CN101703483B - 一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针及其制备方法，该奥美拉唑钠冻干粉针剂由活性成分奥美拉唑钠一水合物以及辅料依地酸钙钠、氢氧化钠组成。本发明的奥美拉唑钠冻干粉针的制备方法，其特征在于包括下列步骤：称取处方量的依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌，溶解，用10％的氢氧化钠溶液调节pH值为10.0～12.0；再称取处方量的奥美拉唑钠加入其中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；加入活性炭，室温下搅拌脱色去除内毒素，先粗滤除炭，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤进行中间体检验，符合要求后，灌装；冻干，出箱，即得奥美拉唑钠冻干粉针。本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂冻干工艺：以低于-40℃做为预冻温度，预冻至少2小时后，然后开始进行升华，升华温度为5℃～12℃时，升华时间14小时以上，再进行干燥，20℃～35℃作为干燥温度，时间为2小时以上。加塞出箱，轧盖，即得奥美拉唑钠冻干粉针成品。

Description

一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，更具体地涉及质子泵抑制剂奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

奥美拉唑钠是苯并咪唑类化合物奥美拉唑的钠盐，化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠，其母体化合物奥美拉唑通过对壁细胞质子泵的特异性作用降低胃酸的分泌，抑制作用呈剂量相关性，作用是可逆的。原理为奥美拉唑是一种弱碱性物质，在壁细胞内的酸性环境中浓集并转化为活性形式，抑制H⁺，K⁺-ATP酶。

目前上市的奥美拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于奥美拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用奥美拉唑的盐作为活性成分。奥美拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的奥美拉唑钠，其为奥美拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的奥美拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注，而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定，作用比口服等其他给药途径更迅速。奥美拉唑钠冻干粉针剂主要用于作为当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。

奥美拉唑钠溶液稳定性不好，放置时间过长容易氧化降解变色，有关物质增长较快，难以直接制成注射液应用于临床，因此，冻干粉针剂是奥美拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，奥美拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将奥美拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。

现有技术中有大量研究工作致力于奥美拉唑冻干粉针剂的研制，中国专利申请CN200810001181.4公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。其制备方法包括以下步骤：(1)将处方量的原料与注射用水搅拌至奥美拉唑钠完全溶解，得到奥美拉唑钠溶液；在步骤(1)中所得的溶液中加入柠檬酸钠溶液，调节溶液的pH值至10.0-11.0；在步骤(2)所得产物中加入注射用水至处方量，再加入针用活性炭，搅拌之后，进行过滤脱炭，得到滤液；将步骤(3)所得的滤液用0.22μm除菌微孔滤膜精滤，将精滤后所得的滤液装入瓶中，半加塞，然后进行冷冻干燥，得到所述的冻干粉针剂。该专利申请的制剂的稳定性试验的长期试验数据只支持到长期6月。

申请号为CN200610042004.1的中国专利申请公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂的稳定的新处方及其制备工艺，处方中含有奥美拉唑钠，乙二胺四乙酸二钠，甘露醇，制成1000制剂单位的配方组成优选为：奥美拉唑钠(以奥美拉唑计)20-80g，乙二胺四乙酸二钠0.5-5g，甘露醇50-500g。但该专利申请的制剂添加辅料乙二胺四乙酸二钠可络合血液中的钙离子，导致人体血钙下降，因此不利于临床使用。

申请号为CN200810062160.3中国专利申请公开了一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，以奥美拉唑为主要活性成分，含有骨架剂、金属离子络合剂、稳定剂、抗氧剂、pH值调节剂，制剂pH值调节至10.8～11.2和申请号为CN200810211501.9的中国专利申请公开了一种注射用奥美拉唑钠冻干制剂，是由下述重量份数的原料制成：奥美拉唑钠20～40份、葡聚糖20～200份、稳定剂5～60份、亚硫酸钠5～40份、聚甲基丙烯酸甲酯40～400份、冻干骨架剂10～500份。并公开了其制备方法。两家专利申请的制剂都含有较多辅料，不仅提高了制剂的生产成本，而且在临床应用上大大增加了潜在的不良反应风险。

为了得到稳定的奥美拉唑钠注射制剂，简化处方和制备工艺，降低生产成本，本发明人经过大量试验研究，令人惊奇地发现选择特定的金属络合剂并配以少量的pH调节剂可以得到处方简单、稳定性良好的奥美拉唑钠冻干粉针剂，特定的金属络合剂为依地酸钙钠，少量的氢氧化钠调节pH值，即本发明的奥美拉唑钠冻干粉针主要由奥美拉唑钠一水合物、依地酸钙钠和氢氧化钠组成，并通过优化冻干工艺，确定的处方简单，工艺耗时短、成本低，制得的奥美拉唑钠冻干粉针剂外观性状好，长期贮存2年质量不低于进口注射用奥美拉唑钠。

发明内容

本发明的目的在于提供一种处方简单，稳定性好，质量可靠的奥美拉唑钠冻干粉针剂。处方中的原料、辅料均有国家注射级别的质量标准，从而保证了临床用药安全性。

本发明的另一目的在于提供一种奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，该方法工艺简单，有利于工业化大生产。

本发明奥美拉唑钠冻干粉针剂是以奥美拉唑钠一水合物为活性成分，其化学名称为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠一水合物，化学结构式如下：

奥美拉唑具有亚硫酰基苯丙咪唑的化学结构，在使用过程中其稳定性易受酸碱度、光线、重金属离子等多种因素的影响氧化降解，所以溶液稳定性极差。为了克服这一缺陷，本发明的研究人员经研究发现，令人惊奇地发现，选择依地酸钙钠作为金属络合剂可以有效地防止金属离子对药物自身的氧化催化作用，选择氢氧化钠调节产品的pH值在一定的碱性范围内，可以得到稳定性良好的奥美拉唑钠冻干粉针剂。另一方面，本发明人还优化了冻干工艺，使冻干制剂的工艺更为简单易操作。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂与现有技术相比，具有如下显著的有益效果：①处方中辅料均为药用注射级，符合人体静脉注射用药要求，大大降低了临床使用潜在的不良反应风险；②处方简单，不需添加任何冻干赋形剂，大大降低了因辅料的添加而带入制剂中的杂质，从而降低了因杂质带来的使用不便(如注射疼痛、热原反应、过敏反应等)。③制剂稳定性好，该制剂可以长期储存2年以上，可以满足工业化大批量生产奥美拉唑钠冻干粉针剂的要求。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂由奥美拉唑钠一水合物、依地酸钙钠和氢氧化钠组成。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂中活性成分奥美拉唑钠一水合物的含量也没有特别限制，可以是适于药用的任何规格。例如：以奥美拉唑计每1000支奥美拉唑钠冻干粉针剂中含奥美拉唑10～200g，优选20～100g，更优选30～50g，最优选40g；如果换算成单位剂量，则每单位剂量中含奥美拉唑10mg～200mg，优选20～100mg，更优选30～50mg，最优选40mg。

依地酸钙钠的含量没有特别限制，只要能够使奥美拉唑钠冻干粉针剂足够稳定即可。作为优选方案，依地酸钙钠的含量，每1000支奥美拉唑钠冻干粉针剂中优选含有0.5～10g依地酸钙钠，更优选1.0～5.0g依地酸钙钠，最优选含有1.5g依地酸钙钠。

本发明奥美拉唑钠冻干粉针剂中依地酸钙钠与奥美拉唑钠一水合物的重量比优选为1∶1～200，优选1∶2～100，更优选为1∶4～50，最优选为1∶10～40。

氢氧化钠的用量没有特别限制，只要加入后使本发明灌装前溶液的pH值在10～12的范围内，该溶液稀释10倍后pH值在10.0～11.5范围内即可。

本发明中使用的氢氧化钠没有特别限制，只要是药用级别即可。例如可以直接使用氢氧化钠固体，也可以使用氢氧化钠水溶液。在使用氢氧化钠水溶液时，其浓度没有任何限制，只要可以药用即可，例如可以是10％的氢氧化钠水溶液，也可以是20％的氢氧化钠水溶液等等。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂是由水溶液经冻干制备而得的，因此制剂中有时难免含有少量水分，但只要水分的含量在规定范围内，就不影响本发明产品的性能和有益效果。本发明奥美拉唑钠冻干粉针剂的水分含量在常规的冻干粉针剂允许的范围内，例如水分的重量含量为0～6％。

本发明的另一目的在于提供所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备工艺。该制备工艺具有如下有益效果：冻干工艺合理可行，时间相对短，所制备的冻干粉针剂产品外观饱满，质量保证，为大生产节省了时间和能源。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂制备工艺包括如下步骤：称取处方量的依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌，溶解，用氢氧化钠调节溶液的pH值为10.0～12.0；再称取处方量的奥美拉唑钠加入其中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；加入活性炭，搅拌，过滤除炭，滤液再经微孔滤膜精滤；将滤液灌装；冻干，出箱，即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。

具体地，本发明制备方法包括下列步骤：在洁净区内，称取处方量的依地酸钙钠溶于适量(例如为总水量的80％)注射用水中，搅拌，溶解，用氢氧化钠水溶液(例如10％的氢氧化钠水溶液)调节溶液的pH值为10.0～12.0；再称取处方量的奥美拉唑钠加入其中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；然后加入占液体量0.1％～0.3％(W/V)的活性炭，搅拌脱色10～30分钟，再循环搅拌5～30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，再经微孔滤膜(0.22μm滤膜)精滤；取滤液进行含量、密度、内毒素、碱度、澄明度等检测，检测合格后灌装；将分装好的样品放入冻干箱中，按冻干曲线进行冻干，加塞出箱，即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。

本发明的所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂的冻干工艺为：以低于-40℃做为预冻温度，预冻至少2小时后，然后开始进行升华，升华温度为5℃～12℃时，升华时间14小时以上，再进行干燥，20℃～35℃作为干燥温度，时间为2小时以上。

具体实施方式

下面将通过具体实施方式对本发明作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

实施例1

奥美拉唑钠      40g(以奥美拉唑计)

依地酸钙钠      1.5g

氢氧化钠       适量

注射用水       加至1000ml

制成           1000支

实施例2

奥美拉唑钠     40g(以奥美拉唑计)

依地酸钙钠     3.0g

氢氧化钠       适量

注射用水       加至1000ml

制成                  1000支

实施例1和2制备工艺：在洁净区内，称取处方量的依地酸钙钠溶于800ml注射用水，搅拌，溶解，用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值为11.6(实施例1)和11.0(实施例2)；称取处方量的奥美拉唑钠加入上述溶液中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；然后加入液体量0.1％(W/V)的活性炭，室温下搅拌脱色20分钟，再循环搅拌10分钟，以钛滤棒过滤，再用0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、碱度、澄明度等检测，检测合格后灌装；将分装好的样品放入冻干箱中，以-40℃做为预冻温度，预冻3小时后；然后开始进行升华，升华温度为10℃时，升华时间为16小时；再于30℃进行干燥，干燥时间为4小时；加塞出箱，轧盖，即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。

实施例3

奥美拉唑钠    40g(以奥美拉唑计)

依地酸钙钠    4.0g

氢氧化钠      适量

注射用水      加至1000ml

制成          1000支

制备工艺：在洁净区内，称取处方量的依地酸钙钠溶于800ml注射用水中，搅拌，溶解，用氢氧化钠调节溶液的pH值为12.0；再称取处方量的奥美拉唑钠加入其中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；然后加入液体量0.2％(W/V)的活性炭，室温下搅拌脱色30分钟再循环搅拌15分钟，先以钛滤棒过滤，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、碱度、澄明度等检测，检测合格后灌装；将分装好的样品放入冻干箱中，以-45℃做为预冻温度，预冻时间2.5小时后；然后开始进行升华，升华温度为8℃时，升华时间为22小时；再进行干燥，35℃作为干燥温度，时间为3小时；加塞出箱，轧盖，即得即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。

实施例4

奥美拉唑钠    40g(以奥美拉唑计)

依地酸钙钠    1.0g

氢氧化钠      适量

注射用水      加至1000ml

制成          1000支

制备工艺：在洁净区内，称取处方量的依地酸钙钠溶于750ml注射用水中，搅拌，溶解，用10％的氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值为10.4；再称取处方量的奥美拉唑钠加入其中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；然后加入液体量0.1％(W/V)的活性炭，室温下搅拌脱色25分钟再循环搅拌20分钟，先以钛滤棒粗滤，再经0.22μm滤膜精滤；取精滤液进行含量、密度、内毒素、碱度、澄明度等检测，检测合格后灌装；将分装好的样品放入冻干箱中，以-50℃做为预冻温度，预冻时间4小时后，然后开始进行升华，升华温度为12℃，升华时间为26小时，再进行干燥，30℃作为干燥温度，时间为6小时。加塞出箱，轧盖，即得奥美拉唑钠冻干粉针剂成品。

将以上4个实施例的样品按照奥美拉唑钠冻干粉针剂国家质量标准要求进行全检，与对比例(进口注射用奥美拉唑钠)比较，见表1。

表1奥美拉唑钠冻干粉针剂检验结果

结果：实施例1～4生产的奥美拉唑钠冻干粉针质量均符合要求，与进口样品比较无差异。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂碱性相对较强，考虑临床应用配伍应用的安全性，对实施例1的奥美拉唑钠冻干粉针剂与葡萄糖和氯化钠输液分别配伍，进行溶液稳定性考察，于0、2、4、6、8小时取样检验。考察指标为性状、颜色、碱度、含量(相对含量)，见表2。

表2本发明奥美拉唑钠冻干粉针剂配伍溶液稳定性试验结果

经配伍试验表明，本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂与输液配伍8小时内质量均无明显变化，能保证临床使用时稳定有效。

根据中国药典2005年版二部附录XI X C药物稳定性试验指导原则，对按本发明实施例1～4生产的样品进行稳定性考察，并与对比例(进口注射用奥美拉唑钠)比较，结果见表3、4。

加速试验

取样品，按市售包装于温度为40℃±2℃、相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样一次，对性状、碱度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定，结果见表3。

表3加速试验测定结果

结果表明，本发明实施例1～4与对比例的产品在上述加速试验条件下放置6个月，碱度稍有下降，有关物质稍微增加，含量稍微下降，但以上变化均在合格范围内，其他各项指标无明显变化，质量稳定。

长期试验

取样品，按市售包装于温度为25℃±2℃、相对湿度为60％±10％的条件下放置，分别于0、3、6、9、12、18、24月末取样，对性状、碱度、可见异物、不溶性微粒、有关物质及含量等项目进行测定，结果如表4。

表4长期试验测定结果

结果表明，本发明实施例1～4与对比例的产品在长期贮存条件下放置24个月，除了碱度稍有下降，有关物质稍微增加，含量稍微下降，但均在合格范围内，各项指标均无明显变化。可以长期(2年以上)稳定地储存。

经加速和长期稳定性试验，本发明的奥美拉唑钠冻干粉针质量可与进口产品媲美。

特殊安全性试验

浓度为0.8mg/ml的本发明的奥美拉唑钠冻干粉针未见溶血，所得结果符合静脉注射用药安全性要求。家兔每日耳缘静脉缓慢滴注浓度为0.8mg/ml的本发明的奥美拉唑钠8m1/kg，另侧同法给予等体积的0.9％氯化钠注射液，每日1次，连续5日，于末次给药后观察家兔耳缘静脉未见明显刺激反应，表明该受试药的血管刺激试验符合规定。受试药高(1.6mg/ml)、低剂量(0.8mg/ml)组豚鼠从静脉给予本发明的奥美拉唑钠冻干粉针进行激发攻击后，动物均未见过兴奋不安、抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难和颤抖等明显过敏性反应症状，结果表明该受试药过敏试验符合要求。

本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂处方简单，工艺合理，可满足大生产的需求。经过加速和长期稳定性考察表明，本发明的奥美拉唑钠冻干粉针剂稳定性好，质量保证，可长期贮存2年以上。无过敏性、刺激性和溶血性反应，可保证临床应用的安全。

Claims (11)

1.一种奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂由奥美拉唑钠一水合物、依地酸钙钠和氢氧化钠组成，其中依地酸钙钠与奥美拉唑钠一水合物的重量比为1∶1～200，且该冻干粉针剂灌装前溶液的pH值为10～12，该溶液稀释10倍后的pH值为10.0～11.5。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑钠冻于粉针剂，其中依地酸钙钠与奥美拉唑钠一水合物的重量比为1∶2～100。

3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，以奥美拉唑计，每1000支奥美拉唑钠冻干粉针剂中含有奥美拉唑10～200g。

4.根据权利要求3所述奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，以奥美拉唑计，每1000支奥美拉唑钠冻干粉针剂中含有奥美拉唑20～100g。

5.根据权利要求4所述奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，以奥美拉唑计，每1000支奥美拉唑钠冻干粉针剂中含有奥美拉唑30～50g。

6.根据权利要求5所述奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于每单位剂量奥美拉唑钠冻干粉针剂中含奥美拉唑30～50mg。

7.根据权利要求3所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于每1000支奥美拉唑钠冻干粉针剂中含有0.5～10g依地酸钙钠。

8.根据权利要求3所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于每单位剂量中依地酸钙钠的含量为0.5～10mg。

9.权利要求1～8任意一项所述的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，该方法包括下列步骤：a)、称取处方量的依地酸钙钠溶于注射用水中，搅拌，溶解，用氢氧化钠调节溶液的pH值为10.0～12.0；b)、称取处方量的奥美拉唑钠一水合物加入步骤a)所得溶液中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；c)、在步骤b)所得溶液中加入活性炭，室温下搅拌，过滤除炭，滤液经微孔滤膜精滤；d)、将所得滤液灌装；e)、冻干，即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。

10.根据权利要求9的奥美拉唑钠冻干粉针剂制备方法，该方法包括如以下步骤：a)、称取处方量的依地酸钙钠溶于适量注射用水中，搅拌，溶解，用10％氢氧化钠水溶液调节溶液的pH值为10.0～12.0；b)、再称取处方量的奥美拉唑钠一水合物加入步骤a)所得溶液中，室温下搅拌使之溶解，补加注射用水至全量；c)、在步骤b)所得溶液中加入占液体总量以重量/体积比计0.1％～0.3％的活性炭，搅拌脱色10～30分钟，再循环搅拌5～30分钟，以钛滤棒过滤脱炭，再经0.22μm滤膜精滤；d)、取滤液进行含量、密度、内毒素、碱度、澄明度检测，检测合格后灌装；e)、将分装好的样品放入冻干箱中，按冻干曲线 进行冻干，加塞出箱，即得奥美拉唑钠冻干粉针剂。

11.根据权利要求9或10的奥美拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其特征在于步骤e)的冻干工艺包括如下步骤：1)、以低于-40℃做为预冻温度，预冻2小时以上，2)、升华，升华温度为5℃～12℃，升华时间14小时以上；3)、干燥，以20℃～35℃作为干燥温度，时间为2小时以上。