CN106265534A - 一种泊沙康唑冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种泊沙康唑冻干粉针剂及其制备方法，该粉针剂含治疗有效成分泊沙康唑、环糊精、金属离子螯合剂和pH调节剂。在制备过程中，将环糊精、依地酸二钠搅拌溶解后，用pH调节剂调节pH1～2，加入泊沙康唑搅拌溶解成澄明溶液，经pH调节剂调节pH2.0～3.5、加注射用水定容、无菌过滤、分装、冷冻干燥即得。本发明通过有效的控制处方中泊沙康唑及金属离子螯合剂等的比例，减少了药液配伍前后的不溶性微粒，获得的泊沙康唑冻干粉针剂，有效成分稳定性好，便于运输和存储。

Description

一种泊沙康唑冻干粉针剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种泊沙康唑的抗真菌冻干粉针剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

泊沙康唑(Posaconzole)是由先灵葆雅公司开发的新型三唑类口服广谱抗真菌新药，化学名称为4-[4-[4-[4-[[(3R,5R)-5-(2,4-二氟苯基)四氢-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-呋喃基]甲氧基]苯基]-1-哌嗪基]苯基]-2-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟丙基]-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮，化学结构如下所示，结构式为：

泊沙康唑于2006年9月被美国FDA批准上市，上市剂型为口服混悬剂，商品名为Noxafil，浓度为40mg/L。该化合物对念珠菌属具有良好的抗菌活性，尤其是对多烯类化合物和其他三唑类耐药的难治性或侵袭性真菌感染(如曲霉菌、镰刀菌属和接合菌、球孢子菌)有效。与其他抗真菌药相比，他有以下几个优势：1)抗菌谱广，活性强于同类品种；2)与现有的抗真菌药相比，不良反应轻；3)较少药物相互作用。

泊沙康唑(logP值5.5，pKa值14.83)为水溶性差、弱碱性药物，目前有多种制剂形式包含片剂、胶囊及混悬剂，如专利文献CN102958528公开了一种口服混悬剂，通过加入增稠剂和非离子表面活性剂后，增加泊沙康唑稳定性，避免难以分散的固体饼块的形成，生物利用度得以提高，但该液体制剂仅能以口服的方式给药，在难以吞咽的重症患者上的应用受到限制，不适合与幼儿、昏迷等吞咽不便的人群。

专利文献CN102958528公开了一种沙康唑静脉输注液制剂，通过加入增溶剂、螯合剂，使得泊沙康唑溶解度得以提高，但该液体制剂仅能在2～8℃下保存，制剂稳定性差，为运输和存储带来不便；

专利文献CN103284959公开了一种泊沙康唑冻干粉针剂及其制备方法，但存在以下几个问题：1)采用该专利处方进行试验发现采用权利要求7所述的3-10％有机溶剂与注射用水的混合试剂进行原辅料的溶解时，有机溶剂为3％时，pH调节至2.4时泊沙康唑开始析出，逐渐增加有机溶剂比例至10％时，pH调节至3.4时泊沙康唑大量析出，原辅料均无法实现在该专利权利要求9所述的pH为4-7时溶解。2)该专利中主药是通过加入有机溶剂溶解来完成，主药会未被完全包合于环糊精中，可能导致产品在复溶时主药不能完全溶解，主药含量下降，不溶性微粒大大超标，无法满足注射液需求；3)该专利中加入的有机溶剂会对冷冻干燥设备产生腐蚀性，且具有安全风险，同时对环境有一定影响，不适合工业化生产；

所以，如何获得一种泊沙康唑含量高，稳定性好，便于运输和储存的泊沙康唑注射剂形式，且能够符合环保要求、适应工业化大生产，成为一个亟待解决的技术问题。

发明内容

本发明提供了一种含有泊沙康唑的抗真菌的冻干粉针及其制备方法，具体如下：

一种含有泊沙康唑的冻干粉针剂，其特征在于含有治疗有效量的泊沙康唑、增溶剂环糊精、金属离子螯合剂及pH调节剂。

上述冻干粉针剂，每1000支泊沙康唑粉针剂中含有泊沙康唑250～400g，优选300g。

所述金属离子螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，其与泊沙康唑的重量比为1:10～45，优选1:30～45。

所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精，泊沙康唑与环糊精的重量比为1:5～40，优选1:10～25

所述pH调节剂包括酸性调节剂及碱性调节剂，其中酸性调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸或柠檬酸，优选盐酸；碱性调节剂选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。

一种泊沙康唑冻干粉针剂的制备方法：取处方量1/3～2/3的注射用水，加入金属离子螯合剂、环糊精搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至1.0～2.0，优选1.2～1.6，加入泊沙康唑搅拌溶解，至溶液澄清后再加入pH调节剂调节pH调节2.0～3.5，优选2.2～3.0，注射用水定容；经无菌过滤、分装、冻干即得。

其中冷冻干燥步骤如下：把分装好的药品溶液放入冻干箱内，关闭箱门，开启冻干机，利用导热油对板层制冷，待样品温度降至-45℃～-35℃时，停止板层制冷，开启冷凝器，当冷凝器温度达-50℃～-40℃时，开启真空系统，开始升温升华，控制样品温度每小时上升8～12℃，当样品温度上升达0度以上时，维持真空至水迹线消失，继续维持2～4h。控制样品温度每小时上升8～12℃，最后干燥样品的温度为25～35℃，保持该温度4～6小时，即可压塞，出箱。

按照以上配比及方法制备的泊沙康唑冻干粉针剂，可通过静脉输液，静脉等形式施药。

本发明在研究过程中发现，有效的控制处方中泊沙康唑与金属离子螯合剂的比例，可以大大减少冻干制剂中不溶性微粒的含量，提高产品稳定性。金属离子水平会影响注射剂配伍后不溶性微粒水平，而目前临床上普遍认为静脉滴注发生的不良反应有相当部分是药物与输液配伍后不溶性微粒超标引起的，制药中常用金属离子螯合剂来控制金属离子水平，改善溶液外观和稳定性。本发明中针对药液配伍前后不溶性微粒变化，对处方中EDTA用量进行了细致考察和筛选，提高了产品稳定性。

另外，本发明在制备过程中发现，通过先将辅料在适宜的pH条件下溶解，再加入有效成分泊沙康唑，之后再次调节pH至适宜值，可使原辅料溶解均匀，避免其他有机试剂的使用，使冻干过程得以实现，大大降低成本，提高了对环境的保护。

因此，本发明通过有效的控制处方中泊沙康唑及金属离子螯合剂等的比例，减少了药液配伍前后的不溶性微粒，获得了稳定性好的泊沙康唑抗真菌冻干粉针剂，无需2～8℃冷藏贮存，解决了泊沙康唑注射液稳定性差的问题；另外制备过程中通过两次调节pH，解决了泊沙康唑冻干制剂制备过程中不易溶而需要添加有机溶剂的问题，更适于实际生产，既降低了成本又避免环境污染。

本发明制得的产外观丰满、细腻、质地疏松，加水后可迅速溶解恢复药液原有特性；在临床上，仍以输液形式使用，既提高了药物的疗效，又扩大了剂型的范围，且更便于运输和储存，因此本发明可充分满足贮存和治疗的需要。

具体实施方式

以下通过具体实施方式继续对本发明进行说明，根据本领域普通技术知识和惯用手段实施例1-7：

制备工艺：

(1)取处方量1/3至2/3的注射用水，将依地酸二钠、磺丁基-β-环糊精溶解于配料罐中。

(2)用pH调节剂调节溶液pH至1.4。

(3)在溶液中加入泊沙康唑搅拌溶解完全。

(4)加入pH调节剂调节pH至2.5，加注射用水定容。

(5)溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。

将以上实施例1至7制备的泊沙康唑冻干粉针剂样品进行稳定性试验，见表1：

表1泊沙康唑冻干粉针制剂稳定性试验结果

结果：由0时、光照10天样品和40℃10天样品配伍前后不溶性微粒数据可知，实施例1、实施例2和实施例3不溶性微粒在配伍后倍增，不符合要求，实施例4至实施例7在配伍前后不溶性微粒增长不明显，均符合要求，其中实施例4至实施例6中EDTA与泊沙康唑的重量比为1:30～45时效果最佳。

实施例8

制备工艺：

(1)取处方量1/3至2/3的注射用水，将依地酸二钠、环糊精溶解于配料罐中

(2)用pH调节剂调节溶液pH至1.2。

(3)在溶液中加入泊沙康唑搅拌溶解完全

(4)加入pH调节剂调节pH至2.0，加注射用水定容

(5)溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得.

实施例9：

制备工艺：

(1)取处方量1/3至2/3的注射用水，将依地酸二钠、环糊精溶解于配料罐中

(2)用pH调节剂调节溶液pH至1.6

(3)在溶液中加入泊沙康唑搅拌溶解完全

(4)加入pH调节剂调节pH至2.2，加注射用水定容

(5)溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。

实施例10：

制备工艺：

(1)取处方量1/3至2/3的注射用水，将依地酸二钠、环糊精溶解于配料罐中

(2)用pH调节剂调节溶液pH至1.4

(3)在溶液中加入泊沙康唑搅拌溶解完全

(4)加入pH调节剂调节pH至3.0，加注射用水定容

(5)溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。

实施例11：

制备工艺：

(1)取处方量1/3至2/3的注射用水，将依地酸二钠、环糊精溶解于配料罐中

(2)用pH调节剂调节溶液pH至1.4

(3)在溶液中加入泊沙康唑搅拌溶解完全

(4)加入pH调节剂调节pH至3.5，加注射用水定容

(5)溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。

实施例12：

制备工艺：

(1)取处方量1/3至2/3的注射用水，将依地酸二钠、环糊精溶解于配料罐中

(2)用pH调节剂调节溶液pH至2.0。

(3)在溶液中加入泊沙康唑搅拌溶解完全

(4)加入pH调节剂调节pH至2.2，加注射用水定容

(5)溶液经无菌过滤、分装、冷冻干燥，即得。

考虑临床应用配伍的安全性，选取实施例9至11制备的泊沙康唑冻干粉针剂分别与0.9％氯化钠、5％葡萄糖进行配伍，考察其稳定性，具体数据如下(表2、表3)：

表2泊沙康唑冻干制剂与0.9％氯化钠注射液配伍稳定性

表3泊沙康唑冻干制剂与5％葡萄糖注射液配伍稳定性

经配伍试验表明，本发明的泊沙康唑冻干制剂无论与0.9％氯化钠或5％葡萄糖进行配伍，其各种考察指标均符合规定，能保证临床使用时稳定有效。

Claims (10)

1.一种含有泊沙康唑的冻干粉针剂，其特征在于含有治疗有效量的泊沙康唑、环糊精、金属离子螯合剂及pH调节剂。

2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于每1000支泊沙康唑粉针剂中含有泊沙康唑250～400g。

3.根据权利要求2所述的冻干粉针剂，其特征在于每1000支泊沙康唑粉针剂中含有泊沙康唑300g。

4.根据权利要求1至3任一项所述的冻干粉针剂，其特征在于所述金属离子螯合剂为依地酸二钠或依地酸钙钠，其与泊沙康唑的重量比为1:10～45。

5.根据权利要求4所述的冻干粉针剂，其特征在于所述金属离子螯合剂与泊沙康唑的重量比为1:30～45。

6.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于所述环糊精选自羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精，泊沙康唑与环糊精的重量比为1:5～40，优选1:10～25。

7.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其特征在于所述pH调节剂包括酸性调节剂及碱性调节剂，其中酸性调节剂选自盐酸、磷酸、硫酸或柠檬酸，优选盐酸；碱性调节剂选自氢氧化钠或氢氧化钾，优选氢氧化钠。

8.一种权利要求1至7任一项所述的泊沙康唑冻干粉针剂的制备方法，其特征在于包含以下步骤：取处方量1/3～2/3的注射用水，加入金属离子螯合剂、环糊精搅拌溶解，用pH调节剂调节pH至A，加入泊沙康唑搅拌溶解，至溶液澄清后再加入pH调节剂调节pH调节B，注射用水定容；经无菌过滤、分装、冻干即得。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述A为1.0～2.0，优选1.2～1.6。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述B为2.0～3.5，优选2.2～3.0。