CN102727516A

CN102727516A - 一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN102727516A
Application number: CN2012101932678A
Authority: CN
Inventors: 李罡; 符永峰; 姜怀利
Original assignee: JIANGSU RUNBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: JIANGSU RUNBANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2012-07-25
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2032-07-25
Also published as: CN102727516B

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂及其制备方法。本发明所述制剂是由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。碳酸氢钠不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑被胃酸降解，且可以在胃中泡腾崩解，促进胶囊内容物迅速崩解和溶解。本发明所述制剂工艺简单，所用辅料少，产品质量稳定，起效快且作用持续时间长。

Description

一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及奥美拉唑的胶囊剂及其制备方法，特别涉及一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

消化性溃疡是一种常见病和多发病，全世界大约有5％～6％的人患过此病。80年代H⁺-K⁺-ATP酶(质子泵)抑制剂的问世，使消化性溃疡的治疗取得突破性进展，成为目前最强的新型抑酸药物。奥美拉唑(omeprazole)等质子泵抑制剂开辟了治疗消化性溃疡的新作用途径，使消化性溃疡的治疗不再是难题。奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，可抑制胃壁细胞膜内质子泵(H⁺-K⁺-ATP酶系)，使细胞壁内的H⁺不能转运到胃液中去，从而发挥抑制胃液分泌的作用。它已被广泛用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎、胃泌素瘤等。

但奥美拉唑对酸敏感，因此可被胃酸快速降解。现有的质子泵抑制剂为了避开胃液对其的分解破坏，多为口服肠溶制剂，生产时需要包肠溶衣，如中国专利文献CN101036633A、CN101120930A、CN101366703A、CN101579324B，以及WO96/01623A1、WO98/52564A1、US4786503、EP247983所报道的奥美拉唑肠衣制剂，一般是将奥美拉唑制成微丸再进行肠溶包衣，或将奥美拉唑装入肠溶空心胶囊中，保护奥美拉唑免遭胃酸破坏。这种设计有几个缺点：(1)生产工艺中需要专门的包衣设备，工艺要求较高，要求胶囊包衣均匀，厚度适当，增加了生产成本；(2)肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；(3)由于在肠液中释放，要至少等到胃排空后也就是制剂到达小肠时才能较慢释放药物，随后药物从小肠吸收，然后才能见效，此过程差不多要费时近3小时药物起效减慢，达峰时间延迟。本发明中所述复方制剂利用碳酸氢钠代替肠溶包衣。碳酸氢钠不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑被胃酸降解，且可以在胃中泡腾崩解，促进胶囊内容物迅速崩解和溶解。

中国专利ZL200610098266公开了一种奥美拉唑速释固体及该制剂的制备方法。所述制剂由奥美拉唑与一定量的氢氧化钠组合，使药物到胃部后迅速总和胃酸，药物被有效吸收。但对氢氧化钠的含量有严格要求，即能有效总和胃酸而又不会造成胃肠道损伤。

中国专利ZL200710141577.4公开了一种奥美拉唑和碳酸氢钠的组合物是由奥美拉唑、碳酸氢钠组成的若干肠溶包衣小丸和任意形式存在的碳酸氢钠组成的胶囊，其优点是通过肠溶包衣延缓奥美拉唑与胃壁结合，克服奥美拉唑的酸性降解，当任意形式存在的碳酸氢钠总和胃酸达到一定pH值稳定，并达到胃部速释的效果。

中国专利CN101816641B公开了一种含有奥美拉唑的口服速释固体制剂即是由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。该制剂处方药用辅料复杂，且工艺中要求对奥美拉唑、碳酸氢钠和部分药用辅料联合配研进行微粉化，既增加了工艺难度，又增加了生产成本。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有奥美拉唑的口服速释制剂及其制备方法，该制剂由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。

本发明中，复方奥美拉唑速释胶囊由处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、崩解剂和润滑剂组成。试验表明该口服速释胶囊具有良好的溶出度，容易被人体吸收。

本发明中，奥美拉唑的细度，优选通过180目筛的，更优选通过200目筛，每单位制剂含20或40mg。

本发明中，碳酸氢钠的细度，优选在80～250目之间，更优选在80～150目之间，且在当日使用之前于温度不超过45℃的干燥机内干燥备用，碳酸氢钠每单位制剂含1100mg。

本发明中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羟甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素中的一种，优选为交联羧甲基纤维素钠。所用的崩解剂每单位制剂优选含6-18mg，更优选为12mg。

本发明中，所用交联羧甲基纤维素钠松密度为0.529g/cm³，轻敲密度为0.819g/cm³，粒度分布为2％以下不能通过200目筛，同时10％以下不能通过325目筛。

本发明中，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种，优选为硬脂酸镁。所用的润滑剂每单位制剂优选含6-10mg，更优选为8mg。

本发明的另一目的在于提供一种制备本发明口服速释制剂的方法，制备方法的特征在于：

第一步，将处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、CC-Na和硬脂酸镁用适当的方法混合均匀，经得到中间体；第二步，将上述混匀的中间体进行检验，测得奥美拉唑和碳酸氢钠的含量，主要以奥美拉唑的含量计算装量；第三步，将检测合格的中间体灌装胶囊。

本发明中，为保证胶囊的装量和装量差异符合要求，对原料的细度进行了选择，奥美拉唑的细度，优选通过180目筛，更优选通过200目筛；碳酸氢钠的细度，优选在80～250目之间，更优选在80～150目之间，且在当日使用之前于温度不超过45℃的干燥机内干燥备用，具体见实验例1；

本发明中，对混合工艺进行考察，优选的混合工艺为：首先将处方量奥美拉唑、交联羧甲基纤维素钠和约处方量1/2的碳酸氢钠混合均匀；再次向其中加入1/4处方量的碳酸氢钠，混合均匀；最后再加入余量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混匀制得。

本发明中，对胶囊的制备工艺进行了研究并优化，胶囊内容物的制备通常有两种工艺：一是粉料混合后直接装填胶囊，该工艺简单、节能省时，由于没有加热工序，适合于原料热敏的品种，要求混粉流动性好；二是通过制粒工艺。制粒又分为湿法制粒和干法制粒。通过制粒工艺，主药可以和辅料紧密结合。根据水和温度直接影响复方奥美拉唑胶囊中奥美拉唑和碳酸氢钠稳定性，因此采用干法制粒和混粉直接装填胶囊两种工艺进行比较。两种工艺所制胶囊内容物松密度、粉末流动性、药物溶出度等方面的比较，最终，优选使用粉末直接混合后充填胶囊的制备工艺，具体的说明见实验例2。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。

另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。

实施例一：

1、处方：

2、制备方法：

(1)备料：检查奥美拉唑的细度，应可以通过200目筛；检查碳酸氢钠的粒度，应在80-150目筛；碳酸氢钠在当日使用之前于温度不超过45℃(超过50℃碳酸氢钠可能会降解)的干燥机内干燥，备用；

(2)混合：称取处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。首先加入550g碳酸氢钠、12g交联羧甲基纤维素钠、20g奥美拉唑，混合均匀；再次加入275g碳酸氢钠，混合均匀；最后再加入余量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀，备用；

(3)中间品检验：将上述混匀的中间品进行检验，测得奥美拉唑和碳酸氢钠的含量，计算装量；

(4)装填：采用00#胶囊用全自动胶囊填充机进行装填；

实施例二：

1、处方：

2、制备方法：

(2)混合：称取处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。首先加入550g碳酸氢钠、12g交联羧甲基纤维素钠、40g奥美拉唑，混合均匀；再次加入275g碳酸氢钠，混合均匀；最后再加入余量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀，备用；

(4)装填：采用00#胶囊用全自动胶囊填充机进行装填；

实施例三：本发明产品(复方奥美拉唑胶囊)的稳定性研究

1.影响因素试验结果

表1复方奥美拉唑胶囊影响因素试验结果

复方奥美拉唑胶囊在强光下照射10天，试验结果表明除有关物质略有增加外其它各项检测指标基本一致；本品在60℃高温条件下加热10天，除有关物质略有增加外其它各项检测指标符合标准规定；本品在40℃高温条件下加热10天，除有关物质略有增加外其它各项检测指标符合标准规定；本品在相对湿度92.5％的密闭容器中放置10天，除有关物质略有增加外其它各项检测指标符合标准规定。说明本品在光照、高温、高湿条件下基本稳定，规定本品室温保存。

2.加速试验考察结果

表2复方奥美拉唑胶囊加速试验考察结果

加速实验结果表明，各考察指标与零时间无明显变化。

3.长期稳定性考察结果

表3复方奥美拉唑胶囊长期放置试验结果

本品在室温条件保存已经12个月，经检测各项考察指标均无明显变化。

实验例1：原料的粒度

作为复方奥美拉唑胶囊其中主药奥美拉唑和碳酸氢钠从质量讲，占胶囊内容物总体积的98％以上，因此粒度、流动性等物理性质在该制剂中占主导地位。同时由于两种活性成分也是影响奥美拉唑在胃液中的释放和稳定性的关键，因此必须对市售样品进行详尽的研究，才能对自制样品进行规范控制。使最终的产品与市售产品同样达到速释、速效；耐酸性良好；工艺可操作性、生产可实现性强的目的。

1.不同粒度碳酸氢钠的休止角测定

该试验目的主要为生产的可实现性，由于碳酸氢钠占复方奥美拉唑胶囊内容物重量的96.4％，碳酸氢钠的物理性质直接影响生产地可操作性，测定不同粒度的碳酸氢钠的休止角，为今后生产提供技术保证。

试验方法：将漏斗固定于水平放置的平面，漏斗下口距平面为4cm，将粉末或颗粒倒入漏斗，直到漏斗的出口与粉末堆积尖端接触，量取粉末圆锥高(h)及底部直径(2R)，即可算出休止角(α)。

物料的配置：按处方量称取奥美拉唑和不同粒度分布的碳酸氢钠混合均匀，外加重量约0.7％的硬脂酸镁，混合均匀，分别测定不同的物料的休止角，进行比较，结果见表4：

表4不同粒度的碳酸氢钠所制的物料性状、影响囊重差异及所占的比例

试验结果：休止角随粒度大休止角减小，流动性增加，囊重差异减少。处方一流动性良好，胶囊填充容易，差异小，但由于80目-120目筛粒度范围狭窄，原料含量较低，放弃；处方二，尽管有少量粉末感，但流动性、胶囊充填量及原料的粒度分布基本在此范围内，而处方三流动性较差，不能满足胶囊理论充填量，因此兼顾其他因素选用80目-150目粒度范围碳酸氢钠的作为使用原料。

2.与市售样品溶出曲线的拟合结果

表5处方二复方奥美拉唑胶囊溶出曲线测定结果(规格为40mg)

表6三批样品溶出曲线与市售对照药溶出曲线拟合的相似因子(f₂)

表7处方三复方奥美拉唑胶囊溶出曲线测定结果

表8三批样品溶出曲线与市售对照药溶出曲线拟合的相似因子(f₂)

结果分析：通过后期的与市售样品溶出曲线的拟合(见图1，2)，特别是40mg规格的样品由于处方二的碳酸氢钠的粒度略高于处方三，使得在溶出时的溶液的pH的速度略缓慢，影响到5分钟的奥美拉唑溶出量，处方二溶出曲线与市售Zegerid产品更为相似。

根据试验结果限定碳酸氢钠的粒度范围，应在80目-150目筛，防止碳酸氢钠吸潮结块，目的保证胶囊装填时的粉末流动性和控制水分保证胶囊稳定性。

实验例2：工艺研究及优化

1)制粒工艺研究

胶囊内容物的制备通常有两种工艺：一是粉料混合后直接装填胶囊，该工艺简单、节能省时，由于没有加热工序，适合于原料热敏的品种，要求混粉流动性好，二是通过制粒工艺。制粒又分为湿法制粒和干法制粒。通过制粒工艺，主药可以和辅料紧密结合。根据水和温度直接影响复方奥美拉唑胶囊中奥美拉唑和碳酸氢钠稳定性，因此采用干法制粒和混粉直接装填胶囊两种工艺进行比较。

(a)干法制粒

00^#胶囊容积约0.79cm³，碳酸氢钠松密度0.869g/cm³，轻敲密度1.369g/cm³，本品的主要物料是碳酸氢钠，要想在00#胶囊中装填1.15g左右的物料，首先想到的是如何增加物料的松密度，而湿法制粒肯定会降低物料的松密度，因此考虑干法制粒，然后进行装填。

采用张家港市开创机械制造有限公司生产的干法制粒设备GL-25干法制粒机进行制粒工艺研究，该机带有脱气送料螺旋桨、压缩成形轧辊，加压机构、控制机构及容器等部件，其主要技术参数如表9。

表9GL-25干法制粒机技术参数

投料处方如表10。

表10干法制粒处方

试验方法：分别称取处方量奥美拉唑、NaHCO₃、CC-Na，混合均匀，使用1.5号筛，开机制粒，将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后用胶囊板装填。

(b)混粉直接装胶囊

表11投料处方

试验方法：分别称取处方量奥美拉唑、NaHCO₃、CC-Na，与处方量的硬脂酸镁混合均匀，然后用胶囊板装填胶囊。

(c)两种工艺所制胶囊比较

松密度试验结果：干压造粒后，松密度有所增加，00#胶囊但仍需要人工轻微振荡才能把粉末完全填充到胶囊中。这说明干法造粒的工艺与全粉末直接装填的工艺对装量差别不大。

粉末流动性试验结果：干法制粒后的粉末流动性，发现干法制粒后粉末的休止角反而比直接混合的粉末的休止角有所增加，说明干法造粒反而降低了粉末的流动性，这说明干法制粒过程中整粒破碎的时候基本上又将物料碎成流动性较差的粉末了。

考察碳酸氢钠原料，发现未经处理的碳酸氢钠原料为结晶性粉末，其中粒度80目～150目的碳酸氢钠约80％。，所以加入润滑剂硬脂酸镁后的粉末也具有一定的流动性，因此认为不需要进行干法制粒而进行全粉末直接装填也具有可行性，只是需要考察大生产所用的胶囊填充机能否满足这一要求。

2)混合方式的选择：

复方奥美拉唑胶囊处方总重1140mg，碳酸氢钠重量占胶囊的96.5％，其他辅料仅占1.7％。奥美拉唑和碳酸氢钠的粒度固定后，只要原辅料充分混合均匀，保证胶囊含量均匀度，不同的混合设备的混合方式均可满足复方奥美拉唑胶囊的全粉末混合。

3)胶囊填充工艺验证

采用北京翰林精工科技有限公司生产的全自动硬胶囊充填机NJP-1200B进行工艺研究，物料的处方情况如表12。

表12胶囊填充工艺研究处方

首先将部分碳酸氢钠、CC-Na、奥美拉唑，混合均匀；再次加入部分碳酸氢钠，混合均匀；最后再加入余量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混合均匀；采用00#硬胶囊填充模具，调整计量盘厚度，充填速度调至1000粒/min，开机进行胶囊填充。抽样进行装量差异的测定，20粒胶囊的重量数据如下(g/粒)：

1.285，1.278，1.266，1.286，1.276，1.289，1.283，1.279，1.286，1.285，1.281，1.298，1.285，1.279，1.284，1.288，1.289，1.299，1.300，1.281。

结果表明用00#胶囊恰好可以满足填充的要求，取20粒测平均装量为1.162克/粒，装量差异在±1.7％以内，这说明将奥美拉唑、碳酸氢钠、CC-Na和硬脂酸镁直接混匀，然后用全自动硬胶囊充填机NJP-1200B就可以顺利实现填充，也就是说不需要进行干法制粒就可以满足胶囊填充设备顺利填充的要求。

4)制粒工艺对药物溶出度的影响

本次试验溶出度的测定方法：取本品，照溶出度测定法(中国药典2005年版XC第一法)，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经10分钟和30分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液2.5ml，置10ml量瓶内，精密加0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取奥美拉唑原料40mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml溶解后，加水稀释至刻度，摇匀，精密取5ml，置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取2.5ml，置10ml量瓶中，精密加0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，用水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取供试品溶液与对照品溶液，在305nm处，照紫外-可见分光光度法测定，以供试品溶液的吸收度与对照品溶液的吸收度之比值计算溶出度。

将干法制粒的复方奥美拉唑胶囊和粉末直接混合的复方奥美拉唑胶囊进行溶出度实验，结果如表13。

表13制粒工艺对药物溶出度的影响

结果表明，干法制粒与粉末直接填充所制得的胶囊，其溶出度没有显著差别。

5)与市售样品溶出曲线拟合结果

表14复方奥美拉唑胶囊溶出曲线测定结果

表15三批样品溶出曲线与市售对照药溶出曲线拟合的相似因子(f₂)

由上表可知，三批自制样品的溶出曲线与市售对照药的溶出曲线之间的相似因子均达到了70.00以上，说明自制样品在体外溶出度上与市售对照药基本一致。

6)三批样品的全检报告

表16三批样品质量检查结果

由表可知：各项检查均符合规定。

7)结论

工艺放大结果表明，按照设定的工艺进行生产，产品的各项质量指标均符合规定，说明所设计的复方奥美拉唑胶囊的生产工艺可行。

附图说明：

附图1：处方二与市售样品溶出曲线比较

附图2：处方三与市售样品溶出曲线比较。

Claims

1.一种含有奥美拉唑的口服速释制剂及其制备方法，该制剂特征在于由奥美拉唑、碳酸氢钠和药用辅料组成的速效质子泵抑制剂。具体的将更优选处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、崩解剂和润滑剂组成。

2.一种含有奥美拉唑的口服速释制剂，其特征在于每单位制剂按以下重量组成，奥美拉唑20或40mg、碳酸氢钠1100mg、崩解剂优选为6-18mg(更优选为12mg)、润滑剂优选为6-10mg(更优选为8mg)。

3.权利要求1或2中的制剂，奥美拉唑的细度，优选通过180目筛的，更优选通过200目筛；碳酸氢钠的细度，优选在80～250目之间，更优选在80～150目之间，且在当日使用之前于温度不超过45℃的干燥机内干燥备用。

4.权利要求1或2中的制剂中，崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联羟甲基纤维素钠，交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基甲基纤维素中的一种，优选为交联羧甲基纤维素钠。所用的崩解剂每单位制剂优选含6-18mg，更优选为12mg。

5.权利要求4中的交联羧甲基纤维素钠松密度为0.529g/cm³，轻敲密度为0.819g/cm³，粒度分布为2％以下不能通过200目筛，同时10％以下不能通过325目筛。

6.权利要求1或2中的制剂中，润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的一种，优选为硬脂酸镁。所用的润滑剂每单位制剂优选含6-10mg，更优选为8mg。

7.一种制备权利要求1或2中口服速释制剂的方法，制备方法的特征在于：

第一步，将处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠、CC-Na和硬脂酸镁用适当的方法混合均匀，经得到中间体；

第二步，将上述混匀的中间体进行检验，测得奥美拉唑和碳酸氢钠的含量，主要以奥美拉唑的含量计算装量；

第三步，将检测合格的中间体灌装胶囊。

其中，a)为保证胶囊的装量和装量差异符合要求，对原料的细度进行了选择，奥美拉唑的细度，优选通过180目筛，更优选通过200目筛；碳酸氢钠的细度，优选在80～250目之间，更优选在80～150目之间，且在当日使用之前于温度不超过45℃的干燥机内干燥备用。

b)在制备方法第一步中，对混合工艺进行考察，优选的混合工艺为：首先将处方量奥美拉唑、交联羧甲基纤维素钠和约处方量1/2的碳酸氢钠混合均匀；再次向其中加入1/4处方量的碳酸氢钠，混合均匀；最后再加入余量的碳酸氢钠和硬脂酸镁，混匀制得。

c)在制备方法第三步中，对胶囊的制备工艺进行了研究并优化，胶囊内容物的制备通常有两种工艺：一是粉料混合后直接装填胶囊，该工艺简单、节能省时，由于没有加热工序，适合于原料热敏的品种，要求混粉流动性好；二是通过制粒工艺。制粒又分为湿法制粒和干法制粒。通过制粒工艺，主药可以和辅料紧密结合。根据水和温度直接影响复方奥美拉唑胶囊中奥美拉唑和碳酸氢钠稳定性，因此采用干法制粒和混粉直接装填胶囊两种工艺进行比较。两种工艺所制胶囊内容物松密度、粉末流动性、药物溶出度等方面的比较，最终，优选使用粉末直接混合后充填胶囊的制备工艺。