CN102357082A - 一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂领域，主要提供了一种由埃索美拉唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和适量的pH调节剂组成的冻干粉针剂以及这种针剂的制备方法。这种冻干粉针剂具有形态致密、稳定性高、毒副作用小的优点，非常适合临床上的使用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠的冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
埃索美拉唑（Esomeprazole，Nexiumò，Cas No.: 119141-88-7），是由AstraZeneca（阿斯利康）公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂（I-PPI）。埃索美拉唑是奥美拉唑（Omeprazole）的S构型异构体；而现有研究结果表明，奥美拉唑的S-异构体（即埃索美拉唑）的疗效和性能好于其R构型的异构体。临床上，埃索美拉唑通常以其金属盐的形式使用，例如埃索美拉唑钠，结构式如a所示。2005年3月，注射用埃索美拉唑钠被FDA批准用于治疗短期胃食自的制剂组成和制备技术具有特异性。
鉴于奥美拉唑疗效显著，研发人员对其进行的大量的研究，但是目前还没有埃索美拉唑钠的冻干粉针剂的研究成果见诸报道。陶灵萍在公开号为CN101283986的专利文献中报道了一种奥美拉唑的冻干粉针剂，其成分中加入了β环糊精或羟丙基-β环糊精作为稳定剂、亚硫酸钠作为抗氧化剂。其中，β环糊精或羟丙基-β环糊精能够对人体产生较大的副作用，尤其在非肠道给药时会对人的肾脏产生较大的损害；而亚硫酸钠在人体内的安全数据，未见报道。一方面，这种制剂主要药物活性成分为奥美拉唑，其效果差于埃索美拉唑；另一方面，这种制剂会给人体带来较大的损害，而且还隐藏的较大的用药风险。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种安全性好、稳定性高的埃索美拉唑的冻干粉针剂以及这种针剂的制备方法。
首先，本发明提供了一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂，该冻干粉针剂是由主药埃索美拉唑钠、支撑剂（或称赋形剂）、金属离子螯合剂和pH调节剂组成。
上述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂中，支撑剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或木糖醇；金属离子螯合剂为依地酸钙钠，pH调节剂氢氧化钠或碳酸氢钠。较优地，支撑剂为甘露醇。
进一步地，本发明提供了埃索美拉唑钠冻干粉制剂，所述的冻干粉针剂按重量计的组成为：
主药 埃索美拉唑钠 1份
支撑剂 甘露醇 1～5份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.15份
pH调节剂 氢氧化钠或碳酸钠 适量，调节pH值为11～12。
其中，“适量”含义是能够将混合物的pH值调节至11～12的氢氧化钠或碳酸钠的量。
更进一步地，所述的冻干粉针剂按重量计的组成为：
主药 埃索美拉唑钠 1份
支撑剂 甘露醇 1～3份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.075份
pH调节剂 氢氧化钠或碳酸钠 适量，调节pH值为11～12。
另外，本发明还提供了上所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂的方法，该方法包括如下步骤：
（1）在氮气保护下，向注射用水中加入支撑剂和金属离子螯合剂，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在-10～20℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后，用pH调节剂调节溶液的pH值至11～12之间，再加入0.05%～0.1%（g/ml）的活性炭吸附15～30min，过滤除炭。
（2）过滤后迅速进行中间体检验，合格后立即进行灌装，然后再送入冻干机冷冻干燥后制得稳定的埃索美拉唑钠冻干制剂。
较优地，上述制备方法中，步骤（1）中搅拌混合均匀后并控制该溶液的温度为0～10℃，步骤（1）中用pH调节剂调节溶液的pH值为11.1～11.5。
较优地，上述制备方法中，步骤（2）中从检验中间体到冷冻干燥的时间控制在4小时以内。
和现有技术相比，本发明的埃索美拉唑钠冻干粉针剂的优势在于：
（1） 以甘露醇作为支撑剂，产品成型性较好，外观致密，患者用药后的感觉舒适，并且不会产生毒副作用。
（2） 以依地酸钙钠作为络合剂，保护了埃索美拉唑钠可能与药液中的金属离子发生结合生成对人体有害的物质，并为人体提供了所需的钙离子，避免了其他络合剂络合人体内的钙离子导致骨钙流失的风险。
（3） 制备过程中采取了充氮保护，更重要的是采取了合适的溶解温度和pH调节范围，并控制了中间体药液的存放时限，有效地保障了主药的稳定性，降低了制备过程中可能产生对人体有害的有关物质，大大地提高了药物的质量和安全性。
具体实施方式
为了更好地阐述本发明的方案和效果，下面结合具体的实施例做进一步的说明。
实施例1 未加甘露醇的制剂组份与制备方法
处方1：
埃索美拉唑钠 20mg
依地酸钙钠 1.5mg
氢氧化钠 适量
注射用水 1ml
工艺1：
（1）在氮气保护下，向5℃的注射用水中加入依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在0～10℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至11.5，加入0.05%（g/ml）的活性炭吸附15min，过滤除炭。
（2）过滤后迅速进行中间体检验，检验合格后立即进行灌装（每支1ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40～-20℃低温真空干燥约20h，-20℃～0℃干燥约10h，0-25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。
实施例2 添加甘露醇的制剂组份与制备方法
处方2：
埃索美拉唑钠 20mg
甘露醇 20mg
依地酸钙钠 1.5mg
氢氧化钠 适量
注射用水 1ml
工艺2：
（1）在氮气保护下，向5℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在0～10℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至11.5，加入0.05%（g/ml）的活性炭吸附15min，过滤除炭。
（2）过滤后迅速进行中间体检验，检验合格后立即进行灌装（每支1ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40～-20℃低温真空干燥约20h，-20℃～0℃干燥约10h，0～25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。
实施例3 添加甘露醇的制剂组份与制备方法（制备过程未用氮气保护）
处方3：
埃索美拉唑钠 20mg
甘露醇 20mg
依地酸钙钠 1.5mg
碳酸钠 适量
注射用水 1ml
工艺2：
（1）向注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀后再加入主药埃索美拉唑钠轧盖，搅拌使其溶解并混合均匀后用1.0mol/l的碳酸钠溶液调解pH值至10.8，加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附30min，过滤除炭。
（2）过滤后进行中间体检验，检验合格后进行灌装（每支1ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约5h，-40～0℃低温真空干燥约20h， 20℃干燥约2h，冻干结束后将样品加塞。
实施例4 制剂组份与制备方法
处方4：
埃索美拉唑钠 20mg
甘露醇 80mg
依地酸钙钠 1.5mg
氢氧化钠 适量
注射用水 1ml
工艺4：
（1）在氮气保护下，向10℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在10～15℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用1.0mol/l的碳酸钠溶液调解pH值至11.2，加入0.05%（g/ml）的活性炭吸附20min，过滤除炭。
（2）过滤后迅速进行中间体检验，检验合格后立即进行灌装（每支1ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40～-20℃低温真空干燥约20h，-20℃～0℃干燥约10h，0～25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。
实施例5 制剂组份与制备方法
处方5：
埃索美拉唑钠 40mg
甘露醇 80mg
依地酸钙钠 3mg
氢氧化钠 适量
注射用水 2ml
工艺5：
（1）在氮气保护下，向10℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在10~20℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至11.4，加入0.1%（g/ml）的活性炭吸附15min，过滤除炭。
（2）过滤后迅速进行中间体检验，检验合格后立即进行灌装（每支2ml），送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40~-20℃低温真空干燥约20h，-20℃~0℃干燥约15h，0-25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。
实施例6～8：制剂组份及制备方法（控制从检验到干燥的时间）
处方6：
埃索美拉唑钠 40mg
甘露醇 120mg
依地酸钙钠 3mg
氢氧化钠 适量
注射用水 2ml
工艺6～8：
（1）在氮气保护下，向5℃的注射用水中加入甘露醇和依地酸钙钠，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在0～10℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后用0.5mol/l的氢氧化钠溶液调解pH值至11.3，加入0.05%（g/ml）的活性炭吸附15min，过滤除炭。
（2）过滤后分别于2h、4h、8h完成中间体检验及灌装（每支2ml），分别构成实施例6、7、8，分别送入冻干机进行冷冻干燥，预冻-40℃约4h，-40～-20℃低温真空干燥约25h，-20℃～0℃干燥约15h，0～25℃干燥约5h，冻干结束后将样品加塞，轧盖。
实施例9 形态和稳定性对比分析
表1：实施例1、2、3的产品外观比较:
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | |
| 外观形状 | 膨松 | 致密 | 致密 |
| 适度振摇后 | 破碎 | 未破碎 | 未破碎 |
| 复溶后0h澄清度和颜色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 澄清无色 |
| 复溶后1h澄清度和颜色 | 澄清无色 | 澄清无色 | 淡黄色溶液 |
从上表中结果可以得出：实施例1未用甘露醇作为支撑剂，外观膨松，容易破碎；实施例3制备过程中未用氮气保护，复溶后1h变成淡黄色溶液。因此，使用甘露醇作为支撑剂，所得制剂的外形致密、外观好；在制备过程中使用氮气保护，稳定性较好。
实施例10 制剂的加速实验分析
选取实施例3、4和5的样品分别在高温40℃、相对湿度75%±5%条件下6个月，进行加速实验考察；检验各项质量指标的变化，数据结果如下。
表2：实施例3、4、5的加速实验结果
。
综合分析上表中的数据可得，用本发明技术制备的埃索美拉唑钠粉针剂的质量稳定性明显优于用现有技术制备的制剂。
实施例11 中间体药液存放时间对制剂质量的影响
选取实施例6、7和8的样品，检验各项质量指标，数据结果如下：
表3：实施例6、7、8的检验结果
| 实施例6 | 实施例7 | 实施例8 | |
| 性状 | 白色块状物 | 白色块状物 | 白色块状物 |
| 含量 | 100.1 | 99.9 | 99.5 |
| 有关物质 | 0.22 | 0.29 | 0.49 |
| 可见异物 | 符合规定 | 符合规定 | 有2个白色小颗粒 |
分析上表中的结果可知：中间体药液存放时间越长，样品的质量越差。
应当说明的是，上述的实施例仅用于说明而不是限制本发明的技术方案，任何等同的替换或更改，均应当视为包含在本发明的范围之内。
Claims (8)
1.一种埃索美拉唑钠冻干粉针剂，其特征在于，该冻干粉针剂是由主药埃索美拉唑钠、支撑剂、金属离子螯合剂和pH调节剂组成。
2.根据权利要求1所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂，其特征在于，所述的支撑剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或木糖醇，金属离子螯合剂为依地酸钙钠，pH调节剂氢氧化钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求2所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂按重量计的组成为：
主药 埃索美拉唑钠 1份
支撑剂 甘露醇 1～5份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.15份
pH调节剂 氢氧化钠或碳酸钠 适量，调节pH值为11～12。
4.根据权利要求3所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂，其特征在于，所述的冻干粉针剂按重量计的组成为：
主药 埃索美拉唑钠 1份
支撑剂 甘露醇 1～3份
金属离子螯合剂 依地酸钙钠 0.025～0.075份
pH调节剂 氢氧化钠或碳酸钠 适量，调节pH值为11～12。
5.制备1～4任一权利要求所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
（1）、在氮气保护下，向注射用水中加入支撑剂和金属离子螯合剂，搅拌混合均匀并控制该溶液的温度在-10～20℃，再加入主药埃索美拉唑钠，搅拌使其溶解并混合均匀后，用pH调节剂调节溶液的pH值至11～12之间，再加入0.05%～0.1%（g/ml）的活性炭吸附15～30min，过滤除去活性炭；
（2）、过滤后迅速进行中间体检验，合格后立即进行灌装，然后再送入冻干机冷冻干燥后制得稳定的埃索美拉唑钠冻干制剂。
6.根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂的方法，其特征在于，步骤（1）中搅拌混合均匀后并控制该溶液的温度为0～10℃。
7.根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂的方法，其特征在于，步骤（1）中用pH调节剂调节溶液的pH值为11.1～11.5。
8.根据权利要求5所述的埃索美拉唑钠冻干粉制剂的方法，其特征在于，步骤（2）中从检验中间体到冷冻干燥的时间控制在4小时以内。
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