-10-02 NO NO20034415A patent/NO333381B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-10-02 MA MA27332A patent/MA27008A1/fr unknown
- 2003-10-03 EC EC2003004789A patent/ECSP034789A/es unknown
-
2018
- 2018-02-28 HK HK18102864.9A patent/HK1243338A1/zh unknown
- 2018-03-27 HK HK18104186.6A patent/HK1244690A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK287754B6 (sk) | Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície | |
AU2002256031A1 (en) | Reconstitutable parenteral composition containing a COX-2 inhibitor | |
ES2350452T3 (es) | Formulación parenteral de aceclofenaco líquido no acuoso. | |
ES2297032T3 (es) | Forma de dosificacion oral de parecoxib. | |
US20040127537A1 (en) | Stable liquid parenteral parecoxib formulation | |
MXPA05004991A (es) | Profarmaco de celecoxib. |