CN112697688A - 奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法 - Google Patents

奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法，奥美拉唑对酸不稳定，为了说明其在体内的变化情况，考察了本品与美国上市胶囊在pH2.0和pH1.1两种模拟胃液中崩解、溶出过程及有关物质、pH值的变化情况，以验证制剂中的奥美拉唑在被吸收之前未被胃酸破坏。采用HPLC法，对自制咀嚼片和美国上市胶囊在pH2.0模拟胃液900ml和pH1.1模拟胃液900、150ml中的溶出行为进行了对比研究，另外还将本品稍加粉碎、过20目筛后，对其在pH1.1模拟胃液900、500ml中的溶出行为进行了研究。

Description

奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法
技术领域
本发明涉及一种药物的测定方法，尤其涉及治疗活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡的短期治疗、胃食管反流病的治疗的新药奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法，属医药技术领域。
背景技术
奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，临床有效性和安全性已得到了长期、广泛证实，而且据循证医学报道，奥美拉唑的临床疗效和安全性与其后上市的质子泵抑制剂（兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑）没有差异，且较新上市的其它质子泵抑制剂存在价格优势，是目前临床应用最为广泛的质子泵抑制剂，2006年占我国所有质子泵抑制剂市场的60%份额。
国内现有的奥美拉唑口服制剂均为肠溶包衣制剂，这种设计有以下缺点：①肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；②由于在肠液中释放，药物起效减慢，达峰时间延迟。另外，由于国内企业生产工艺各异，也导致了奥美拉唑肠溶制剂质量参差不齐，耐酸力各异。
奥美拉唑咀嚼片是由美国Santarus公司采用专利技术开发的奥美拉唑常释制剂，处方中的抗酸剂碳酸氢钠和氢氧化镁可迅速中和胃酸，升高胃内pH，从而取代肠溶包衣发挥防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，另外，氢氧化镁为奥美拉唑咀嚼片提供了较好的口感。美国两项PK/PD试验表明，在给药第1天和第7天，奥美拉唑咀嚼片20mg、40mg分别与奥美拉唑肠溶胶囊20mg、40mg表现出相似的AUC(0-∞)值和相似的24小时胃整合酸度相对于基线的降低百分比。奥美拉唑咀嚼片的Cmax较高并且Tmax较短可以归因于去掉了肠溶包衣（延迟释放），从而导致两种制剂的释放速率不同。然而，奥美拉唑咀嚼片20mg的平均Cmax低于奥美拉唑肠溶胶囊40mg，奥美拉唑咀嚼片40mg的平均Cmax与奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂40mg的平均Cmax相当（尽管高7%），而后者的安全性已在先前临床安全性试验中得到了证实，即：使用奥美拉唑碳酸氢钠口服干混悬剂40mg在胃酸相关性疾病患者中进行了一项为期8周的开放性安全性试验，该试验中奥美拉唑碳酸氢钠口服干混悬剂的安全性数据与奥美拉唑肠溶胶囊相似。另外，根据试验间比较，稍高的平均Cmax值（7%）实际上小于个体间变异系数（CV%），即奥美拉唑咀嚼片Cmax的个体间变异系数为26%，奥美拉唑碳酸氢钠口服干混悬剂Cmax的个体间变异系数为33%。因此，奥美拉唑咀嚼片40mg的Cmax应该不会引起新的或非预期的安全性问题。总之，AUC和药效学作用的等效性，建立了奥美拉唑咀嚼片与奥美拉唑肠溶胶囊、FDA先前对奥美拉唑安全性和有效性评价结果之间的桥接关系，支持奥美拉唑咀嚼片与奥美拉唑肠溶胶囊（20和40mg）具有治疗等效性。因此，奥美拉唑咀嚼片可以用于已批准的奥美拉唑肠溶胶囊的适应症，即活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡的短期治疗、非糜烂性反流病的烧心及其它症状的治疗、经内窥镜检查确诊的糜烂性食管炎的短期治疗、已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。另外，奥美拉唑咀嚼片的不良事件均在奥美拉唑肠溶胶囊说明书所列范围内。2010年9月，根据FDA要求，说明书中增加一条安全信息，内容为质子泵抑制剂可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨折的风险。
综上所述，奥美拉唑咀嚼片可以提供快速而持久的抑酸作用，具有确切的安全性和有效性，并且与奥美拉唑肠溶制剂比较，起效更快，生产工艺简单、成本低、产品质量易控，是一优秀品种，其带来的益处将大于风险，可以为临床患者提供更好的用药选择。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种新药奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法，从而能更好地控制产品质量。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：新药奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法，该方法包括如下步骤：
1.奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
（1）供试品溶液的制备：取本品，照耐酸力测定法以USP模拟胃液（pH1.1）150ml为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作，分别于5、10、15、30分钟时，取溶液5ml[同时补加模拟胃液5ml]，滤过，立即精密量取续滤液1ml（规格40mg/0.6g/0.7g）或2ml（规格20mg/0.6g/0.7g），置10ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
（2）另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释成每1ml中含奥美拉唑11.1µg的溶液，同法测定。
附图说明
附图具体说明如下：
图1：自制咀嚼片与美国上市胶囊在pH2.0的模拟胃液中pH值-时间图；
图2：奥美拉唑咀嚼片（规格40mg/0.6g/0.7g）在 （pH2.0）900ml中溶出曲线。
具体实施方式
下面通过试验例来进一步阐述本发明，应理解这些试验例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
试验例1．咀嚼片与美国上市胶囊在两种模拟胃液中有关物质、pH值对比研究
考察本品与美国上市胶囊模拟患者服用后在模拟胃液中崩解、溶出过程，考察pH值与有关物质的变化情况，以验证制剂中的奥美拉唑在被吸收之前未被胃酸破坏。
模拟胃液配制：取2g氯化钠和3.2g胃蛋白酶，溶于7ml 1mol/L HCl，加水至1000ml（模拟胃液的pH＝1.2），配置好后实测pH值约为2.0。
试验装置：在500ml烧杯内加入150ml模拟胃液，在模拟胃液的上部放置一个pH电极，使电极底部距离烧杯底部1cm处，采用磁力搅拌，转速300±30rpm，温度37℃±0.5℃。
试验操作：取咀嚼片1片，稍加粉碎，过20目筛，放入150ml的模拟胃液中，开始计时。
在10分钟时，将剩余模拟胃液以1.6ml/min的速率，连续滴加到上述试验杯中，同时从试验杯中以1.6ml/min的速率将溶有药物的模拟胃液流出。前5min为每分钟记录1次pH值，之后每隔5分钟测定溶液的pH值一次，记录至130分钟，考察pH值变化情况。
测定结果见表1，以测得的pH值对时间作图，结果见图1。
表1 模拟胃液中自制咀嚼片与美国上市胶囊有关物质测定结果
Figure 786627DEST_PATH_IMAGE001
注：在中国专利模拟胃液中有关物质考察时，20、30分钟时的有关物质未测定。
自制咀嚼片与美国上市胶囊在pH2.0的模拟胃液中pH值-时间图（见图1）
试验结论：
Figure 53660DEST_PATH_IMAGE002
两种规格的奥美拉唑咀嚼片在pH2.0模拟胃液中的崩解、溶出过程一致；各时间 点的pH值及整个过程的pH值变化趋势一致；
Figure 252560DEST_PATH_IMAGE003
两种规格的奥美拉唑咀嚼片在pH2.0的模拟胃液中均可快速将模拟胃液的pH值 提升至7.4以上，10分钟pH值达到约8.7，并在130分钟内将pH值维持在8.3以上，此时可消除 奥美拉唑酸降解且不产生极度碱性组织刺激，满足了本品对环境必需pH值的要求，奥美拉 唑的环境必需pH值为4.6～10.9；
③美国上市胶囊在pH2.0的模拟胃液中可快速将模拟胃液的pH值提升至6.8以上，并在130分钟内将pH值维持在4.6～10.9的范围内；
Figure 921439DEST_PATH_IMAGE004
两种规格的奥美拉唑咀嚼片在两种模拟胃液中各时间点检出的杂质个数均明 显少于美国上市胶囊，单个最大杂质及总杂质的含量均明显小于美国上市胶囊。
试验表明：两种规格的奥美拉唑咀嚼片均可将胃酸引起的奥美拉唑的降解最小化或消除，明显优于美国上市胶囊。
试验例2．咀嚼片与美国上市胶囊在不同模拟胃液中溶出行为对比研究
采用HPLC法对自制咀嚼片和美国上市胶囊在中国专利模拟胃液（pH2.0）900ml中的溶出行为进行对比研究，同时考察各时间点溶出液的pH值。
测定法：取本品，照耐酸力测定法，以中国专利模拟胃液（pH2.0）900ml为溶出介质，转速为每分钟150转（市售胶囊每分钟75转），依法操作，分别于15、30、60、90分钟时，取溶液10ml（同时补加模拟胃液10ml），滤过，取续滤液作为供试品溶液（规格20mg/0.6g/0.7g）；精密量取续滤液5ml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液（规格40mg/0.6g/0.7g）。精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml，使奥美拉唑溶解，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算6片在各时间点的累积溶出量。以时间（分钟）对各时间点的累积溶出量（%）作曲线，即得样品在模拟胃液中的溶出曲线，结果见表2，曲线见图2。
表2 奥美拉唑咀嚼片（规格40mg/0.6g/0.7g）
在模拟胃液（pH2.0）900ml中溶出曲线（%）和pH值
Figure 977120DEST_PATH_IMAGE005
奥美拉唑咀嚼片（规格40mg/0.6g/0.7g）在 （pH2.0）900ml中溶出曲线（见图2）
结果表明：在模拟胃液（pH2.0）900ml中，由于奥美拉唑咀嚼片与美国上市奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的剂型不同，咀嚼片在60分钟内逐渐溶出，60分钟时基本达到溶出平台；而美国市售胶囊的溶出量在15分钟时便达到顶点，在15分钟至90分钟的时间内，其溶出量缓慢降低。在pH2.0的模拟胃液中，除15分钟的点外，咀嚼片各时间点的pH值均比胶囊高。
奥美拉唑咀嚼片（规格40mg/0.6g/0.7g、20mg/0.6g/0.7g）在90分钟时的平均溶出量分别为84.8%、80.0%，美国市售奥美拉唑碳酸氢钠胶囊在15分钟时平均溶出量为80.5%，表明两种剂型的样品在均达到溶出平台的情况下，溶出量没有明显差异，两种规格的奥美拉唑咀嚼片在模拟胃液（pH2.0）中的耐酸力均明显优于美国上市胶囊。
Figure 731449DEST_PATH_IMAGE006

Claims (1)

1.奥美拉唑咀嚼片的耐酸力测定方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
（1）供试品溶液的制备：取本品，照耐酸力测定法以USP模拟胃液（pH1.1）150ml为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作，分别于5、10、15、30分钟时，取溶液5ml[同时补加模拟胃液5ml]，滤过，立即精密量取续滤液1ml（规格40mg/0.6g/0.7g）或2ml（规格20mg/0.6g/0.7g），置10ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH7.4）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；
（2）另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释成每1ml中含奥美拉唑11.1µg的溶液，同法测定。
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