CN102015613A - 曲前列素一水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种稳定的曲前列素一水合物形式和含有曲前列素一水合物的药物剂型，以及制备和使用曲前列素一水合物和含有曲前列素一水合物的药物剂型的方法。

Description

曲前列素一水合物
相关申请
本申请要求2008年5月8日提交的美国临时申请第61/051,509号的优先权，该美国临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。
背景技术
前列环素衍生物是有用的药物化合物，它具有诸如抑制血小板聚集、降低胃液分泌、抑制损伤以及支气管舒张之类的活性。
Figure BPA00001252779900011
中的活性成分曲前列素在美国专利第4,306,075号中被首次描述。曲前列素和其他前列环素衍生物已按照下列文献描述的方法来制备：Moriarty等人在J.Org.Chem.2004，69，1890-1902发表的文章、Moriarty等人在Drug of the Future，2001，26(4)，364-374中发表的文章，美国专利第6,441,245号、第6,528,688号、第6,700,025号、第6,809,223号和第6,756,117号以及Batra等人于2008年12月15日提交的美国专利申请第12/334,731号。
美国专利第5,153,222号描述了使用曲前列素治疗肺动脉高压。曲前列素被批准用于静脉途径给药和皮下途径给药，后者避免了与持续静脉内置管有关的败血症事件。美国专利第6,521,212号和第6,756,033号描述了通过吸入服用曲前列素治疗肺动脉高压、外周血管疾病和其他疾病及病症。美国专利第6,803,386号公开了施用曲前列素来治疗诸如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌以及头颈癌之类的癌症。美国专利申请公开第2005/0165111号公开了曲前列素治疗缺血性损伤。美国专利第7,199,157号公开了曲前列素治疗改善肾功能。美国专利申请公开第2005/0282903号公开了曲前列素治疗神经性足部溃疡。美国专利申请公开第2008/0280986号公开了曲前列素治疗肺部纤维化。美国专利第6,054,486号公开了使用曲前列素治疗外周血管疾病。美国专利申请公开第2009/0036465号公开了包含曲前列素的联合疗法。美国专利申请公开第2008/0200449号公开了使用定量吸入器递送曲前列素。美国专利申请公开第2008/0280986号公开了用曲前列素治疗间质性肺病和哮喘。美国专利第7,417,070号、第7,384,978号和美国专利申请公开第2007/0078095号、第2005/0282901号和第2008/0249167号描述了曲前列素和其他前列环素类似物的口服剂型。
上述参考文献的教导通过引用并入本文以说明如何实施本发明的实施方式。
总而言之，从医学角度而言曲前列素极为重要。因此，需要曲前列素的稳定形式，该稳定形式在例如储存、装运、处理以及剂型方面存在优势。
发明内容
本发明的一种实施方式涉及曲前列素的一水合物、含有曲前列素一水合物的药物剂型以及制备和使用曲前列素一水合物和含有曲前列素一水合物的药物剂型的方法。
所述一水合物在室温下比曲前列素的其他形式稳定更长的时间段。
在一种实施方式中，本发明提供含有治疗有效量的曲前列素一水合物和药学上可接受的载体的药物剂型。
在一种实施方式中，本发明提供制备曲前列素一水合物的方法。
在一种实施方式中，本发明还提供使用曲前列素一水合物治疗病症的方法，所述方法包括本领域公知的使用曲前列素的方法，例如在上述J.Org.Chem.2004，69，1890-1902，Drug of the Future，2001，26(4)，364-374，美国专利第5,153,222号、第6,054,486号、第6,521,212号、第6,756,033号、第6,803,386号以及第7,199,157号，美国专利申请公开第2005/0165111号、第2005/0282903号、第2008/0200449号、第2008/0280985号以及第2009/0036465号中所公开的方法。
附图说明
图1a是无水曲前列素的IR(红外)光谱。
图1b是曲前列素一水合物的IR(红外)光谱。
具体实施方式
除非另有说明，不指明具体数目(“a”或“an”)是指“一个(种)或一个(种)以上”。本发明涉及新的曲前列素一水合物形式。曲前列素是的活性成分，它已被美国食品药物管理局(U.S.FDA)批准用于治疗具有NYHA II型、III型和IV型症状的患者的肺动脉高压(PAH)以减少与使用皮下给药或静脉给药有关的症状。
曲前列素的化学名称为2-((1R，2R，3aS，9aS)-2-羟基-1-((S)-3-羟基辛基)-2，3，3a，4，9，9a-六氢化-1H-环戊烯并[b]萘-5-基氧)乙酸，其结构如下：
曲前列素(TREPROSTINIL)的无水形式先前已在例如，J.Org.Chem.2004，69，1890-1902中描述。所述无水形式在室温下不稳定。稳定性测试表明无水TREPROSTINIL在25℃条件下不稳定并且无水TREPROSTINIL在储存于该温度时形成二聚体。在更高温度条件下，可形成更大量的二聚体。然而，在5℃条件下几乎不形成二聚体。因此，无水曲前列素必须冷藏储存和运输。以往，曲前列素必须冷藏并且用冰包裹装运以维持低温(2℃至8℃)。
无水曲前列素的不稳定性也给其制备带来了挑战。为了获得无水曲前列素，在真空条件下对重结晶得到的湿化合物进行加热。人们发现，如果将曲前列素固体加热至50℃以上，在固体中形成杂质曲前列素二聚体。因此，当为了除去所有水分而干燥曲前列素时，必须小心地控制加热温度以避免高温，否则将会生成这些二聚体杂质。
除了不稳定性之外，无水曲前列素不易处理。所述无水形式是细的、易飞起的物质，由于该物质产生静电荷，使其难以称重。因为曲前列素是高效前列腺素类似物，该前列腺素类似物具有强生物活性，当处理这种物质时，分析员和操作者必须非常谨慎以避免暴露于这种物质。
目前惊讶地发现曲前列素可以一水合物的形式存在。表征曲前列素一水合物形式的数据已产生。所述一水合物的一个优势是它在室温下稳定。稳定性数据表明在室温(例如，25℃)下该一水合物形式比无水形式更稳定。曲前列素一水合物可储存和装运而无需特殊处理。曲前列素的稳定性已得到了显著的提高，从而，不再需要在冰箱中储存或在低温条件下装运。
所述一水合物的第二个优势是更易于对该物质进行称重和处理，因为该一水合物形式中的静电荷显著降低。当使用该一水合物形式进行工作时，操作人员更易于避免暴露。因此，由于一水合物的物理性质的改善，处理该物质时的安全性也得以提高。
由于曲前列素一水合物的稳定性和安全性，曲前列素一水合物在应用于药物剂型方面也具有优势。
在本发明的一种实施方式中，本发明提供曲前列素的一水合物形式。在一种实施方式中，所述曲前列素一水合物是结晶形式。在一种实施方式中，所述曲前列素一水合物是具有按重量计至少90％纯度的组合物的形式。在一种实施方式中，曲前列素一水合物是具有按重量计至少95％纯度的组合物的形式。在一种实施方式中，曲前列素一水合物是具有按重量计至少99％纯度的组合物的形式。
曲前列素一水合物在室温下稳定，并且还表现出在约15℃至约35℃的温度范围内的稳定性，以及更优选地在约20℃至约30℃的温度范围内的稳定性。
在一种实施方式中，本发明提供制备曲前列素一水合物的方法，所述方法包括：
a.从有机溶剂/水混合物中重结晶无水或湿的曲前列素以提供固体；以及
b.在室温下风干固体直至不再有溶剂蒸发。
上述方法中的风干温度优选地为约15℃至约35℃，并且更优选地为约20℃至约30℃。待重结晶的无水或湿的曲前列素可具有不同纯度。在一些实施方式中，所述待重结晶的无水或湿的曲前列素是纯的。在一些实施方式中，所述待重结晶的无水或湿的曲前列素基本上是纯的。在一些实施方式中，所述待重结晶的无水或湿的曲前列素可以是合成而来的粗产物。在一些实施方式中，所述曲前列素的粗产物是固体或半固体。
在一些实施方式中，所述有机溶剂可以是水溶性溶剂，包括但不限于：低级醇、低级酮和低级醚。所述低级醇可以是例如甲醇、乙醇或异丙醇。所述低级酮可以是例如丙酮。所述低级醚可以是例如四氢呋喃或二氧六环。有机溶剂/水的比例可以为约1∶1或约1∶2或约1∶3或约1∶4或约1∶5或约2∶1或约3∶1或约4∶1或约5∶1。在一种实施方式中，所述有机溶剂是乙醇。在一种实施方式中，所述有机溶剂/水的比例为1∶1。
本发明的一种实施方式是根据上述方法制备的曲前列素一水合物。
另外的实施方式是含有曲前列素一水合物和药学上可接受的载体或赋形剂的药物剂型。
术语“药物(pharmaceutical)”当在本文中用作形容词时，是指对哺乳动物受治疗者基本上无毒。“药物剂型”是指载体、稀释剂、赋形剂和活性成分必须与剂型的其他成分相容并且对它们的接受者无毒。
曲前列素一水合物可在给药之前配制。剂型的选择应当由主治医师来决定，主治医师考虑了确定有效量所涉及的相同因素。
在这些剂型中总的活性成分为剂型的按重量计0.1％至99.9％。曲前列素一水合物可与一种或一种以上其他活性成分一同配制或将曲前列素一水合物作为单独的活性成分来配制。
本发明的药物剂型可通过本领域已知步骤，使用本领域熟知的且易于获得的成分来制备。例如，将曲前列素一水合物单独或与其他活性成分联合与常用赋形剂、稀释剂或载体一同配制，形成片剂、胶囊、悬浮液、溶液、注射剂、气雾剂、粉末等。
用于肠胃外给药的本发明的药物剂型包含无菌水溶液或非水溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，在使用前将所述无菌粉末立即复溶于无菌溶液或悬浮液。合适的无菌水性载体或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括水、生理盐水溶液、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇，聚乙二醇等)以及它们合适的混合物、植物油(例如橄榄油)和可注射的有机酯(例如油酸乙酯)。合适的流动性例如通过使用诸如卵磷脂之类的包衣材料得以保持，就分散体和悬浮液而言通过保持合适的粒度以及通过使用表面活性剂来保持合适的流动性。
肠胃外剂型也可含有诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂之类的添加剂。通过内含的抗菌剂和抗真菌剂确保防止微生物作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸等。所述肠胃外剂型包括诸如糖类、氯化钠等之类的等渗剂也很理想。在制造时或仅在给药前(例如两腔室注射器包装)对可注射剂型进行灭菌，所述灭菌例如通过细菌过滤器过滤来进行或通过在混合之前预灭菌混合物的成分来进行。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、药丸、粉末和颗粒。在这些固体剂型中，曲前列素一水合物与至少一种诸如柠檬酸钠或磷酸二钙之类的惰性药物载体和/或下列成分混合：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、包括乳糖和葡萄糖在内的糖类、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素和其他纤维素的衍生物、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、硅酸盐和碳酸钠，(e)保湿剂，例如甘油，(f)溶液缓凝剂，例如石蜡，(g)吸收促进剂，例如季铵化合物，(h)润湿剂，例如十六烷基醇和单硬脂酸甘油酯，(i)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和(j)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊、片剂以及药丸的情况下，所述剂型还可含有缓冲剂。
相似类型的固体剂型还可包括使用诸如乳糖和高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂填充的软明胶胶囊或硬明胶胶囊。诸如片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸和颗粒之类的固体剂型还可用诸如肠溶衣之类的包衣或外壳或制药领域熟知的其他包衣来制备。所述包衣可含有乳浊剂或在消化道特定部位释放活性成分的药剂，例如用于在胃中释放活性成分的酸可溶包衣，或用于在肠道内释放活性成分的碱可溶包衣。所述活性成分也可被微胶囊包封在持续释放包衣内，与微胶囊一同制成胶囊剂型药丸的一部分。
用于口服给药的曲前列素一水合物的液体剂型包括溶液、乳液、悬浮液、糖浆和酏剂(elixir)。除了活性成分之外，液体剂型可包括本领域常用的诸如水之类的惰性稀释剂或其他药物溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体而言棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糖醇、聚乙二醇、山梨糖醇脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，所述液体口服剂型还可包括添加剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂以及甜味剂、调味剂和芳香剂。除了活性成分之外，液体悬浮液可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶以及它们的混合物。
另一实施方式是治疗病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的、含有曲前列素一水合物的上述药物剂型施用于有需要的受治者。待治疗的病症包括但不限于：肺动脉高压(包括原发性和继发性肺动脉高压以及肺动脉高压)、充血性心力衰竭、外周血管疾病、哮喘、严重的间歇性跛行、免疫抑制、增生性疾病、诸如肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌和头颈癌之类的癌症、缺血性损伤、神经性足部溃疡和肺部纤维化、肾功能障碍以及间质性肺病。在一些实施方式中，所述药物剂型可包括除曲前列素一水合物之外的一种或一种以上活性成分。通过引用将下列参考文献并入本文用于实施本发明的实施方式：J.Org.Chem.2004，69，1890-1902，Drug ofthe Future，2001，26(4)，364-374，美国专利第5,153,222号、第6,054,486号、第6,521,212号、第6,756,033号、第6,803,386号以及第7,199,157号，美国专利申请公开第2005/0165111号、第2005/0282903号、第2008/0200449号、第2008/0280985号以及第2009/0036465号。
本发明将会结合下列实施例来进行描述。这些实施例不能被认为是对本发明范围的限制，这些实施例只用于举例说明。
实施例
I.制备：
将TREPROSTINIL从50％乙醇水溶液中重结晶。“湿的”固体通过过滤来收集并在室温下风干直至不再有溶剂蒸发。一水合物是该干燥过程的产物。
II.25℃条件下TREPROSTINIL的无水形式和一水合物形式的稳定性
1.无水形式编号#01A07002的稳定性报告(6个月)
根据下列步骤制备无水曲前列素。
将3.34-kg曲前列素二乙醇胺盐样品溶于40L无菌水中，加入60L乙酸乙酯和3.2L、3M HCl并搅拌混合物。混合物发生分层，用20-L乙酸乙酯分三次萃取水层。将四份有机层合并，用20-L无菌水分两次洗涤有机溶液，用20L盐水洗涤有机溶液一次并通过2.97kg无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩滤液，生成粘性固体曲前列素。将该固体转移至玻璃干燥托盘并风干93小时。然后将该固体溶于23.4kg乙醇中，升温至48℃并用23.4kg温热(40℃至50℃)的无菌水进行处理。搅拌该溶液，然后停止搅拌，让曲前列素缓慢结晶。得到的白色固体通过Aurora过滤器过滤来收集，用45L冷(6℃)的20％乙醇的无菌水溶液洗涤，将过滤器移至高效过滤成品房(Hepa-filtered Finishing Room)，使固体在真空系统中干燥22.3小时。将该固体转移至干燥托盘并在真空烘箱中55℃、0.26 Torr条件下再干燥22.7小时，得到2.63kg(96.3％)白色固体无水曲前列素(编号#01A07002)。
25℃下编号01A07002(无水)的曲前列素(TREPROSTINIL)的稳定性数据
2.编号#D-1007-089的一水合物的UT稳定性总结(18个月)
根据下列步骤制备曲前列素一水合物。
将3.4-kg曲前列素二乙醇胺盐样品溶于36L无菌水中，加入60L乙酸乙酯和3.6L、3M HCl并搅拌混合物。混合物发生分层，用20-L乙酸乙酯分三次萃取水层。合并四份有机层，用20-L无菌水分两次洗涤有机溶液，用20L盐水洗涤有机溶液一次并通过2.86kg无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并浓缩滤液，生成粘性固体曲前列素。将该固体转移至玻璃干燥托盘并风干66小时。然后将该固体溶于23.8kg乙醇中，升温至48℃并用23.8kg温热(40℃至50℃)无菌水进行处理。搅拌溶液，然后停止搅拌，让曲前列素缓慢结晶。得到的白色固体通过Aurora过滤器过滤来收集，用45L冷(6℃)的20％乙醇的无菌水溶液洗涤，将过滤器移至高效过滤成品房，使固体在真空系统中干燥23小时。将该固体转移至玻璃干燥托盘并再风干115小时直至物质的总重量恒定(不再有溶剂损失)。将该曲前列素一水合物样品编号为#D-1007-089用于稳定性研究。将剩下的材料在真空烘箱中55℃、1.66Torr条件下再干燥10小时，得到2.68kg(96.4％)无水曲前列素(编号#01G07018)。
对延长室温干燥过程中的样品的水分含量、熔点以及杂质含量/特性的影响的研究
样品：TREPROSTINIL编号#D-1007-089，两个容器1&2；#1关闭；#2用Kimwipe覆盖；两个容器均保持在室温
Figure BPA00001252779900092
Figure BPA00001252779900101
Figure BPA00001252779900102
采集的编号D-1007-089的TREPROSTINIL的稳定性数据表明室温条件下一水合物比无水形式更加稳定。稳定性研究中的一个已跟踪了在敞口容器中储存的TREPROSTINIL一水合物。在18个月期间1摩尔水分没有从固体中消失，这表明水分是结晶结构的整体部分，并且该物质不仅仅是“湿的”固体。
III.30℃和40℃条件下增加的稳定性数据(编号#01M07033)
在本实验中，将500mg曲前列素一水合物样品储存于Nalgene 125ml，高密度聚乙烯(HDPE)瓶中。本实验所使用的实验步骤与上述编号D-1007-089的步骤相同。
Figure BPA00001252779900111
  6个月1   6个月1   6个月1
  25℃/60％RH   30℃/65％RH   40C/75％RH
  水分，KF   4.7％   4.7％   4.7％
  熔点   123.0-123.5℃   123.0-123.5℃   123.0-123.5℃
  旋光度   45.3°   45.9°   45.6°
  UT-15含量   99.0％   99.1％   99.7％
  3AU90   0.06％   0.06％   0.07％
  UT-15乙酯   0.2％   0.2％   0.2％
  750W93   0.07％   0.07％   0.09％
  751W93   ＜0.05％   ＜0.05％   0.05％
  杂质1(RRT：0.58)   NR   NR   NR
  总杂质   0.4％   0.4％   0.4％
  12个月   12个月
  25℃/60％RH   40C/75％RH
  水分，KF   4.7％   4.8％
  熔点   122.5-123.0℃   123.0-123.5℃
  旋光度   45.5°   46.7°
  UT-15含量   99.8％   98.6％
  3AU90   ＜0.05％   ＜0.05％
  UT-15乙酯   0.2％   0.2％
  750W93   0.08％   0.09％
  751W93   ＜0.05％   0.05％
  杂质1(RRT：0.58)   0.06％   0.05％
  总杂质   0.4％   0.4％
注：30℃/65％RH：研究在6个月时停止；40℃/75％RH：研究在12个月时停止。
IV.无水形式和一水合物形式的表征
通过下列方法来进行表征：
1.通过卡尔-费休法测定水分含量，
2.熔点，
3.HPLC分析，
4.旋光度，
5.IR光谱法，
6.元素分析。
TREPROSTINIL中1摩尔水分计算为按重量计4.41％并且这些结果确定了在TREPROSTINIL的水合物形式中存在1摩尔水。
对曲前列素(TREPROSTINIL)的一水合物形式与无水形式进行了比较。在制备TREPROSTINIL的过程中，将编号01M07033的样品风干几个小时直至未观察到重量损失。采集一水合物形式的数据。然后，将固体在55℃条件下真空干燥几个小时。然后采集无水形式的数据。
曲前列素(TREPROSTINIL)一水合物形式和无水形式比较的数据总结(样品编号01M07033)
Figure BPA00001252779900131
ND＝未检测
上表说明TREPROSTINIL的两种形式之间明显的差别仅仅是存在的水分的量。通过卡尔费休法分析水合物形式得到的4.5％水分对应于存在1摩尔水分。TREPROSTINIL一水合物形式的IR光谱与TREPROSTINIL无水形式的IR光谱不同，这说明一水合物是不同的分子实体。对无水形式和一水合物形式进行了元素分析。一水合物(样品编号01M07033)的C和H燃烧分析结果为：C23H34O5·H2O(M.W.408.499)的理论值：C，67.63；H，8.87，实际值：C，67.74；H，8.79。无水形式的C和H燃烧分析结果参考标准为(样品编号D-066-193)：C23H34O5(M.W.390.486)的理论值为：C，70.75；H，8.77，实际值为：C，70.58；H，9.07。
虽然上述是指具体实施方式，但是应当理解的是，本发明不限于此。对于本领域技术人员来说可对公开的实施方式作出各种改变，并且这些改变均在本发明的范围内。本发明参考的所有的公开出版物和专利文献在此通过引用全部并入本文，这与将每个公开出版物或专利文献单独引用并入本文具有相同的效果。

Claims (13)

1.一种曲前列素的一水合物形式。
2.一种曲前列素一水合物形式，其中，所述一水合物的纯度为按重量计至少90％。
3.一种曲前列素一水合物，其中，所述曲前列素一水合物为结晶形式。
4.一种制备曲前列素一水合物的方法，所述方法包括：
a.从有机溶剂/水混合物中重结晶无水或湿的曲前列素以提供固体；
b.在约15℃至约35℃条件下风干所述固体直至不再有溶剂蒸发。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述风干的温度为约20℃至约30℃。
6.如权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂选自：低级醇、低级酮和低级醚。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述有机溶剂是乙醇。
8.如权利要求4所述的方法，其中，所述有机溶剂/水的比例为约1∶1或约1∶2或约1∶3或约1∶4或约1∶5或约2∶1或约3∶1或约4∶1或约5∶1。
9.如权利要求7所述的方法，其中，所述乙醇/水的比例为约1∶1。
10.一种由权利要求9所述的方法生成的曲前列素一水合物。
11.一种药物剂型，所述药物剂型含有治疗有效量的曲前列素一水合物和药学上可接受的载体。
12.一种治疗病症的方法，所述方法包括将含有治疗有效量的曲前列素一水合物的药物剂型施用于有需要的受治者，其中，所述病症选自：肺动脉高压、充血性心力衰竭、外周血管疾病、严重的间歇性跛行、免疫抑制、增生性疾病、哮喘、肺癌、肝癌、脑癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、缺血性损伤、神经性足部溃疡、肺部纤维化、间质性肺病以及导致肾功能障碍或肾衰竭的疾病或病症。
13.如权利要求12所述的方法，其中，所述受治者是人类受治者。
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