SK287754B6 - Farmaceutický prípravok, injekčný roztok a liekovka obsahujúce parekoxib alebo jeho soľ a spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície - Google Patents

Abstract

Farmaceutický prípravok obsahuje v práškovej forme (a) parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 % až 90 % hmotnosti prípravku; (b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 % až 60 % hmotnosti prípravku; (c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku, kde prípravok je rekonštituovateľný v parenterálne prijateľnej rozpúšťacej kvapaline za vzniku injekčného roztoku. Opísaný je tiež spôsob výroby tohto prípravku lyofilizáciou, injekčný roztok pripravený rekonštitúciou tohto prípravku a uzatvorená liekovka obsahujúca jednotkové dávkovacie množstvo uvedeného prípravku.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prípravku, injekčného roztoku a liekovky obsahujúcej vo vode rozpustný selektívny inhibítor cyklooxygenázy-2, ktorým je parekoxib alebo jeho soľ, a spôsobu prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície. Parekoxib je vo vode rozpustné proliečivo selektívneho COX-2 inhibítora valdekoxibu.

Doterajší stav techniky

Inhibícia cyklooxygenázových (COX) enzýmov je primárnym mechanizmom, ktorým nesteroidné protizápalové liečivá (NSAID) vykonávajú svoje charakteristické protizápalové, antipyretické a analgetické účinky, a to prostredníctvom inhibície syntézy prostaglandínov. Konvenčné NSAID, ako sú napríklad ketorolac, diclofenac, naproxen a ich soli inhibujú v terapeutických dávkach konštitutívne exprimovanú COX-1 aj so zápalom združenú alebo indukovateľnú COX-2 izoformu cyklooxygenázy.

Inhibícia COX-1, ktorá produkuje prostaglandíny, ktoré sú nevyhnutné pre normálne bunkové funkcie, vysvetľuje nežiaduce vedľajšie účinky, ktoré sprevádza použitie konvenčných NSAID. Na druhú stranu selektívna inhibícia COX-2 bez významnej inhibície COX-1 vedie k protizápalovým, antipyretickým, analgetickým a iným užitočným terapeutickým účinkom pri minimalizácii alebo eliminácii nežiaducich vedľajších účinkov. Selektívne COX-2 inhibítory, ako sú napríklad celecoxib a rofecoxib, ktoré sú komerčne dostupné od roku 1999, preto reprezentujú hlavný pokrok na tomto poli. Tieto lieky sú formulované do celého radu perorálne podávaných dávkovacích foriem.

Parenterálne spôsoby podania, ktoré zahrnujú subkutánne, intramuskuláme a intravenózne injekcie, ponúkajú pre celý rad liekov početné výhody oproti perorálnemu podaniu v konkrétnych situáciách. Parenterálne podanie lieku vedie napríklad typicky k získaniu terapeuticky účinných koncentrácií lieku v krvnom sére v kratšom čase, ako je dosiahnuteľné perorálnym podaním. Toto obzvlášť platí pre intravenózne injekcie, kde je liek umiestnený priamo do krvného riečiska. Parenterálne podanie tiež vedie k lepšie odhadnutéľným koncentráciám lieku v krvnom sére, pretože sú eliminované straty v gastrointestinálnom trakte v dôsledku metabolizmu, väzby na potravu a iných príčin. Z podobných dôvodov umožňuje parenterálne podanie často zníženie dávky. Parenterálne podanie je všeobecne prednostný spôsob podania lieku v urgentných situáciách a je tiež užitočný v liečbe jedincov, ktorí nespolupracujú, sú v bezvedomí, alebo sú inak neschopní alebo neochotní to prijímať perorálnou medikáciou.

Relatívne málo NSAID je komerčne dostupných v injekčnej forme. Neselektívny NSAID, ako je napríklad trometaminová soľ ketorolaku, ktoré sú dostupné na parenterálne použitie, sú účinnými analgetikami, ale majú vedľajšie účinky typické pre neselektívny NSAID. Tieto vedľajšie účinky zahrnujú ulcerácie a krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu, najmä u starších jedincov; zhoršenie renálnych funkcií vedúcich potenciálne k retencii tekutín a exacerbacii hypertenzie; a inhibícii doštičkových funkcií potenciálne predisponujúce jedinca na zvýšené krvácanie, napríklad počas chirurgických výkonov. Tieto vedľajšie účinky vážne obmedzujú použitie parenterálnych prípravkov neselektívych NSAID.

Pokiaľ by bol poskytnutý parenterálny prípravok selektívneho COX-2 inhibítora, predstavovalo by to ďalší významný pokrok v odbore.

Je známa príprava parenterálnych prípravkov lyofilizačným postupom vodného roztoku terapeutickej látky. Pozri napríklad Remington: The Science and Practice Farmacy, 19. vydanie (1995), Mack Publishing, str. 1544 - 1546. Podľa uvedenej publikácie Remington sú excipientné látky často pridávané k terapeutickej látke na zvýšenie množstva pevných zložiek, takže výsledný prášok je ľahšie viditeľný v prípade, že množstvo terapeutickej látky je veľmi malé. „Niektorí považujú za ideálne pre lyofilizovaný produkt, aby zaujímal rovnaký objem ako pôvodný roztok. Aby sa toto dosiahlo, musí byť obsah pevných zložiek v originálnom produkte medzi približne 5 a 25 %. Medzi látkami, o ktorých bolo zistené, že sú najužitočnejšie pre tento účel, patrí, obvykle ako kombinácia, sodné alebo draselné fosfáty, citrónová kyselina, vínna kyselina, želatína a karbohydráty, ako sú napríklad dextróza, mannitol a dextran“. Remington, loc. cit.

Parekoxib, uvedený v patente U. S. Patent č. 5 932 598 autori Tally et al., je jednou triedou vo vode rozpustných proliečiv selektívnych COX-2 inhibítorov. Parekoxib sa po podaní jedincovi rýchlo premieňa na významne vo vode nerozpustný selektívny COX-2 inhibítor valdekoxib. Parekoxib sa tiež premieňa na valdekoxib po expozícii vo vode, napríklad po rozpustení vo vode. Vysoká rozpustnosť parekoxibu vo vode, najmä solí parekoxibu, ako je napríklad sodná soľ, v porovnaní s naj selektívnej šími COX-2 inhibítormi, ako sú napríklad celekoxib a valdekoxib, vedia na vyvinutie parekoxibu na parenterálne použitie. Parekoxib majúci uvedený štrukturálny vzorec (I) má sám slabú in vitro inhibičnú aktivitu proti COX-1 i COX-2, zatiaľ čo valdekoxib (H) ma silnú inhibičnú aktivitu proti COX-2, aleje slabý inhibítor COX-1.

Sú známe aj iné vo vode rozpustné selektívne COX-2 inhibítory a proliečivá. Napríklad patent U. S. patent č. 6 034 256 autorov Carter et al. uvádza celý rad vo vode rozpustných benzopyránov, ktoré sú užitočné ako selektívne COX-2 inhibítory a zahŕňajú zlúčeninu (S)-6,8-dichlór-2-(trifluórmetyl)-2H-]-benzopyrán-3-karboxylovú kyselinu (Hl) a jej soli.

Zatiaľ čo tieto a iné selektívne COX-2 inhibítory a proliečivá boli navrhnuté všeobecne pre parenterálne podanie, neboli opísané farmaceutický prijateľné injekčné prípravky alebo proliečivá. Ako bude zrejmé z nasledujúceho opisu, existuje pri príprave takého prípravku obsahujúceho parekcoxib celý rad problémov. Predkladaný vynález poskytuje riešenie týchto problémov.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu v základnom uskutočnení i) je farmaceutický prípravok, ktorý v práškovej forme obsahuje:

a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku,

b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku a

c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;

kde prípravok je rekonštituovateľný v parenterálne prijateľnej rozpúšťacej kvapaline za vzniku injekčného roztoku.

Výhodné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú

- ii) prípravok podľa uskutočnenia i), kde terapeutickou látkou je sodná soľ parekoxibu;

- iii) prípravok podľa uskutočnenia i) alebo ii), kde terapeutická látka je prítomná v množstve 40 až 85, prednostne 50 až 80 % hmotnosti prípravku;

- iv) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovacia látka je prítomná v množstve 20 až 50 % hmotnosti prípravku;

- v) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), ktorý sa skladá z terapeutickej látky a pufŕovacej látky;

- vi) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovacia látka je vybraná z fosforečnanu sodného alebo draselného, citranu sodného alebo draselného citrátu, mono-, di- alebo trietanolamínu, trometamínu a ich zmesí;

vii) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovacia látka je vybraná z hydrogenfosforečnanu sodného alebo draselného, alebo trometamínu;

- viii) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), kde pufrovaciou látka je hydrogenfosforečnan sodný;

ix) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), ktorý má po rekonštitúcii pH 7 až 9;

- x) prípravok podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii), ktorý má pórovitosť postačujúcu na rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii.

Predmetom vynálezu je tiež xi) injekčný roztok pripravený rekonštitúciou prípravku podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii) v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle.

V prednostnom uskutočnení xii) je rozpúšťadlom vodné rozpúšťadlo.

V prednostnom uskutočnení xiii) má roztok podľa usktočnení xii) pH 7,5 až 8,5.

Okrem toho v prednostnom uskutočnení xiv) obsahuje vodný roztok podľa uskutočnenia xii) dextrózu a/alebo chlorid sodný.

Predmetom vynálezu je tiež xv) uzatvorená liekovka (vialka), ktorá obsahuje jednotkové dávkovacie množstvo prípravku podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení i) až iii) 3 za sterilných podmienok.

V uskutočnení xvi) obsahuje táto liekovka prípravok, ktorý obsahuje ako terapeutickú látku sodnú soľ parekoxibu v dávkovacom množstve 1 až 200 mg, prednostne 5 až 120 mg a výhodnejšie 10 až 100 mg, počítané ako parekoxib.

V uskutočnení xvii) je táto liekovka multikompartmentová.

Predmetom vynálezu je nakoniec tiež xviii) spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície, ktorý zahŕňa krok lyofilizácie vodného roztoku, ktorý obsahuje:

a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku,

b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku a

c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;

okrem vody; pričom lyofilizačný krok vedie na vznik ľahko rekonštituovateľného prášku.

Výhodné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú xix) spôsob podľa uskutočnenia xviii), kde terapeutickou látkou je sodná soľ parekoxibu;

- xx) spôsob podľa uskutočnenia xix), kde pufrovacou látkou je hydrogenfosforečnan sodný;

- xxi) spôsob podľa uskutočnenia xx), kde pred krokom lyofdizácie sa roztok pripraví rozpustením sodnej soli parekoxibu, hydrogenfosforečnanu sodného vo vode pre injekcie, sterilizáciou a odmeraním do liekovek, z ktorých každá obsahuje objem roztoku obsahujúci jednotkové dávkovacie množstvo sodnej soli parekoxibu sodného a potom sa liekovky umiestnia do lyofilizačnej komory;

- xxii) spôsob podľa uskutočnenia xxi), kde v kroku prípravy roztoku sa sodná soľ parekoxibu pridá ako posledná;

xxiii) spôsob podľa ktoréhokoľvek z uskutočnení xx) až xxii), kde lyofilizačný krok zahŕňa zamrazovaciu fázu, primárnu vysúšaciu fázu a sekundárnu vysúšaciu fázu;

xxiv) spôsob podľa uskutočnenia xxiii), kde

a) v zamrazovacej fáze sa teplota zníži na zamrazovaciu teplotu -30 až -60 °C počas 1 až 5 hodín a udržiava sa na tejto hodnote počas 0,5 až 24 hodín;

b) v primárnej vysúšacej fáze sa vyvinie vákuum 3,33 až 66,7 Pa a teplota sa zvýši zo zamrazovacej teploty na 0 °C za 1 až 5 hodín; a

c) v sekundárnej vysúšacej fáze pod vákuom 3,33 až 66,7 Pa sa teplota zvýši z 0 °C na hodnotu vyššiu, ako je izbová teplota, za 1 až 4 hodiny a táto teplota sa udržiava 3 až 12 hodín;

za vzniku prášku majúceho obsah vlhkosti menej ako 2 % hmotnostné;

- xxv) spôsob podľa uskutočnenia xxiii), kde celkový čas lyofilizačného cyklu je 18 až 24 hodín.

Vo všetkých uvedených formách vynálezu je prednostnou terapeutickou látkou vo vode rozpustná soľ parekoxibu. Bolo s prekvapením zistené, že parekoxib po parenterálnom podaní má po konverzii na valdekoxib významne rovnaký protizápalový a analgetický účinok pri rovnakej dávke ako samotný valdekoxib. Vynález teda poskytuje možnosť liečby alebo prevencie chorôb alebo porúch sprostredkovaných COX-2 parenterálnym podaním parekoxibu alebo jeho soli v dávke parekoxibu, ktorá je rovnaká v molárnom množstve, ako je terapeuticky účinná dávka valdekoxibu.

Nasleduje podrobnejší opis vynálezu.

Parekoxib alebo jeho soľ je prítomná v rekonštituovateľnom práškovom prípravku podľa vynálezu v celkovom množstve zhruba 30 % až zhruba 90 %, prednostné zhruba 40 % až zhruba 85 %, a prednostnejšie zhruba 50 % až zhruba 80 % váhy preparátu.

Pufŕovacia látka, ktorá je prítomná v množstve zhruba 5 % až zhruba 60 %, prednostne zhruba 10 % až zhruba 60 %, a prednostnej šie zhruba 20 % až zhruba 50 % váhy preparátu, je typicky prevažujúcou excipientnou zložkou. V jednej forme vynálezu sa rekonštituovateľný práškový preparát skladá v podstate z terapeutickej látky a pufŕovacej látky.

Pufrovacia látka je vybraná, aby zaistila pH preparátu po rekonštitúcii vo fyziologicky prijateľnom objeme parenterálne prijateľnej solventnej tekutiny, ktorá (a) je parenterálne prijateľná, (b) je konzistentná s terapeutickou látkou, ktorá je celkom v roztoku v solventnej tekutine a (c) poskytuje médium, kde terapeutická látka má prijateľnú chemickú stabilitu po aspoň zhruba jednu hodinu po rekonštitúcii. Vhodné pufrovacie látky môžu byť pre ilustráciu vybrané zo skupiny obsahujúcej sodné a draselné fosfáty, sodné a draselné citráty, mono-, di- a trietanolamíny, 2-amino-2-(hydroxymetyl)-l,3-propanediol (trometamin) atď. a ich zmesi. Prednostné pufrovacie látky sú dibázické sodné a draselné fosfáty a trometamín. Obzvlášť prednostná pufrovacia látka je dibázický sodný fosfát, obzvlášť dibázický sodný fosfát bezvodý, heptahydrát, dodekahydrát atď.

V jednej forme vynálezu je pH preparátu po rekonštitúcii zhruba 7 až zhruba 9, prednostne zhruba 7,5 až zhruba 8,5, obzvlášť zhruba 8. Pokiaľ je to požadované, môže byť pH upravené pridaním do preparátu navyše k pufrovacej látke, malého množstva kyseliny, obzvlášť kyseliny fosforečnej, a/alebo zásady, obzvlášť hydroxidu sodného.

Ak sú prítomné excipientné látky iné ako je pufrovacia látka, netvoria viac ako zhruba 10 %, prednostne nie viac ako zhruba 5 %, váhy preparátu pred rekonštitúciou. Termín „excipientná látka“ tu zahrnuje všetky non-terapeuticky aktívne zložky preparátu s výnimkou vody. V jednej forme vynálezu nie sú významne prítomné iné excipientné látky ako je pufrovacia látka.

Prekvapivo bolo zistené, že je dôležité začleniť do preparátu nie viac ako zhruba 10 % váhy, prednostne nie viac ako zhruba 5 % váhy, najprednostnejšie významne žiadne množstvo, zložky bežne použitej ako látky zvyšujúce objem v rekonštituovateľných parenterálnych prípravkoch, iné ako sú pufrovacie látky. Obzvlášť široko používaná látka zvyšujúca objem mannitol je prednostne vyradená z preparátu, alebo ak je začlenená, je prítomná v nie väčšej koncentrácii ako zhruba 10 %, prednostne nie väčšej ako zhruba 5 % váhy preparátu. Podľa predkladaného vynálezu sa domnieva, že minimalizáciou množstva, alebo úplným vylúčením takých látok zväčšujúcich objem, obzvlášť mannitolu, ako zložiek preparátu môže byť zaistená prijateľná chemická stabilita terapeutickej látky.

Voliteľne môže byť v preparáte jedna alebo viac konzervačných látok až do zhruba 0,5 % váhy. Vhodné ilustračné konzervačné látky zahrnujú metylparabén, propylparabén, fenol a benzylalkohol.

Rekonštituovateľný práškový preparát podľa vynálezu prednostne obsahuje menej ako zhruba 5 %, prednostnejšie menej ako zhruba 2 % a najprednostnejšie menej ako zhruba 1 % váhy vody. Typicky je obsah vody zhruba 0,5 % až zhruba 1 % váhy. Je obzvlášť dôležité udržať množstvo vody na takej nízkej úrovni, kde má terapeutická látka tendenciu sa degradovať alebo premieňať na menej rozpustnú formu v prítomnosti vody. Práškové preparáty podľa vynálezu majú prijateľnú chemickú stabilitu terapeutickej látky pre aspoň zhruba 30 dní prednostne aspoň zhruba 6 mesiacov najprednostnejšie aspoň zhruba 2 roky, ak sú skladované pri izbovej teplote (zhruba 20 - 25 °C) v utesnenej vialke.

„Prijateľná chemická stabilita“ tu znamená, že preparát za definované časové obdobie (napr. zhruba 30 dní, zhruba 6 mesiacov alebo zhruba 2 roky), prejde štandardným testom na chemickú čistotu terapeutickej látky, napríklad ako môže byť vyžadované pre schválenie regulačnými orgánmi. Príkladom takého testu je „pravidlo 5 % celkom, 1 % jednej nečistoty“, kde prípravok kandidátneho lieku nesmie obsahovať viac ako 5 % celkom nečistôt, a nie viac ako 1 % akejkoľvek jednej nečistoty.

Kde je terapeutickou látkou parekoxib, obzvlášť vo forme parekoxibu sodného, môže dôjsť v preparáte za určitý čas k čiastočnej konverzii na valdekoxib. Pretože valdekoxib je sám terapeuticky aktívny ako selektívny COX-2 inhibítor (terapeutická účinnosť parekoxibu je skutočne závislá od konverzie v tele na valdekoxib), taká konverzia nevedie k strate terapeutického účinku. Pretože však má valdekoxib extrémne nízku rozpustnosť vo vode, je žiaduce minimalizovať túto konverziu pred rekonštitúciou, takže je zaistená kompletná dizolúcia terapeutickej látky. Prítomnosť partikulámych látok, ktorá by mohla byť následkom prítomnosti významných množstiev vadekoxibu, je všeobecne nežiaduca v roztoku zamýšľanom pre parenterálne podanie.

Prekvapivo bolo zistené, že konverzia parekoxibu na valdekoxib v rekonštituovateľnom práškovom preparáte môže byť výrazne znížená znížením alebo prednostne elimináciou z látok zvyšujúcich objem, ako je napríklad mannitol. Toto je ilustrované v uvedených príkladoch 1 a 2. Preparáty podľa vynálezu, nemajúce viac ako 10 % váhy excipientných látok iných ako látok pufrovacích, majú veľmi vysoký stupeň chemickej stability parekoxibu, ako je uvedené v príklade 1, zatiaľ čo preparáty majúce vysoké koncentrácie excipientných látok iných ako látok pufrovacích, majú väčší stupeň konverzie parekoxibu do valdekoxibu, ako je uvedené v príklade 2.

Preparát obsahujúci injekčný roztok pripravený rekonštitúciou práškového preparátu, ako je tu poskytnutý v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle, prednostne vodnom rozpúšťadle, je ďalšou formou predkladaného vynálezu. V takom roztokovom preparáte môže mať terapeutická látka obmedzenú chemickú stabilitu, a v tomto prípade je prednostné rekonštituovať preparát počas krátkeho časového obdobia pred podaním, napríklad počas jednej hodiny. V iných prípadoch môže terapeutická látka mať relatívne vysoký stupeň chemickej stability v roztoku, a v týchto prípadoch nie je kritické podať preparát v krátkom časovom období po rekonštitúcii.

Kde je terapeutická látka parekoxib, obzvlášť vo forme parekoxibu sodného, môže časom dôjsť na čiastočnú konverziu na vysoko nerozpustný valdekoxib vedúci k tvorbe pevných partikulárnych látok. Ako je uvedené, je prítomnosť pevných partikulárnych látok v injekčných prípravkoch všeobecne nežiaduca; preto v konkrétnom prípade preparátov podľa vynálezu s parekoxibom sú injekčné roztoky prednostne podávané počas krátkeho časového obdobia, napríklad počas zhruba jednej hodiny po rekonštitúcii.

Stupeň konverzie parekoxibu na valdekoxib vo vodnom médiu môže byť výrazne znížený udržiavaním média pri pH zhruba 7 alebo vyššom.

Vodná rozpustnosť parekoxibu sodného samotného je navyše silne ovplyvnená hodnotou pH. Napríklad rovnovážna rozpustnosť pri 20 °C stúpa z 1,0 mg/ml pri pH 7,3 na 18 mg/ml pri pH 7,8 a na 220 mg/ml pri pH 8,2. Supersaturované roztoky parekoxibu sodného môžu byť tiež pripravené v oveľa vyšších koncentráciách. Prednostné pH rozmedzie poskytujúce fyziologickú prijateľnosť, dobrú krátkodobú chemickú stabilitu a dobrú rozpustnosť parekoxibu sodného je zhruba 7,5 až zhruba 8,5, prednostnej šie zhruba 7,8 až zhruba 8,2, obzvlášť zhruba 8,0.

K rekonštitúcii práškového preparátu podľa vynálezu môžu byť použité akékoľvek parenterálne prijateľné solventné tekutiny. Voda pre injekcie môže byť vhodná, ale všeobecne poskytuje hypotonický roztok. Z tohto dôvodu je všeobecne preferované používanie vodnej tekutiny obsahujúcej soluty, ako sú napríklad dextróza alebo chlorid sodný. Vhodné sú, pre ilustráciu, 0,9 % injekčný chlorid sodný injekcie USP, bacteriostatický 0,9 % injekčný chlorid sodný USP, 5 % injekčná dextróza USP, 5 % dextróza a 0,45 % injekčný chlorid sodný USP. Injekčný Ringer laktát USP je menej vhodný, aspoň pre prípad, kde terapeutickou látkou je parekoxib sodný, kde je tendencia vzniku kryštálov.

λ/hodný objem solventnej tekutiny pre rekonštitúciu závisí od veku a telesnej hmotnosti jedinca, rozpustnosti a dávkovacieho množstva terapeutickej látky a iných faktorov, ale je všeobecne zhruba 0,25 ml až zhruba 5 ml, prednostne zhruba 0,5 ml až zhruba 2 ml. Obzvlášť v prípade parekoxibu sodného môže byť 20 mg dávka všeobecne pohodlne rekonštituovaná v zhruba 1 ml akejkoľvek uvedenej solventnej tekutiny, zatiaľ čo pre 40 mg dávkuje všeobecne vhodný 2 ml objem solventnej tekutiny.

Práškový preparát podľa vynálezu má prednostne dostatočnú pórovitosť, aby umožnil dostatočne rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii v solventnej tekutine. Vysoký stupeň pórovitosti je možné získať s použitím postupu prípravy opísaného prášku. Taký postup je ďalšou formou predkladaného vynálezu a je opísaný tu obzvlášť pre parekoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného. Bude však rozumné, že postup môže byť v zhode s vynálezom ľahko prispôsobený na iné terapeutické a/alebo iné pufrovacie látky.

V tomto postupe sú parekoxib sodný a heptahydrát dibázického fosfátu sodného ako pufrovacie látky rozpustené vo vode za vzniku vodného roztoku. Ako rozpúšťadlo je použitá prednostne voda pre injekcie. Parekoxib sodný a pufŕovacia látka sú prítomné v roztoku v koncentráciách relatívnych proti sebe, ktoré sú v zhode s požadovanými relatívnymi koncentráciami týchto zložiek vo finálnom preparáte. Absolútne koncentrácie týchto zložiek nie sú kritické, ale v záujme účinnosti postupuje všeobecne preferované, aby koncentrácia parekoxibu sodného bola taká vysoká, aby bolo možné ho pohodlne pripraviť bez rizika presiahnutia jeho rozpustnosti. Pokiaľ je to požadované, môžu byť pridané v tomto kroku iné zložky prípravku. Poradie pridania nie je kritické, aleje veľmi preferované pridávať parekoxib sodný nakoniec, aby sa zaistilo rýchle rozpustenie.

Roztok j e voliteľne, ale prednostne, sterilizovaný, napríklad filtráciou prostredníctvom jedného alebo viac sterilizačných filtrov, a roztok je potom odmeraný do jednej alebo viacerých vialiek. Do každej vialky je odmeraný objem roztoku majúci požadované jednotkové dávkovacie množstvo parekoxibu sodného. Na vialkách sú umiestené lyofilizačné zátky majúce otvor pre sublimáciu. Vialky a zátky sú prednostne sterilné a plnenie je uskutočňované za aseptických podmienok.

Zazátkované vialky sú potom umiestnené v lyofilizačnej komore a obsahy vialiek sú lyofilizované, prednostne v trojfázovom cykle.

V prvej fáze lyofilizačného cyklu je roztok v každej vialke zamrazený pod teplotu skeIného prechodu roztoku. Pre preparáty vynález obsahujúci parekoxib sodný a dibázický sodný fosfát je teplota ske Iného prechodu zhruba -20 °C. Teplota skelného prechodu môže byť meraná akoukoľvek technikou známou v odbore, napríklad použitím lyofilizačného mikroskopu alebo meraním elektrickej rezistencie. Vhodná teplota pre túto zamrazovaciu fázu je typicky zhruba -30 °C až zhruba -60 °C, obzvlášť zhruba - 40 °C až zhruba -50 °C. Teplota je postupne znížená z izbovej teploty na požadovanú zamrazujúcu teplom, typicky za zhruba 1 až zhruba 5 hodín, typickejšie za zhruba 2 až zhruba 4 hodín. Teplota je potom udržiavaná pri zamrazujúcej teplote, typicky počas zhruba 0,5 až zhruba 24 hodín, typickejšie zhruba 0,75 až zhruba 3 hodín.

V zamrazovacej fáze prednostného lyofilizačného postupuje teplota najprv znížená z izbovej teploty na zhruba -20 °C dosť rýchlo, napríklad za zhruba 0,25 až zhruba 1 hodinu, prednostnej šie za zhruba 0,5 až zhruba 0,75 hodiny. Teplota je potom postupne znížená zo zhruba -20 °C na zhruba -30 °C, napr. za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, prednostnejšie za zhruba 1,5 až zhruba 3 hodiny. Bez teoretického uvažovania sa mieni, že toto postupné znižovanie teploty zaisťuje, že roztok kompletne zmrzne. Teplota je potom dosť rýchlo znížená zo zhruba -30 °C na finálnu zamrazujúcu teplotu, prednostne zhruba na -40 °C, napr. za zhruba 0,1 až zhruba 1 hodinu, prednostnej šie za zhruba 0,25 až zhruba 0,5 hodiny. Bolo zistené, že kroková zamrazovacia fáza, ako je tu opísaná, poskytuje finálny lyofilizovaný produkt, ktorý je v pevnom stave bez tvorby trhlín.

V druhej fáze lyofilizačného cyklu je vymrazovanie uskutočnené pod vákuom v lyofilizačnej komore. Táto fáza je tu opísaná ako fáza „primárneho vysúšania“. Všeobecne je vhodné vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg (zhruba 25 až zhruba 500 millitorov), prednostne zhruba 50 až zhruba 300 um Hg. Počas primárnej vysúšacej fázy je teplota postupne zvýšená, voliteľne v štádiách oddelených periódami, keď je teplota udržiavaná ako konštantná. Prednostne je vákuum udržiavané prúdom dusíka. Počas tejto fázy sublimuje ľad zo zmrznutého roztoku a vytvára sa čiastočne vysušená sedlina.

V primárnej vysúšacej fáze prednostného lyofilizačného postupuje teplota najprv zvýšená zo zamrazovacej teploty napr. zo zhruba -40 °C na zhruba 0 °C za zhruba 1 až zhruba 5 hodín, prednostne zo zhruba 2 do zhruba 4 hodín, potom je udržiavaná pri zhruba 0 °C po dlhší čas, napríklad zhruba 6 až zhruba 12 hodín, prednostne zhruba 8 až zhruba 10 hodín. Prednostne je použité počas primárnej vysúšacej fázy vákuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg.

V tretej fáze lyofilizačného cyklu je pod vákuom dokončené vysúšanie. Táto fáza je opísaná tu ako „sekundárna vysúšacia“ fáza. Opäť je všeobecne vhodné vákuum zhruba 25 až zhruba 500 um Hg, prednostne zhruba 50 až zhruba 300 um Hg, prednostne udržiavané pod prúdom dusíka. Teplota je počas sekundárnej vysúšacej fázy zvýšená prednostne nad izbovú teplotu, napríklad na zhruba 40 °C, aby sa odstránila zostávajúca vlhkosť a bol poskytnutý prášok majúci obsah vlhkosti menší ako zhruba 5 %, prednostne menej ako zhruba 2 %, prednostnejšie menej ako zhruba 1 % váhy.

V sekundárnej vysúšacej fáze prednostného lyofilizačného postupu je teplota najprv zvýšená zo zhruba 0 °C na zhruba 40 °C za zhruba 1 až zhruba 4 hodiny, prednostne zo zhruba 1,5 až zhruba 3 hodiny, a potom je udržiavaná pri zhruba 40 °C počas zhruba 3 až zhruba 12 hodín, prednostne zhruba 4 až zhruba 8 hodín. Prednostne je počas sekundárnej vysúšacej fázy použité vákuum zhruba 150 až zhruba 300 um Hg. Voliteľne je počas poslednej časti sekundárnej vysúšacej fázy, zatiaľ čo teplota je udržiavaná pri zhruba 40 °C, vákuum znížené na zhruba 25 až zhruba 75 um Hg.

Celkový čas lyofilizačného cyklu je typicky zhruba 18 až zhruba 36 hodín. Zvýšenie času cyklu všeobecne nezhoršuje kvalitu hotového produktu, ale zvyšuje cenu postupu. Najlepšia kombinácia kombinácie kvality produktu a ekonomiky postupu môže byť zistená rutinným testovaním na základe tu prezentovaných informácií a bude sa líšiť v závislosti od niekoľkých faktorov, ktoré všeobecne zahrnujú konkrétne použité lyofilizačné zariadenia, presný preparát a koncentráciu zložiek v roztoku, ktorý je lyofilizovaný, vybranú terapeutickú a pufrovaciu látku atď., ale ako vhodný je čas cyklu zhruba 18 až zhruba 24 hodín. V prípade preparátov s parekoxibom sodným majúcich dibázický sodný fosfát ako pufrovaciu látku, bolo zistené, že krátenie času cyklu významne pod zhruba 18 hodín, napríklad na 16,5 hodín, vedie k zvýšenému výskytu zhrútenia hotového produktu, čo neprispieva na jeho požadované rozpustenie po rekonštitúcii.

Po ukončení lyofilizačného cyklu je vákuum uvoľnené a teplota sa vracia na teplotu izbovú. Vialky sú potom uzatvorené a utesnené, aby sa zabránilo reabsorpcii vlhkosti z atmosféry a udržala sa sterilita.

Ďalšou formou predkladaného vynálezu je prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku, prednostne sklenenú vialku, majúcu vnútri práškový preparát tu poskytnutý v dávkovacom množstve a za sterilných podmienok. V špeciálnej forme vynálezu je poskytnutý taký prvok výroby, ktorý je pripravený opísaným postupom. Vialka má prednostne dostatočnú kapacitu pre rekonštitúciu preparátu in situ. Všeobecne ako vhodná je kapacita zhruba 1 ml až zhruba 10 ml, prednostne zhruba 2 ml až zhruba 5 ml.

Termín „vialka“ je tu použitý na označenie malej nádobky, majúcej uzáver, ktorý je vhodný pre zabalenie dávkovacieho množstva rekonštituovateľného prášku prednostne za sterilných podmienok. Bude rozumné, že ekvivalentné formy balenia, ako sú napríklad ampuly, injekčné striekačky na jedno použitie a náplne injekčných striekačiek, sú zahrnuté touto formou vynálezu.

Voliteľne môže vialka obsahovať dva kompartmenty, jeden obsahujúci rekonštituovateľný prášok a jeden obsahujúci solventnú tekutinu v množstve dostatočnom na rozpustenie prášku. V takej vialke sú medzi sebou oba kompartmenty spojené otvorom, kde môže byť uzáver na zabránenie kontaktu prášku a solventnej tekutiny do času, ako je vialka pripravená na použitie. Pri použití je tekutina privedená do kontaktu s práškom uvoľnením alebo punkciou uzáveru akýmkoľvek vhodným spôsobom, napríklad zariadením, ako je napríklad hrot, ktorý vyvíja tlak alebo vedie ihlu cez uzáver. Príklady takých multi-kompartmentových vialiek zahrnujú duálnu-komorovú náplň pre injekčnú striekačku a duálnu-komorovú vialku, ako je napríklad vialka dostupná pod obchodným menom Act-O-Vial® spoločnosti Farmacia Corporation.

Jednotkové dávkovacie množstvo práškového preparátu podľa vynálezu vhodné na prípravu alebo umiestnenie vo vialke za vzniku prvku výroby vynálezu, je množstvo, ktoré obsahuje dostatok terapeutickej látky na zaistenie terapeutického prospechu po parenterálnom podaní jedincovi trpiacemu ochorením alebo poruchou sprostredkovanou COX-2. Napríklad v prípade preparátu s parekoxibom sodným podľa vynálezu je jednotkové dávkovacie množstvo všeobecne množstvo obsahujúce zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostne zhruba 5 mg až zhruba 120 mg a prednostnej šie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, obzvlášť zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg parekoxibu. Kde je terapeutická látka iná ako parekoxib, je vhodné jednotkové dávkovacie množstvo také množstvo, ktoré je terapeuticky ekvivalentné parekoxibu v dávkovacích rozmedziach uvedených skôr.

Preparáty podľa vynálezu sú užitočné pri liečení a prevencii veľmi širokého radu porúch sprostredkovaných COX-2 zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na poruchy charakterizované zápalom, bolesťou a/alebo horúčkou. Také preparáty sú obzvlášť užitočné ako protizápalové látky, ako napríklad pri liečbe artritis, s ďalším prospechom spočívajúcim v signifikantne menšom počte škodlivých vedľajších účinkov, ako majú preparáty konvenčných NSAID, ktoré nie sú selektívne ku COX-2 oproti COX-1. Preparáty podľa vynálezu majú v porovnaní s preparátmi konvenčných NSAID obzvlášť znížený potenciál gastrointestinálnej toxicity a iritácie zahrnujúcich ulcerácie a krvácanie hornej časti gastrointestinálneho traktu. Preparáty podľa vynálezu sú teda najmä užitočné ako alternatíva ku konvenčným NSAID, kde také NSAID sú kontraindikováné, napríklad u pacientov s peptickými vredmi, gastritis, regionálnou enteritis, ulceróznou kolitis, diverticulitis alebo s recurentnými gastrointestinálnymi lézami; gastrointestinálnym krvácaním, koagulačnými poruchami zahrnujúcimi anémiu, ako sú napríklad hypoprotrombinémia, hemofília alebo iné krvácavé problémy; choroby obličiek; alebo u pacientov pred chirurgickým výkonom alebo u pacientov užívajúcich antikoagulačné lieky.

Zamýšľané preparáty sú užitočné na liečenie celého radu artritických ochorení zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na reumatoidnú artritis, spondyloartropatia, artritis pri dne, osteoartrózu, systémový lupus erytematosus a juvenilný artritis.

Také preparáty sú užitočné pri liečení astmy, bronchitis, menštruálnych kŕčov, predčasného pôrodu, tendinitis, bursitis, alergickej neuritis, cytomegalovírusovej infekcie, apoptózy zahrnujúcej HlV-indukovanú apoptózu, lumbago, chorôb pečene zahrnujúcich hepatitis, ochorenie kože, ako sú napríklad psoriáza, ekzém, akné, popáleniny, dermatitis a poškodenie ultrafialovým žiarením zahrnujúcim sunbum a pooperačný zápal zahrnujúci zápal po očných chirurgických zákrokoch, ako sú napríklad operácie katarakty alebo refraktívne operácie.

Také preparáty sú užitočné k liečbe gastrointestinálnych chorôb, ako sú napríklad idiopatické črevné zápaly, Crohnova choroba, gastritis, syndróm časti hrubého čreva a ulcerózna kolitis.

Také preparáty sú užitočné v liečbe zápalu pri takých chorobách, ako sú bolesti hlavy pri migréne, periarteritis nodosa, thyroiditis, aplastická anémia, Hodgkinova choroba, skleroderma, reumatická horúčka, diabetes typ I, choroby neuromuskulámeho spojenia zahrnujúce myasténiu gravis, choroby bielej hmoty zahrnujúce roztrúsenú sklerózu, sarkoidózu, nefrotický syndróm, Behcetov syndróm, polymyositis, gingivitis, nefŕitis, hypersenzitivitu, opuchy vyskytujúce sa po zraneniach zahrnujúcich opuch mozgu, myokardiálnu ischémiu

Také preparáty sú užitočné v liečbe očných chorôb zahrnujúcich bez obmedzenia zápalové ochorenia, ako sú napríklad endofthalmitis, episcleritis, retinitis, iriditis, cyklitis, choroiditis, keratitis, konjunctivitis a blefaritis, zápalové ochorenia viac ako jednej časti oka, napr. retinochoroiditis, iridocyklitis, iridocyklochoroiditis (tiež známa ako uveitis), keratokonjunctivitis, blefarokonjunctivitis atď.; iné retinopatie sprostredkované COX-2 zahrnujúce diabetickú retinopatiu; okulámu fotofóbiu; akútnu traumu akéhokoľvek tkaniva oka zahrnujúcu postchirurgickú traumu, napr. po chirurgii katarakty alebo transplantácii rohovky; pookuláme zápaly; intraoperačná mióza; rejekcia štepu rohovky; okuláme, napríklad retinálne, neovaskularizácie zahrnujúce neovaskularizácie po poranení alebo infekcii; makuláme degenerácie; cystoidný makulámy edém; retrolentálne fibroplázie; neovaskulámy glaukóm a okuláme bolesti.

Také preparáty sú užitočné v liečbe pľúcnych zápalov, ako sú napríklad zápaly združené s vírusovými infekciami a cystickou fibrózou a chorôb združených s resorpciou kostí, ako sú napríklad choroby združené s osteoporózou.

Také preparáty sú užitočné pre liečbu určitých ochorení centrálneho nervového systému, ako sú napríklad kortikálna demencia zahrnujúca Alzheimerovu chorobu, neurodegeneráciu, poškodenie centrálneho nervového systému v dôsledku mozgovej mŕtvice, ischémie a traumy. Termím „liečba“ v prezentovanom kontexte zahrnuje parciálnu alebo celkovú inhibíciu demencie zahrnujúcu Alzheimerovu chorobu, vaskulámu demenciu, multi-infarktovú demenciu, pre-senilnú demenciu, alkoholickú demenciu a senilnú demenciu.

Také preparáty sú užitočné v liečbe alergickej rhinitis, syndrómu dychovej nedostatočnosti, syndrómu endotoxínového šoku a chorôb pečene.

Také preparáty sú užitočné v liečbe bolestí zahrnujúcich, ale neobmedzujúcich sa na pooperačné bolesti, bolesti zubov, svalov, bolestí pri nádorových ochoreniach. Také preparáty sú užitočné napríklad pre zmiernenie bolestí, horúčky a zápalov pri celom rade chorôb zahrnujúcich reumatickú horúčku, chrípku a iné vírusové infekcie zahrnujúce bežné nachladnutia, bolesti krížov a krku, dysmenorheu, bolesti hlavy, zubov, zvrhnutie natiahnutie, myositis, neuralgiu, synovitis, artritis zahrnujúci reumatoidnú artritis, degeneratívne choroby kĺbov (osteoartrózy), dnu a ankylosujúci spondylitis, bursitis, popáleniny a traumy po chirurgických a dentálnych výkonoch.

Také preparáty sú užitočné na liečbu a prevenciu zápalových kardiovaskulárnych ochorení, zahrnujúcich vaskuláme choroby, choroby koronárnych tepien, aneuryzma, vaskulámu rejekciu, artériosklerózu, aterosklerózu zahrnujúcu aterosklerózu srdcového transplantátu, infarkt myokardu, embóliu, mozgovú mŕtvicu, trombózu zahrnujúcu žilnú trombózu, angínu zahrnujúcu nestabilnú angínu, zápal koronárneho plátu, zápal vyvolaný baktériami zahrnujúci zápal vyvolaný chlamýdiami, zápal vyvolaný vírusmi a zápal združený s chirurgickými postupmi, ako sú napríklad vaskuláme štepy zahrnujúce premostenie koronárnych tepien, revaskularizačné postupy zahrnujúce angioplastiku, umiestenie stentu, endarterektómiu alebo iné invazívne postupy zahrnujúce tepny, žily a kapiláry.

Také preparáty sú užitočné pri liečbe chorôb združených s angiogenéziou u jedinca, napríklad inhibujú angiogenéziu nádorov. Také preparáty sú užitočné v liečbe neoplázií zahrnujúcich metastázy; oftalmologických chorôb, ako sú napríklad rejekcie štepu rohovky, okuláme neovaskularizácie, retinálne neovaskularizácie zahrnujúce neovaskularizácie po poranení alebo infekcii, diabetická retinopatia, makulárna degenerácia, retrolentálna fibroplázia a neovaskulámy glaukóm; ulceratívnych chorôb, ako sú napríklad vredy žalúdka; patologických, ale nemalígnych ochorení, ako sú napríklad hemangiómy zahrnujúce infantilné hemangiómy, angiofibróm nasofaryngu a avaskulárna nekróza kosti a choroby ženského reprodukčného systému, ako je napríklad endometrióza.

Také preparáty sú užitočné v prevencii a liečbe benígnych a malígnych nádorov a neoplázií zahrnujúcich rakovinu, ako sú napríklad kolorektálny karcinóm, nádory mozgu, kostí, neoplázií odvodených od epiteliálnych buniek (epiteliálny karcinóm), ako je napríklad karcinóm z bazálnych buniek, adenokarcinóm, gastrointestinálne nádory, ako sú napríklad nádory na perách nádory dutiny ústnej, nádory pažeráka, nádory tenkého čreva, nádory žalúdka, nádory hrubého čreva, nádory pečene, nádory žlčníka, nádory pankreasu, nádory vaječníkov, nádory hrdla maternicového, nádory pľúc, nádory prsníka, nádory kože, ako sú napríklad nádory zo skvamóznych buniek a bazálnych buniek, nádory prostaty, karcinómy obličkových buniek a iné známe nádory, ktoré ovplyvňujú epiteliálne bunky v tele. Neoplázie, pre ktoré sú preparáty podľa vynálezu zamýšľané ako najmä užitočné, sú gastrointestinálne nádory, Barrettov pažeráka, nádory pečene, nádory žlčníka, nádory pankreasu, nádory vaječníkov, nádory prostaty, nádory hrdla maternicového, nádory pľúc, nádory prsníka, nádory kože. Také preparáty môžu tiež byť použité na liečenie fibrózy, ktorá sa vyskytuje pri radiačnej liečbe. Také preparáty môžu byť použité na liečenie jedincov majúcich adenomatózne polypy zahrnujúce jedincov s familiálnou adenomatóznou polypózou (FAP). Navyše môžu byť také preparáty použité k prevencii tvorby polypov u jedincov s rizikom FAP.

Takéto preparáty inhibujú kontrakcie hladkého svalstva indukované prostanoidmi prostredníctvom inhibície syntézy kontraktilných prostanoidov a teda môžu byť použité pri liečbe dysmenorhey, predčasného pôrodu, astmy a eosinofilných ochorení. Môžu byť tiež použité na zníženie kostnej straty najmä u postmenopauzálnych žien (t. j. liečbu osteoporózy) a na liečbu glaukomu.

Prednostné použitie pre preparáty podľa vynálezu je pre liečbu reumatoidnej artritis a osteoartrózy, pre liečbu bolestí všeobecne (najmä pochirurgickej bolesti dutiny ústnej, všeobecne pooperačnej bolesti, bolestí po ortopedických chirurgických výkonoch a akútnych vzplanutiach osteoartrózy), na liečenie Alzheimerovej choroby a pre chemoprevenciu nádorov hrubého čreva.

Okrem toho, že sú užitočné pre humánne liečenie, sú preparáty podľa vynálezu užitočné pre veterinárnu liečbu domácich zvierat, exotických zvierat, farmárskych zvierat a podobne, najmä cicavcov. Konkrétnejšie sú preparáty podľa vynálezu užitočné pre liečbu porúch sprostredkovaných COX-2 pri koňoch, psov a mačkách.

Predkladaný vynález je ďalej zameraný na terapeutický spôsob liečby chorôb alebo porúch, kde je indikovaná liečba COX-2 inhibítormi, tento spôsob zahrnuje parenterálne podanie rekonštruovaného preparátu podľa vynálezu jedincovi, ktorý túto liečbu potrebuje. Dávkovací režim na zabránenie, uľahčenie alebo zmiernenie chorôb alebo porúch prednostne zodpovedá liečbe jedenkrát alebo dvakrát denne, ale môže byť modifikovaný v zhode s celým radom faktorov. Tieto faktory zahrnujú typ, vek, váhu, pohlavie, diétu a zdravotný stav jedinca a charakter a závažnosť choroby. Dávkovací režim skutočne použitý sa teda môže široko líšiť a môže sa preto odchyľovať od uvedených prednostných dávkovacích režimov.

Úvodná liečba môže byť začatá s uvedeným dávkovacím režimom. V liečbe je všeobecne pokračované, pokiaľ je to nevyhnutné, počas niekoľkých týždňov až niekoľkých mesiacov alebo rokov, a že dôjde ku kontrole choroby alebo poruchy alebo jej eliminácii. Jedinci podstupujúci liečbu rekonštituovaným preparátom podľa vynálezu môžu byť rutinne monitorovaní akýmkoľvek spôsobom dobre známym v odbore na účely určenia účinnosti liečby. Kontinuálna analýza dát z takej monitorácie umožňuje modifikáciu liečebného režimu počas terapie, takže sú podávané optimálne účinné dávky v akomkoľvek čase, a môže byť určené trvanie liečby. Týmto spôsobom môže byť v priebehu liečby racionálne modifikovaný liečebný režim a dávkovacia schéma, takže je podávané najmenšie množstvo preparátu majúce uspokojivú účinnosť, a v podávaní sa pokračuje iba tak dlho, ako je nevyhnutné k úspešnej liečbe choroby alebo poruchy.

Termín „parenterálne podanie“ tu zahrnuje injekciu a/alebo infúziu preparátu do alebo cez kožu jedinca a zahrnuje intradermálne, subkutánne, intramuskuláme, intravenózne, intrameduláme, intraartikuláme, intrasy9 noviálne, intraspinálne, intratekálne a intrakardiálne podanie. Pre také podanie môže byť použité akékoľvek známe zariadenie užitočné pre parenterálnu injekciu alebo infúziu liekov.

Bolo zistené, že ak sa parekoxib podá človeku parenterálne, je rýchlo a kompletne konvertovaný na valdekoxib. Prekvapivo je preto, dokonca i tam, kde je požadovaný rýchly začiatok terapeutického účinku, terapeuticky účinná, dávka parekoxibu, napríklad vo forme parekoxibu sodného, rovnaká ako je terapeuticky účinná dávka valdekoxibu podávaného perorálne. Termín „rovnaké“ v tomto kontexte znamená rovnaké moláme množstvo alebo absolútne množstvo (t. j. váhovo). Na základe molekulových hmotností vedie kompletná konverzia 1 mg parekoxibu na vznik zhruba 0,85 mg valdekoxibu. Pre praktické účely nie je veľkou chybou považovať 1 mg parekoxibu za ekvivalentné 1 mg valdekoxibu.

Podľa formy predkladaného vynálezu je teda poskytnutý spôsob pre liečbu chorôb sprostredkovaných COX-2 u človeka zahrnujúci parenterálne podanie parekoxibu alebo jeho soli jedincovi v dávke parekoxibu, ktorá je rovnaká s terapeuticky účinnou dávkou valdekoxibu. Parekoxib alebo jeho soľ, napríklad sodná soľ, je prednostne podávaná v dennom dávkovacom množstve zhruba 1 mg až zhruba 200 mg. Prednostnej šie denné dávkovacie množstvo je zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, prednostnej šie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, napríklad zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg parekoxibu.

V obzvlášť prekvapivom zistení ilustrovanom na obr. 1 je konverzia parekoxibu na valdekoxib taká rýchla a kompletná, že parenterálne, napríklad intravenózne, podanie parekoxibu človeku poskytuje signifikantne skorší vrchol koncentrácie valdekoxibu v krvnej plazme, ako ku ktorému dochádza po perorálnom podaní valdekoxibu samotného pri rovnakej dávke formy s okamžitým uvoľňovaním.

V ďalšej forme vynálezu je poskytnutý prvok výroby zahrnujúci utesnenú vialku, prednostne sklenenú vialku, obsahujúcu sterilný preparát, ktorý môže byť podávaný parenterálne, a ktorý obsahuje parekoxib alebo jeho soľ v dávkovacom množstve parekoxibu, ktoré je rovnaké, ako je terapeuticky účinná dávka valdekoxibu. Prednostne je dávkovacie množstvo parekoxibu zhruba 1 mg až zhruba 200 mg, prednostnej šie zhruba 5 mg až zhruba 120 mg, najprednostnejšie zhruba 10 mg až zhruba 100 mg, napríklad zhruba 20 mg, zhruba 40 mg alebo zhruba 80 mg. Prednostne je parekoxib prítomný ako parekoxib sodný. Voliteľne je vialka multikompartmentová vialka, ako je opísané.

Terapeutické spôsoby podľa predkladaného vynálezu ďalej zahrnujú kombináciu liečebných spôsobov s parekoxibom alebo preparátom podľa vynálezu s jedným alebo viac liekmi vybranými zo skupiny obsahujúcej okrem iného opioidy a iné analgetiká vrátane narkotických analgetík, antagonistov Mu receptorov, antagonistov Kappa receptorov, non-narkotických (t. j. nenávykových) analgetík, inhibítorov vychytávania monoamínov, látok regulujúcich adenosín, derivátov kanabinoidov, antagonistov substancie P, antagonistov receptorov pre neurokinín-1 a blokátorov sodíkových kanálov. Prednostná kombinácia liečebných postupov zahrnuje použitie preparátu podľa vynálezu s jednou alebo viac zlúčeninami vybranými zo skupiny obsahujúcej aceclofenac, acemetacín, e-acetamidokaprónovú kyselinu, acetaminofén, acetaminosalol, acetanilid, acetylsalicylovú kyselinu (aspirín), S-adenosylmetionín, alclofenac, alfentanil, allylprodín, alminoprofén, aloxiprín, alfaprodín, alumínum bis(acetylsalicylát), amfenac, aminochlórtenoxazín, 3-amino-4-hydroxymaslovú kyselinu, 2-amino-4-picolín, aminopropylón, aminopyrín, amixetrín, amónium salicylát, ampiroxicam, amtolmetín guacil, anileridín, antipyrín, antipyrín salicylát, antrafenín, apazón, bendazac, benorylát, benoxaprofén, benzpiperylón, benzydamín, benzylmorfín, bermoprofén, bezitramid, α-bisabolol, bromfenac, p-bromoacetanilid, acetát 5-bromosalícilovej kyseliny, bromosaligenín, bucetín, bucloxovú kyselinu, bucolóm, bufexamac, bumadizón, buprenorfín, butacetin, butibufén, butofanol, kalcium acetylsalicylát, karbamazepín, karbifén, karprofén, karsalám, chlórobutanol, chlorthenoxazín, cholin salicylát, cinchofén, cinmetacín, ciramadol, clidanac, clometacín, clonitazén, clonixín, clopirac, clove, kodeín, kodeín metyl bromid, kodeín fosfát, kodeín sulfát, cropropamid, crotetamid, desomorfm, dexoxadrol, dextromoramid, dezocín, diampromid, diclofenac sodný, difenamizol, difenpiramid, diflunisal, dihydrokodeín, dihydrokodeinon enolacetát, dihydromorfm, dihydroxyalumínium acetylsalicylát, dimenoxadol, imefeptanol, dimetyltiambutén, dioxafetyl butyrát, dipipanón, diprocetyl, dipyrón, ditazol, droxicam, emorfazón, enfenamovú kyselinu, epirizol, eptazocín, etersalát, etenzamid, etoheptazín, etoxazén, etylmetyltiambutén, etylmorfín, etodolac, etofenamát, etonitazén, eugenol, felbinac, fenbufén, fenclozovú kyselinu, fendosal, fenoprofén, fentanyl, fentiazac, fepradinol, feprazón, floctafenín, flufenamovú kyselinu, flunoxaprofén, fluóreson, flupirtín, fluproquazón, flurbiprofén, fosfosal, gentisovú kyselinu, glafenín, glucametacín, glykolsalicylát, guaiazulén, hydrokodón, hydromorfón, hydroxypetidín, ibufenac, ibuprofén, · ibuproxám, imidazol salicylát, indometacín, indoprofén, izofezolac, izoladol, izometadón, izonixín, izoxepac, izoxicám, ketobemidóh, ketoprofén, ketorolac, p-laktofenetid, lefetamín, levorfanol, lofentanil, lonazolac, lomoxicam, lôxoprofén, lyzín acetylsalicylát, magnézium acetylsalicylát, meclofenamovú kyselinu, mefenamovú kyselinu, meperidín, meptazinol, mezalamín, metazocin, metadón hydrochlórid, metotrimeprazín, metiazinovú kyselinu, metofolín, metopón, mofebutazón, mofezolac, morazón, morím, morím hydrochloric!, morím sulfát, morfolín salicylát, myrofín, nabumetón, nalbufin, 1-naftyl salicylát, naproxén, narcein, nefopám, nicomorfm, nifenazón, niflumovú kyselinu, nimesulid, 5'-nitro-2'-propoxyacetanilid, norlevorfanol, normetadón, norinorfm, norpipanón, olsalazín, ópium, oxaceprol, oxametacin, oxaprozín, oxycodón, oxymorfón, oxyfenbutazón, papaveretum, paranylín, parsalmid, pentazocin, perisoxal, fenacetín, fenadoxon, fenazocín, fenazopyridín hydrochlórid, fenocol, fenoperidín, fenopyrazon, fenyl acetylsalicylát, fenylbutazón, fenyl salicylát, fenyramidol, piketoprofén, piminodín, pipebuzón, piperylón, piprofén, pirazolac, piritramid, piroxicám, pranoprofén, Proglumetacin, proheptazín, promedol, propacetamol, propirám, propoxyfén, propyfenazón, proquazón, protizinic kyselina, ramifenazón, remifentanil, rimazolium metilsulfát, salacetamid, salicín, salicylamid, salicylamid o-octovú kyselinu, salicylsírovú kyselinu, salsalt, salverin, simetrid, ' sodný salicylát, sufentanil, sulfasalazín, sulindac, superoxid dismutázu, suprofén, suxibuzón, talniflumát, tenidap, tenoxicám, terofenamát, tetrandrín, tiazolínobutazón, tiaprofenovú kyselinu, tiaramid, tilidín, tinoridín, tolfenamovú kyselinu, tolmetin, tramadol, tropesín, viminol, xenbucín, ximoprofén, zaltoprofén a zomepirac (pozri Merck Index, 12. vydanie, Therapeutic Category and Biological Activity Index, editor S. Budavari (1996), str. Ther-2 až Ther-3 a Ther-12 (Analgetický (Dentálny), Analgetický (Narkotický), Analgetický (Non-narkotický), Protizápalový (Nesteroidný)).

Najmä prednostná kombinácia liečebných postupov zahrnuje použitie parekoxibu alebo preparátu podľa vynálezu s opioidnou zlúčeninou, konkrétnejšie, kde opioidnou zlúčeninou je kodeín, meperidín, morím alebo ich derivát.

Liek použitý v kombinačnej liečbe s parekoxibom alebo prípravok podľa vynálezu môže byť podávaný akoukoľvek cestou, zahŕňajúcou podanie parenterálne, perorálne, topické atď.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Obr. 1 uvádza dáta z ľudskej farmakokinetickej štúdie z príkladu 3 ukazujúce priemerné koncentrácie valdekoxibu v krvnej plazme od 0 do 72 hodín po (a) intravenóznej (iv) injekcii 20 mg parekoxibu v 1 ml bolusovej dávke a (b) perorálne podanie 20 mg valdekoxibu formulovaného ako tableta s okamžitým uvoľňovaním.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady uskutočnenia vynálezu ilustrujú aspekty predkladaného vynálezu, ale nie sú zamýšľané ako obmedzujúce.

Príklad 1

Rekonštituovateľné práškové prípravky A až D obsahujúce 5, 10, 20 a 40 mg parekoxibu vo forme sodnej soli boli pripravené, ako je to opísané neskôr.

Najprv boli pripravené roztoky pre lyofilizáciu podľa zloženia uvedeného v tabuľke 1. Roztoky A-D pre lyofilizáciu zodpovedajú príslušným prípravkom A-D.

Tabuľka 1 Zloženie roztokov A - D pre lyofilizáciu

Zložka	A	B	C	D
parekoxib sodný (mg)	5,30	10,59	21,18	42,36
Dibázický fosfát sodný heptahydrát (mg)	0,67	1,34	2,68	5,36
Kyselina fosforečná, IM	Podľa potreby pre úpravu pH
Hydroxid sodný, IN	Podľa potreby pre úpravu pH
Voda pre injekce USP, do (ml)	1	1	1	2

Pri príprave každého uvedeného roztoku pre lyofilizáciu bol rozpustený dibázický sodný fosfát heptahydrát vo vhodnom objeme vody pre injekcie pH výsledného roztoku bolo upravené na 8,1 s použitím IM kyseliny fosforečnej. Parekoxib sodný bol rozpustený v tomto roztoku. pH bolo kontrolované a znova upravené, pokiaľ to bolo nutné, pomocou IM fosforečnej kyseliny alebo sodného hydroxidu a objem bol upravený na cieľový objem pridaním vody za vzniku roztoku pre lyofilizáciu. Objem každého pripraveného roztoku bol dostatočný k príprave niekoľkých jednotkových dávkovacích preparátov (1 ml alebo 2 ml roztoku na jednotkovú dávku, ako je uvedené v tabuľke 1).

Roztok pre lyofilizáciu bol sfiltrovaný pomocou dvoch 0,2 um sterilizačných filtrov Durapore® a 1 ml alebo 2 ml roztoku bolo aseptický naplnené do 2 ml alebo 5 ml depyrogenovaných, čistých sklenených vialiek, Typ I. Plnenie bolo merané váhovo. Priemerná denzita niekoľkých šarží každého roztoku bola 1,005 g/ml. V separátnom teste nebolo zistené, že by sa parekoxib sodný viazal na sterilizačné filtre.

Vialky boli čiastočne uzatvorené sterilizovanými lyofílizačnými uzávermi (majúcimi otvor pre sublimáciu), boli umiestnené vo vopred sterilizovanej lyofilizačnej komore a podrobené lyofilizačnému cyklu. Typický použitý cyklus je opísaný v tabuľke 2. Sterilný dusík bol použitý na plnenie vrchného priestoru vialiek a na zrušenie vákua po ukončení cyklu. Vialky boli v komore plne uzatvorené. Po vybraní z komory boli vialky okamžite utesnené hliníkovým odoberateľným tesnením nalisovaným na miesto, a boli potom uskladnené pri izbovej teplote a chránené pred svetlom.

Tabuľka 2 Typický lyoftlizačný cyklus

Fáza	Opis
Zamrazenie	Izbová teplota na -50 °C za 1,75 hod., udržiavaná teplota na -50 °C počas 7 hod.
Primáme vysúšanie	-50 °Cnal5°C za 1,5 hod. udržiavaná teplota na 15 °C počas 2,25 hod. 15 °Cna45 °C za 1,0 hod. udržiavaná teplota na 45 °C počas 16,5 hod. vákuum 300 um Hg
Sekundárne vysúšanie	45 °C na izbovú teplom za 5,0 hod vákuum 300 um Hg
Celkový čas cyklu	36 hod.

Výsledné prípravky A-D vytvorili vo vialkách dobre vyzerajúce sedliny, t. j. bez trhlín alebo ich zrútenia.

Prášková rôntgenová difŕakčná (PXRD) analýza ukázala, že sedliny boli amorfné. Dokonca i po uskladnení pri 70 °C počas 12 týždňov nepreukázala PXRD analýza žiadne zmeny vo fyzikálnom charaktere sedlín a neboli pozorované žiadne známky zrútenia.

Prípravky A, B a C (5, 10 a 20 mg parekoxibu) boli analyzované na obsah reziduálnej vody a ako indikátor chemickej stability na valdekoxib. HPLC analýza valdekoxibu bola uskutočnená na čerstvo pripravených vzorkách a na vzoroch uskladnených 12 týždňov pri teplote 70 °C. Dáta uvedené v tabuľke 3 ukazujú výbornú chemickú stabilitu s menej ako 0,5 % valdekoxibu dokonca po 12 týždňoch skladovania pri vysokej teplote.

Tabuľka 3 Stabilita prípravkov A - C

Parameter	A	B	C
Voda (%), čerstvá vzorka	1,6	1,4	0,8
Valdekoxib (%), čerstvá vzorka	0,06	0,07	0,03
Valdekoxib (%), uskladnené 12 týždňov pri teplote 70 °C	0,45	0,37	0,36

Prípravok D (40 mg parekoxibu) bol testovaný na reziduálny obsah vody a analyzovaný na parekoxib a valdekoxib pomocou HPLC po čerstvej príprave a po 4, 8 a 12 týždňoch skladovania pri rôznych teplotách. Dáta uvedené v tabuľke 4 ukazujú výbornú chemickú stabilitu s menej ako 0,5 % valdekoxibu dokonca po 12 týždňoch skladovania pri vysokej teplote. Percentá parekoxibu a valdekoxibu sú vyjadrené bez excipientných látok.

Tabuľka 4 Stabilita prípravok D

Teplota a čas skladovania	Parekoxib %	Valdecoxib %	voda	PH
Čerstvo pripravený	97,4	0,03	1,00	7,9
40 °C, 4 týždne	97,1	0,03	1,06	8,0
40 °C, 8 týždňov	96,4	0,03	1,08	7,8
40 °C, 12 týždňov	96,9	0,04	1,29	7,8
55 °C, 4 týždne	96,8	0,05	1,03	8,0
55 °C, 8 týždňov	96,8	0,07	0,84	7,8
55 °C, 12 týždňov	95,4	0,09	0,87	7,9
70 °C, 4 týždne	97,3	0,14	0,90	8,0
70 °C, 8 týždňov	96,6	0,20	0,77	7,8
70 °C, 12 týždňov	Žiadne dáta	0,36	Žiadne dáta	Žiadne dáta

Prípravky A - C boli rekonštituované v 1 ml a prípravok D v 2 ml 0,9 % injekčného chloridu sodného USP. Sedliny sa okamžite rozpustili.

Príklad 2

Rekonštituovateľné práškové preparáty tu identifikované ako prípravky E - J, boli pripravené opísaným spôsobom, kde každý obsahoval 20 mg parekoxibu vo forme parekoxibu sodného. Najprv boli pripravené roztoky pre lyofílizáciu majúcu zloženie uvedené v tabuľke 5. Roztoky E - J pre lyofilizáciu zodpovedajú príslušným prípravkom E - J. Príprava roztokov a lyofilizovaných práškových preparátov bola uskutočnená postupom podobným postupu pre prípravky A - D v príklade 1.

Bude zrejmé, že každý z prípravkov E - J obsahuje viac ako zhruba 10 % excipientných zložiek iných, ako je pufŕovacia látka (dibázický sodný fosfát alebo trometamín). Tieto prípravky sú tu prezentované pre komparatívne účely.

Tabuľka 5 Zloženie roztokov E - J pre lyofilizáciu

Vložka	E	F	G	H	I	J
Parekoxib sodný (mg)	21,18	21,18	21,18	21,18	21,18	21,18
Dibázický fosfát sodný (mg)		2,68		2,68	2,68	2,68
Trometamín	1,2		1,2
Manitol (mg)	30	30			30	30
Glycin (mg)			13,5	13,5
Polyetylén glykol 4000 (mg)					200
Sulfobutyl-/3-cyklodextrín (mg)						15
Kyselina chlorovodíková, IN	K úprave pH
Hydroxid sodný, IN	K úprave pH
Voda pre injekcie USP do (ml)	1	1	1	1	1	1

Prípravky E - J boli analyzované na parekoxib a valdekoxib po čerstvej príprave a po 4 týždňoch skladovania pri rôznych teplotách. Percentá parekoxibu a valdekoxibu sú vyjadrené v tabuľke 6 bez excipientných látok.

Tabuľka 6 Stabilita prípravkov E - J

Zložka	E	F	G	H	I	J
Parecoxib (%), čerstvo pripravený	99,00	99,40	104,3	102,2	90,46	99,6
Parecoxib (%), 5 °C, 4 týždne	95,71	95,76	100,3	98,04	90,17	98,76
Parecoxib (%), 55 °C, 4 týždne	98,79	99,00	98,37	98,03	87,57	97,41
Parecoxib (%), 70 °C, 4 týždne	87,60	98,00	82,77	92,81	85,58	90,00
Valdecoxib (%), čerstvo pripravený	0,19	0,17	0,25	0,26	0,16	0,20
Valdecoxib (%), 5 °C, 4 týždne	0,20	0,12	0,19	0,19	0,13	0,14
Valdecoxib (%), 55 °C, 4 týždne	1,43	0,26	1,72	1,38	0,43	1,04
Valdecoxib (%), 70 °C, 4 týždne	9,03	0,89	15,08	5,26	0,95	8,81

Je zrejmé, že prípravky E - J majú horšiu chemickú stabilitu ako prípravky A - D podľa vynálezu. Prípravky F a I, ktorý každý obsahoval 30 mg manitolu navyše k dibázickému fosfátu sodnému, mali najväčšiu stabilitu prípravkov testovaných v tomto príklade, ale predsa len mali oveľa väčší stupeň konverzie parekoxibu na valdekoxib, ako prípravky A - D po uskladnení počas 4 týždňov pri 55 °C alebo 70 °C. Chemická stabilita prípravkov E, G, H a J bola neprijateľne slabá.

Ďalej žiaden z prípravkov E - J nevykázal okamžité rozpustenie po rekonštitúcii. Bolo preukázané, že prípravok I, ktorý obsahoval navyše k manitolu a dibázickému fosfátu sodnému 200 mg polyetylén glycolu 4000, sa obzvlášť pomaly a ťažko rozpúšťa pri pokuse o rekonštitúciu prípravku.

Príklad 3

Koncentrácia valdekoxibu v krvnej plazme človeka bola určená vo farmakokinetickej štúdii. Pri 11 zdravých dospelých jedincoch bol podaný v jednej intravenóznej (IV) 20 mg dávke parekoxib ako parekoxib sodný ako 1 ml bolus, alebo bola podaná perorálne 20 mg dávka valdekoxibu vo forme tablety s okamžitým uvoľňovaním s 240 ml vody. Jedinci vypili 180 ml vody jednu, dve a tri hodiny po dávke.

Koncentrácia valdekoxibu v krvnej plazme bola určená s použitím validovanej vysoko účinnej kvpalinovej chromatografie (HPLC). Priemerná plazmatická koncentrácia valdekoxibu od 0 do 24 hodín po dávke je ukázaná na obr. 1.

Maximálna koncentrácia valdekoxibu v krvnej plazme bola dosiahnutá skôr, pokiaľ bol parekoxib sodný podaný intravenózne, ako keď bol valdekoxib podaný perorálne.

Príklad 4

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej, 24-hodinovej štúdii s paralelnými skupinami uskutočnenej s jednou dávkou a v jednom centre bola randomizovaná skupina 224 pacientov (56 v každej liečebnej skupine), ktorí potrebovali extrakciu dvoch ipsilaterálnych impaktovaných tretích molárov zahrnujúci resekciu kosti, mužov a žien vo veku 18-45 rokov tak, aby boli liečení 20 mg, 40 mg alebo 80 mg parekoxibu alebo placeba, v 4 ml objemu 0,9 % chloridu sodného.

Po 30 minútach po ukončení chirurgického výkonu bola posudzovaná bolestivosť každé dve hodiny až do 24 hodín s výnimkou pacientov, ktorí si neboli vedomí bolesti. Bolesť bola posudzovaná pacientom na škále 0 až 3 a na grafe reprezentovanom spojitou čiarou od „žiadna bolesť“ do „najhoršia bolesť“. Záchranná medikácia bola podaná na žiadosť pacienta. Na záver plánovaného hodnotenia alebo okamžite pred podaním záchrannej medikácle bol pacient požiadaný, aby vyhodnotil účinnosť štúdiovej medikácie na oddialenie bolestí.

Čas do podania záchrannej medikácie (TRM) bol analyzovaný s použitím techník analýzy prežívania. Medián času do udalosti pre každú liečebnú skupinu bol vypočítaný s použitím Kaplán-Meierovho limitného odhadu, zahrnujúceho adjustáciu opísanú Millerom (1981) v Survival Analysis, str. 74 - 75. New York: John Wiley & Sons. S použitím metódy autorov Šimon & Lee (1982), Cancer Treat. Rep. 66,37 - 42. Boli vypočítané 95 % konfidenčné intervaly pre medián času do udalosti. Pre TRM boli pacienti, ktorí nevyžadovali záchrannú medikáciu do hodnotenia po 24 hodinách, hodnotení v tomto čase. Pacienti, ktorí nedokončili štúdiu z iných dôvodov, ako bolo podanie záchrannej medikácie, boli hodnotení v čase, keď štúdiu prerušili.

Na základe mediánu TRM (tabuľka 7) viedli jednotlivé dávky parekoxibu 20 mg, 40 mg a 80 mg k signifikantne dlhšiemu TRM, ako pri placebe. Mediány TRM hodnôt pre parekoxib 40 mg a 80 mg neboli od seba signiŕíkantne odlišné, ale obidva boli signifikantne dlhšie ako TRM pre parekoxib 20 mg.

Podiel pacientov užívajúcich záchrannú medikáciu (tiež uvedený v tabuľke 7) bol signifikantne nižší pre parekoxibom liečené skupiny ako v placebom liečenej skupine; nebol s ohľadom na tento parameter zistený signifikantný rozdiel medzi parekoxibom 40 mg a 80 mg liečenými skupinami.

Tabuľka 7 Čas do záchrannej medikácii (TRM)

Liečebná skupina	Medián TRM	95 % konfidenčný interval	Pacienti užívajúci záchrannú medikáciu
Placebo	2 hod. 51 min.	2 hod. 16 min. až 3 hod. 16 min.	93 %
Parekoxib 20 mg	6 hod. 17 min.	4 hod. 04 min. až 11 hod. 17 min.	78%
Parekoxib 40 mg Parekoxib	Viac ako 24 hod.	11 hod. 04 min. až viac ako 24 hod.	48%
80 mg	12 hod. 00 min.	6 hod. 24 min. až 16 hod. 37 min.	59%

Vzhľadom na hodnotenie účinnosti štúdiovej medikácie boli skóre pre pacientov v každej parekoxibom liečenej skupine signifikantne vyššie ako v placebom liečenej skupine; neboli signifikantné rozdiely medzi liečebnými skupinami s parekoxibom 40 mg a 80 mg. Z pacientov v skupine liečenej parekoxibom 40 mg a 80 mg ich 92 % hodnotilo štúdiový liek ako „dobrý“ alebo „vynikajúci“.

Claims (25)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Larmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že v práškovej forme obsahuje:

   a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku, že terapeutická látka je prít ý m , že pufrovacia tým, tým, že sa skladá z že pufrovacia

   b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku a

   c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;

   kde prípravok je rekonštituovateľný v parenterálne prijateľnej rozpúšťacej kvapaline za vzniku injekčného roztoku.
2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že terapeutickou látkou je sodná soľ parekoxibu.
3. 3. Prípravok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, tomná v množstve 40 až 85, prednostne 50 až 80 % hmotnosti prípravku.
4. 4. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci látka je prítomná v množstve 20 až 50 % hmotnosti prípravku.
5. 5. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci terapeutickej látky a pufrovacej látky.
6. 6. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž3, vyznačujúci látka je vybraná z fosforečnanu sodného alebo draselného, citranu sodného alebo draselného citrátu, mono-, di- alebo trietanolamínu, trometamínu a ich zmesí.
7. 7. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že pufrovacia látka je vybraná z hydrogenfosforečnanu sodného alebo draselného alebo trometamínu.
8. 8. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že pufrovaciou látka je hydrogenfosforečnan sodný.
9. 9. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že má po rekonštitúcii pH 7 až 9.
10. 10. Prípravok podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že má pórovitosť postačujúcu na rýchle rozpustenie terapeutickej látky po rekonštitúcii.
11. 11. Injekčný roztok pripravený rekonštitúciou prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 v parenterálne prijateľnom rozpúšťadle.
12. 12. Roztok podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým. lo.

    že rozpúšťadlom je vodné rozpúšťad
13. 13.
14. 14.

    že má pH 7,5 až 8,5. že vodné rozpúšťadlo obsahuje dext ý m , že obsahuje jednotkové dávkovacie

    Roztok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým,

    Roztok podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, trózu a/alebo chlorid sodný.
15. 15. Uzatvorená liekovka, vyznačujúca sa množstvo prípravku podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 za sterilných podmienok.
16. 16. Liekovka podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že prípravok obsahuje ako terapeutickú látku sodnú soľ parekoxibu v dávkovacom množstve 1 až 200 mg, prednostne 5 až 120 mg a výhodnejšie 10 až 100 mg, počítané ako parekoxib.
17. 17. Liekovka podľa nároku 15, vyznačujúca sa tým, že je multikompartmentová.
18. 18. Spôsob prípravy rekonštituovateľnej selektívnej COX-2 inhibičnej kompozície, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok lyofilizácie vodného roztoku, ktorý obsahuje:

    a) terapeutickú látku, ktorou je parekoxib alebo jeho soľ v terapeuticky účinnom celkovom množstve tvoriacom 30 až 90 % hmotnosti prípravku,

    b) parenterálne prijateľnú pufrovaciu látku v množstve 10 až 60 % hmotnosti prípravku a

    c) prípadne iné parenterálne prijateľné excipientné zložky v celkovom množstve až do 10 % hmotnosti prípravku;

    okrem vody; pričom lyofilizačný krok vedie na vznik ľahko rekonštituovateľného prášku.

    že terapeutickou látkou je sodná soľ že pufrovacou látkou je hydrogenfosvyznačujúci sa tým, vyznačujúci sa tým,
19. 19. Spôsob podľa nároku 18, parekoxibu.
20. 20. Spôsob podľa nároku 19, forečnan sodný.
21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa tým, že pred krokom lyofilizácie sa roztok pripraví rozpustením sodnej soli parekoxibu, hydrogenfosforečnanu sodného vo vode pre injekcie, sterilizáciou a odmeraním do liekovek, z ktorých každá obsahuje objem roztoku obsahujúci jednotkové dávkovacie množstvo sodnej soli parekoxibu sodného a potom sa liekovky umiestnia do lyofilizačnej komory.
22. 22. Spôsob podľa nároku 21, vyznačujúci sa tým, že v kroku prípravy roztoku sa sodná soľ parekoxibu pridá ako posledná.
23. 23. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 20 až 22, vyznačujúci sa tým, že lyofilizačný krok zahŕňa zamrazovaciu fázu, primárnu vysúšaciu fázu a sekundárnu vysúšaciu fázu.
24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že

    a) v zamrazovacej fáze sa teplota zníži na zamrazovaciu teplotu -30 až -60 °C za čas 1 až 5 hodín a udržiava sa na tejto hodnote počas 0,5 až 24 hodín;

    b) v primárnej vysúšacej fáze sa vyvinie vákuum 3,33 až 66,7 Pa a teplota sa zvýši zo zamrazovacej teploty na 0 °C za 1 až 5 hodín; a

    c) v sekundárnej vysúšacej fáze pod vákuom 3,33 až 66,7 Pa sa teplota zvýši z 0 °C na hodnotu vyššiu, ako je izbová teplota, za 1 až 4 hodiny a táto teplota sa udržiava 3 až 12 hodín;

    5 za vzniku prášku majúceho obsah vlhkosti menej ako 2 % hmotnostné.
25. 25. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa tým, že celkový čas lyofílizačného cyklu je

    18 až 24 hodín.