CN109394726A - 一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了了一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，包括下述质量份的原料：奥美拉唑20或40份，碳酸氢钠400‑500份，氢氧化镁600‑700份，交联羧甲基纤维素钠20～30份，硬脂富马酸钠0.3～0.6份；其中，奥美拉唑采用三种粒径；碳酸氢钠采用两种粒径；所述氢氧化镁的粒径为150～180μm。制备方法包括如下：1)将粒径分布为1～10μm、10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、1/2‑2/3质量的交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒；2)将颗粒物、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

Description

一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊及其制备方法。

背景技术

胃酸可以帮助消化，但如果胃酸过多就会伤及胃、十二指肠，造成消化性溃疡、胃食管反流病等消化系统疾病。消化系统疾病是人们日常生活中常见的一种多发病。根据资料统计，全世界胃肠疾病的发病率约占人口的12％左右，中国消化系统发病率也呈逐年递增的趋势。目前，在整个消化系统用药中，治疗消化性溃疡的药品所占的比例最高达59％。根据2003年抽样调查数据显示，在消化性溃疡治疗药品的销售总额中，质子泵抑制剂在市场的份额高达54.62％，H2受体阻断剂为25.11％，抗酸及胃粘膜保护剂为20.21％，可见质子泵抑制剂以其良好的临床疗效，已经成为国内临床治疗消化性溃疡的主要用药。

奥美拉唑碳酸氢钠胶囊(Omeprazole and Sodium Bicarbonate Capsule)由SANTARUS公司研发，于2006年由美国FDA批准上市，剂型为胶囊剂，规格为奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg和奥美拉唑40mg/碳酸氢钠1100mg，商品名为“Zegerid”，主要用于胃溃疡、十二指肠溃疡、胃食管返流病和糜烂性食管炎的愈后维持治疗。

奥美拉唑的英文名称为Omeprazole；化学名称为5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1h-苯并咪唑，分子式为C17H19N3O3S，分子量为345.42，化学结构式如下所示，CAS登记号：73590-58-6；熔点：155℃；外观性状：白色至类白色结晶性粉末。

复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊是一种含有抗酸成份(碳酸氢钠)的常释胶囊制剂，其中的碳碳酸氢钠能快速中和胃酸，即刻缓解溃疡症状，还能提高胃内的pH值，避免奥美拉唑胃内遇酸降解，快速被吸收入血，从而延长奥美拉唑的作用时间，长久抑制胃酸分泌，得到理想的治疗结果。

但是，现有的复方奥美拉唑碳酸氢钠胶囊是采用直接混合法进行制备。该工艺很难确保胶囊服用后，在胃内，其内填充的奥美拉唑原料药在碳酸氢钠完全溶解之前不与胃酸接触而发生降解，从而影响药物的作用效果。

发明内容

本发明的目的是提供一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊及其制备方法。

本发明所提供的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，包括下述质量份的原料：奥美拉唑20或40份，碳酸氢钠400-500份，氢氧化镁600-700份，交联羧甲基纤维素钠20～30份，硬脂富马酸钠0.3～0.6份；

其中，所述奥美拉唑采用三种粒径分布的原料，第一种粒径分布为1～10μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的80～90％；第二种粒径分布为10～80μm(优选10～20μm)，其含量为所述奥美拉唑总质量的5～15％；第三种粒径分布为80μm～100μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的5～10％；

所述碳酸氢钠采用两种粒径分布的原料，第一种粒径分布为10～20μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的40～50％；第二种粒径分布为150～180μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的50％～60％；

所述氢氧化镁的粒径为150～180μm。

优选的，所述奥美拉唑采用三种粒径分布的原料，第一种粒径分布为1～10μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的85％；第二种粒径分布为10～20μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的10％；第三种粒径分布为80μm～100μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的5％。

优选的，所述碳酸氢钠采用两种粒径分布的原料，第一种粒径分布为10～20μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的40％；第二种粒径分布为150～180μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的60％。

优选的，所述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊包括下述质量份的原料：奥美拉唑20份，碳酸氢钠450份，氢氧化镁650份，交联羧甲基纤维素钠30份，硬脂富马酸钠0.5份。

优选的，所述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊包括下述质量份的原料：奥美拉唑40份，碳酸氢钠450份，氢氧化镁650份，交联羧甲基纤维素钠30份，硬脂富马酸钠0.5份。

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、1/2-2/3质量的所述交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

通过前期的对奥美拉唑的粒径(粒径分布为1～10μm、10～80μm、80μm～100μm)考察，发现不同粒径的样品制酸力结果无明显差别，80μm～100μm粒径分布的奥美拉唑降解程度明显低于粒径分布为1～10μm及10～80μm的产品，但是粒径分布为10～80μm、80μm～100μm的奥美拉唑样品在人工胃液、pH7.4磷酸盐缓冲液介质中15min溶出度又逊于粒径分布为1～10μm的奥美拉唑样品。所以，综合降解和溶出度的结果，选择将三种粒径的奥美拉唑进行合理配比，使得本发明制备的产品即满足了溶出度的要求，同时又最大程度降低了奥美拉唑的降解。

本发明根据奥美拉唑遇水敏感特性，采用干法制粒法，先用粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠将粒径分布为1～10μm、10～20μm的奥美拉唑进行物理包埋，制成细颗粒，再用常规粒径的碳酸氢钠、氢氧化镁降解程度低的粒径分布为80～100μm奥美拉唑以及其它等辅料进行混合，装入胶囊。胶囊在崩解分散后，未经制粒的碳酸氢钠、氢氧化镁先与胃液接触并溶解、反应，使胃内pH值升高，待奥美拉唑溶出时减少了胃酸对它的降解，保证了奥美拉唑在胃内的有效快速吸收。

本发明提供的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，利用不同粒径的奥美拉唑在提高溶出度的同时减少或避免了主药的降解，同时将碳酸氢钠和氢氧化镁按照特定的配比组合，不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果，还能够防止奥美拉唑直接接触胃液，在胃液中降解，试验证明，本发明处方和工艺有效提供了奥美拉唑在胃酸环境中的稳定性，提高了药物的疗效，同时避免了由于降解杂质引起的副作用。

附图说明

图1为不同用量的氢氧化镁所制片剂溶出介质pH曲线。

图2为不同用量的碳酸氢钠所制片剂溶出介质pH曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中所采用参比制剂为的市售复方奥美拉唑胶囊，商品名为Zegerid，规格奥美拉唑20mg/碳酸氢钠1100mg。

实施例1、制备奥美拉唑碳酸氢钠胶囊

处方组成如下：

奥美拉唑20g，碳酸氢钠450g，氢氧化镁650g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂富马酸钠0.5g；制成1000粒；

奥美拉唑粒径分布为1～10μm占17g，粒径分布为10～20μm占2g，粒径分布为80μm～100μm占1g；

碳酸氢钠采粒径分布为10～20μm占180g，粒径分布为150～180μm占270g；

氢氧化镁的粒径为150～180μm。

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、20g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

实施例2、制备奥美拉唑碳酸氢钠胶囊

处方组成如下：

奥美拉唑40g，碳酸氢钠450g，氢氧化镁650g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂富马酸钠0.5g；制成1000粒。

奥美拉唑粒径分布为1～10μm占34g，粒径分布为10～20μm占4g，粒径分布为80μm～100μm占2g；

碳酸氢钠采粒径分布为10～20μm占180g，粒径分布为150～180μm占270g；

氢氧化镁的粒径为150～180μm。

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、20g交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

实施例3、考察氢氧化镁和碳酸氢钠的用量

固定处方中碳酸氢钠的量为450g，改变氢氧化镁的用量，分别将氢氧化镁的量设定为350g、450g、550g、650g，将处方量的物质混合均匀后，装入胶囊，考察胶囊对溶出介质(0.1mol/L盐酸溶液)中pH的影响，结果见图1。同时，固定处方中氢氧化镁的量为650g，改变的用量，分别将碳酸氢钠的量设定为250g、350g、450g、550g，将处方量的物质混合均匀后，装入胶囊，考察胶囊对溶出介质(0.1mol/L盐酸溶液)中pH的影响，结果见图2。

由图1和图2可知，氢氧化镁用量的改变对所制片剂溶出介质pH影响较大。据此，确定的处方中碳酸氢钠的用量为450g、氢氧化镁的用量为650g。

对比例1、奥美拉唑粒径的对比

处方组成如下：

奥美拉唑20g，碳酸氢钠450g，氢氧化镁650g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂富马酸钠0.5g；制成1000粒。

奥美拉唑的粒径为1～10μm；

碳酸氢钠粒径分布为10～20μm占180g，粒径分布为150～180μm占270g；

氢氧化镁的粒径为150～180μm。

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、20g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

对比例2、碳酸氢钠粒径的对比

处方组成如下：

奥美拉唑20g，碳酸氢钠450g，氢氧化镁650g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂富马酸钠0.5g；制成1000粒；

奥美拉唑粒径分布为1～10μm占17g，粒径分布为10～20μm占2g，粒径分布为80μm～100μm占1g；

碳酸氢钠的粒径为150～180μm；

氢氧化镁的粒径为150～180μm。

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、300g碳酸氢钠、20g交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、450g碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

对比例3、单一碱的对比

处方组成如下：

奥美拉唑20g，碳酸氢钠1100g，交联羧甲基纤维素钠30g，硬脂富马酸钠0.5g；制成1000粒；

奥美拉唑的粒径分布为1～10μm；

碳酸氢钠的粒径为150～180μm；

氢氧化镁的粒径为150～180μm。

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、180g碳酸氢钠、20g交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、270g的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

对比例4、制备方法对比

处方组成同实施例1。

制备方法，包括下述步骤：

上述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的制备方法，包括下述步骤：

1)分别称取处方量的奥美拉唑、碳酸氢钠，混合均匀得A；

2)将处方量交联羧甲基纤维素钠加入A，混合均匀得B；

3)在B中加入处方量的硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

对比例5、交联剂加入方式(内加法)对比

处方组成同实施例1。

制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、30g的交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

对比例6、交联剂加入方式(外加法)对比

处方组成同实施例1。

制备方法，包括下述步骤：

1)将粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径分布为80～100μm的奥美拉唑、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、30的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。

实施例4、不同制剂的溶出特性比较

分别考察实施例及对比例制备的样品在人工胃液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.4磷酸盐缓冲液中介质中的溶出与参比制剂进行比较。溶出条件如下：

取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以人工胃液、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH7.4磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经5min、10min、15min、20min、30min时，取溶液5ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml超声使溶解，用溶出介质稀释至刻度。精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定本品奥美拉唑含量，计算每粒的溶出量。结果如下：

1、pH7.4磷酸盐缓冲介质中

表1不同产品在pH7.4磷酸盐缓冲介质中溶出结果比较

2、pH6.8磷酸盐缓冲介质中

表2、不同产品在pH6.8磷酸盐缓冲介质中溶出结果比较

3、人工胃液中

表3、不同产品在人工胃液中溶出结果比较

实施例5、对胃酸分泌的影响试验

选取健康大鼠共70只，体重为150-180g，雌雄各半，单个固定于铁笼中使其禁食不禁水48小时。将选取的大鼠随机分为7组，每组5只雌鼠和5只雄鼠，第1组为空白组，第2组为市售组，第3组为实施例1组，第4组为对比例1组，第5组为对比例2组，第6组为对比例3组，第7组为对比例4组，每只大鼠服用1粒胶囊，服用药物1小时后将所有大鼠的胃幽门部(胃下端)用手术线结扎。结扎后19小时时将大鼠用二氧化碳处死。解剖后用手术线将胃幽门部(胃上端)结扎，目的是防止胃液流出。然后再将胃取下，沿胃大弯处将胃剪开，使胃液流入离心管，2400转/min离心40min后，再加入40ml蒸馏水及3滴(10mg/ml)酚酞，然后用0.1mol/L的氢氧化钠滴定。记录所消耗的氢氧化钠的体积，并按照以下公式计算对胃酸分泌的抑制率，所得结果见表4。

抑酸率＝[(空白对照组氢氧化钠消耗体积—发明组氢氧化钠消耗体积)/空白对照组氢氧化钠消耗体积]×100％

表5抑酸率对比

空白组	0
		市售组	52％
实施例1	72％
		对比例1	66％
对比例2	62％
		对比例3	58％

由表5可看出，市售的复方奥美拉唑胶囊与本发明制备的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊均可抑制胃酸分泌。与市售产品相比，本发明制备的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊对胃酸分泌的抑制率高出20％。

Claims (6)

1.一种奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，包括下述质量份的原料：奥美拉唑20或40份，碳酸氢钠400-500份，氢氧化镁600-700份，交联羧甲基纤维素钠20～30份，硬脂富马酸钠0.3～0.6份；

其中，所述奥美拉唑采用三种粒径分布的原料，第一种粒径分布为1～10μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的80～90％；第二种粒径分布为10～80μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的5～15％；第三种粒径分布为80μm～100μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的5～10％；

所述碳酸氢钠采用两种粒径分布的原料，第一种粒径分布为10～20μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的40～50％；第二种粒径分布为150～180μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的50％～60％；

所述氢氧化镁的粒径为150～180μm。

2.根据权利要求1所述的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，其特征在于：所述奥美拉唑采用三种粒径分布的原料，第一种粒径分布为1～10μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的85％；第二种粒径分布为10～20μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的10％；第三种粒径分布为80μm～100μm，其含量为所述奥美拉唑总质量的5％。

3.根据权利要求1或2所述的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，其特征在于：所述碳酸氢钠采用两种粒径分布的原料，第一种粒径分布为10～20μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的40％；第二种粒径分布为150～180μm，其含量为所述碳酸氢钠总质量的60％。

4.根据权利要求1所述的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，其特征在于：所述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊包括下述质量份的原料：奥美拉唑20，碳酸氢钠450份，氢氧化镁650份，交联羧甲基纤维素钠30份，硬脂富马酸钠0.5份。

5.根据权利要求1所述的奥美拉唑碳酸氢钠胶囊，其特征在于：奥美拉唑碳酸氢钠胶囊包括下述质量份的原料：奥美拉唑40份，碳酸氢钠450份，氢氧化镁650份，交联羧甲基纤维素钠30份，硬脂富马酸钠0.5份。

6.制备权利要求1所述奥美拉唑碳酸氢钠胶囊的方法，包括下述步骤：

1)将所述粒径分布为1～10μm的奥美拉唑、粒径分布为10～80μm的奥美拉唑、粒径分布为10～20μm的碳酸氢钠、1/2-2/3质量的所述交联羧甲基纤维素钠混合均匀后进行干法制粒，过60目筛网整粒，得到颗粒物；

2)将所述颗粒物、粒径为150～180μm的碳酸氢钠、所述氢氧化镁、余量的交联羧甲基纤维素钠以及硬脂富马酸钠混合均匀，装入胶囊即得。