CN102038648A

CN102038648A - 治疗消化性溃疡的粉针剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102038648A
Application number: CN 200910180006
Authority: CN
Inventors: 侯雪梅; 王燕清; 徐乐意; 杨伦; 杨春; 苏日佳; 王翔
Original assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Current assignee: Livzon Pharmaceutical Group Inc
Priority date: 2009-10-23
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2029-10-23
Also published as: CN102038648B

Abstract

本发明提供一种治疗消化性溃疡的注射剂及其制备方法。本发明所提供的粉针剂包括活性成分艾普拉唑钠和赋形剂，二者的质量份数比为1∶1～1∶30，优选为1∶10～1∶18。本发明粉针剂的优选处方为艾普拉唑钠1份，赋形剂1～30份，抗氧剂0～10份和/或金属离子络合剂0～0.3份，采用适量无机碱调节pH值至9.0～12.0。本发明提供的艾普拉唑钠冻干粉针剂质量稳定，适用于治疗消化性溃疡出血和应激性溃疡以及预防重症疾病引起的上消化道出血。

Description

治疗消化性溃疡的粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗消化性溃疡的注射剂及其制备方法，特别是涉及艾普拉唑钠的注射剂及其制备方法。

背景技术

艾普拉唑钠(Ilaprazole Sodium)，化学名称为：5-(1氢-吡咯-1-基)-2～[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑钠盐。艾普拉唑(Ilaprazole，IY～81149，依立拉唑)是韩国一洋制药株式会社于1988年发明的新型治疗溃疡的质子泵抑制剂，已在26个国家(包括中国)获专利授权。由于艾普拉唑的毒副反应、安全性和疗效均优于目前上市的其他4个拉唑类药物(其5mg疗效相当于奥美拉唑20mg、兰索拉唑30mg、泮托拉唑40mg、雷贝拉唑20mg)，是抑酸作用最强的质子泵抑制剂。

2001年12月，本申请人以贸易许可的方式受让了韩国一洋制药株式会社在中国的艾普拉唑专利(专利号：ZL94191913.7)，获独家生产和销售该药的资格。本申请人引入青苗后，历时六年，投资过亿，完成了临床前的基础研究以及I、II和III期临床试验、健康者和溃疡患者胃pH监测等工作，原料合成和制剂工艺在上述受让专利技术的基础上再创新，完成了中试和试生产。2007年底获生产批文和新药证书，这是国家药监局07年批准的唯一化学1.1类的创新药。通过对艾普拉唑的成功研发，培养了一支科研创新的人才队伍，为自主创新奠定了基础；改变了同质化恶性竞争市场局面，对医药产业起很好的示范作用；通过国际科技合作，提升中国药企国际影响力。

在中国专利CN1184970C和CN1225240C中分别公开了艾普拉唑口服片剂及其微粒制剂。但是此类肠溶片和肠溶微丸口服只适用于治疗由于胃酸和胃蛋白酶的作用而造成的胃和十二指肠黏膜的良性溃疡性损害的消化性溃疡。对于不能口服的重症患者，如消化性溃疡出血、应激性溃疡下发生的急性胃粘膜病变出血、急性胃黏膜损害如多发性外伤、严重全身性感染、大面积烧伤、休克和多器官功能衰竭等严重应激反应以及预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)和胃手术后引起的上消化道出血等情况，还有必要开发艾普拉唑注射剂。

发明内容

艾普拉唑及其盐类的稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象，因而不适于制成注射用水剂，适合制成冻干粉针剂。

因此，本发明的目的在于，提供一种用于治疗消化性溃疡的粉针剂。

本发明的另一个目的在于，提供制备上述粉针剂的方法。

本发明的又一个目的在于，提供上述粉针剂的用途。

本发明的目的是采用以下技术方案来实现的。一方面，本发明提供一种用于治疗消化性溃疡的粉针剂，其包括活性成分艾普拉唑钠和赋形剂，二者的质量份数比为1∶1～1∶30，优选为1∶10～1∶18。优选地，该粉针剂的pH值为9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5。

优选地，所述赋形剂为水溶性糖类或醇类，优选选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右旋糖酐，更优选为甘露醇。

优选地，该粉针剂还包括金属离子络合剂，所述金属离子络合剂优选选自依地酸盐如依地酸二钠、依地酸钙钠、枸橼酸盐如枸橼酸钠和酒石酸盐如酒石酸钠，更优选为依地酸二钠。

优选地，该粉针剂还包括包括抗氧剂，所述抗氧剂优选选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽，更优选为硫代硫酸钠。

优选地，所书粉针剂中所包括的艾普拉唑钠、赋形剂和金属离子络合剂的质量份数比为1∶18∶0.3；更优选地，所述粉针剂中所包括的艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和金属离子络合剂的质量份数比为1∶18∶5∶0.3。

另一方面，本发明还提供了制备上述粉针剂的方法，其包括以下步骤：1)将赋形剂溶解，调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；2)在步骤1)的溶液中加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；3)过滤除菌并冻干。

优选地，所述步骤1)中的赋形剂选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右旋糖酐；

优选地，所述步骤1)还包括溶解金属离子络合剂的步骤，所述金属离子络合剂优选选自依地酸盐如依地酸二钠和依地酸钙钠、枸橼酸盐如枸橼酸钠、以及酒石酸盐如酒石酸钠，更优选为依地酸二钠。

优选地，所述步骤1)还包括溶解抗氧剂的步骤，所述抗氧剂优选选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽，优选为硫代硫酸钠。

优选地，所述步骤1)中采用注射用水来溶解赋形剂；更优选地，所述注射用水的温度为4～30℃，优选为4～10℃。

优选地，所述步骤1)和/或步骤2)中采用无机碱来调节pH；更优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和磷酸氢二钠，优选为氢氧化钠。

优选地，所述步骤3)中采用滤膜来过滤除菌；更优选地，所述滤膜孔径为0.2μm。

优选地，所述方法还包括真空保存所制备粉针剂的步骤。

又一方面，本发明还提供了上述粉针剂在制备治疗消化性溃疡出血和应激性溃疡以及预防重症疾病引起的上消化道出血的药物中的用途。

在本发明一个优选实施方案中，所提供的艾普拉唑钠冻干粉针剂，pH值为9.0～12.0，其配方包括下述重量份数比的组分：

所述艾普拉唑钠冻干粉针剂的pH值优选为10.5～11.5，其优选的配方包括下述重量份数比的组分：

其中，上述配方中的赋形剂可为甘露醇、木糖醇、葡萄糖、右旋糖酐等水溶性赋形剂；抗氧剂可为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸或谷胱甘肽等；金属离子络合剂可为自依地酸盐如依地酸二钠盐和依地酸钙钠、枸橼酸盐如枸橼酸钠、以及酒石酸盐如酒石酸钠；无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠等。

所述艾普拉唑钠冻干粉针剂更优选的配方包括下述重量份数比的组分：

在上述配方中，当加入足够量的甘露醇和依地酸二钠后，无需加入抗氧剂，即可得到稳定的产品。无机碱的作用是用来调整pH值的，其用量本领域的技术人员可以根据实际情况进行调整，只要能够将艾普拉唑钠冻干粉针剂的溶液pH值维持在9.0～12.0即可。

在本发明另一个优选实施方案中，所提供的上述艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：

1)按下述重量份数配比取料：赋形剂1～30份，抗氧剂0～10份，金属离子络合剂0～3份，艾普拉唑钠1份；所述赋形剂为甘露醇、木糖醇、葡萄糖或右旋糖酐；抗氧剂可为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸或谷胱甘肽等；金属离子络合剂选自依地酸盐、枸橼酸、酒石酸、磷酸二硫乙基甘氨酸及其盐类。

2)将赋形剂、抗氧剂和金属离子络合剂用注射用水溶解，用无机碱调pH值至9.0～12.0，加入艾普拉唑钠，溶解后用无机碱调pH值至9.0～12.0；所述无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾或磷酸氢二钠等；

3)过滤除菌；

4)冻干，得到艾普拉唑钠冻干粉针剂。

本发明中所使用的赋形剂是水溶性的，具有易溶于水的特点，使制剂在临床使用前可以迅速溶解。抗氧剂的作用是分解氢过氧化物或捕获游离基，从而抑制或减缓药物的氧化。金属离子络合剂使艾普拉唑钠免受金属离子催化水解，以保证制备和用药滴注过程的稳定性。对加入抗氧剂和金属离子络合剂前后的艾普拉唑钠的稳定性进行对比，结果表明加入抗氧剂和金属离子络合剂可以使稳定性提高，抗氧剂的加入量超过10份，金属离子络合剂加入量超过3份后，稳定性不再发生变化。在实验中还发现，在不加其他辅料的情况下，只要在制剂中加入了抗氧剂或金属离子络合剂都会提高艾普拉唑钠的稳定性，无论加入多少量。另外，实验还发现，加入赋形剂甘露醇后，再加金属离子络合剂，稳定性还会明显改善；若产品中没有加入甘露醇和EDTA时，抗氧剂的稳定作用是比较明显的，但是当加入足够量的甘露醇和金属离子络合剂如依地酸二钠后，不论加入多少量的抗氧剂，对稳定性来说都没有效果，有的甚至更差。

在上述制备方法中，步骤1)中赋形剂、抗氧剂、金属离子络合剂和艾普拉唑钠的重量份数比优选为18∶5∶0.3∶1；赋形剂优选为甘露醇，金属离子络合剂优选为依地酸二钠，抗氧剂优选为硫代硫酸钠，无机碱优选为氢氧化钠。

艾普拉唑钠对温度比较敏感，步骤2)中注射用水的温度优选为4～10℃；步骤3)中过滤所用滤膜的孔径为0.1～0.3μm，优选为0.2μm。

为使用上述方法制备的艾普拉唑钠冻干粉针剂产品免受空气氧化的影响，最好将所述步骤4)中得到的艾普拉唑钠冻干粉针剂产品密封保存，更优选为真空保存。

上述艾普拉唑钠冻干粉针剂的给药剂量一般为10mg/天，疗程为3～5天。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1为艾普拉唑钠冻干粉针剂的生产工艺流程图；

图2为艾普拉唑钠冻干粉针剂的冻干曲线。

具体实施方式

下述实施例中所用方法如无特别说明均为常规方法。

实施例1：本发明艾普拉唑钠冻干粉针剂的配方选择

1、赋形剂的选择

经实验表明，当赋形剂的质量份数超过30份时，赋形剂无法完全溶解在含有艾普拉唑钠的溶液中；当赋形剂的质量份数小于10份时，艾普拉唑钠在溶液中比较不稳定，容易产生沉淀；当赋形剂的质量份数超过18份时，溶液放置数小时后甘露醇会析出。

在含有一份艾普拉唑钠的水溶液中，分别加入0、3、6、9、12、15、18份的甘露醇和0、0.1、0.2、0.3份的依地酸二钠，按照排列组合，根据各个处方在阴暗条件下的稳定性情况，确定当加入18份的甘露醇及0.3份的依地酸二钠时，产品的稳定性最好。

在上述基础上进行不同赋形剂的考察，即在含有1份艾普拉唑钠的水溶液中，分别加入0.3份的依地酸二钠和18份的以下各种赋形剂，并进行冻干实验，通过考察溶液状态下和冻干产品的稳定性，确定最优使用甘露醇为赋形剂，具体结果如表1所示。

表1不同赋形剂制备的艾普拉唑钠溶液或粉针剂的稳定性实验结果

2、pH值的选择

由于艾普拉唑在酸性条件下不稳定，在碱性条件下稳定，为了增加在制备、储存及使用过程的稳定性，需要将制剂的pH值调至碱性条件。通过在60℃的稳定性考察的结果可知，艾普拉唑钠在pH 10.5以上稳定性明显提高，而在11.5以上降解已经非常缓慢了，结果表2所示。

表2艾普拉唑钠的稳定性与pH值的关系

由表2可以看出，pH值越高，艾普拉唑钠越稳定，但是由于pH值太高对人体的刺激性大大，所以应将pH值控制在一定的范围内，即当用5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射稀释后，艾普拉唑钠的pH值降至人体可以接受的范围内。故将本发明制剂的pH值确定为9.0～12.0，选为10.5～11.5。当用5％葡萄糖或0.9％氯化钠注射稀释后，pH值在10.0以下，在机体可以承受的范围内，使临床用药成为可能，同时可以使艾普拉唑钠粉针剂在溶解后具有足够的稳定性。

实施例2：艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备及其检测

1、艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备

参照图1所示的工艺流程图，用本发明的方法制备1000瓶艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10g艾普拉唑钠)，具体过程包括以下步骤：

1)按下述重量取料：甘露醇180.0g，硫代硫酸钠4.0g，依地酸二钠2.0g，艾普拉唑钠11.0g；

2)将甘露醇、硫代硫酸钠、依地酸二钠用1300g，4℃注射用水溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至10.5，加入艾普拉唑钠，充分溶解后再用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至10.5，最后补加4℃注射用水至1500g；

3)用孔径为0.2μm的滤膜过滤2次除菌；

4)将滤液用自动灌装机(南京博健科技有限公司KFG～300型直线式半落塞无菌灌装机)以1.5g/瓶的装量分装于1000瓶(规格：10mL)的西林瓶中，半落塞；

5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序见表3，冻干曲线如图2所示，得到艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。

表3艾普拉唑钠冻干粉针剂的冻干程序

2、艾普拉唑钠冻干粉针剂的检测

对用上述方法制备的艾普拉唑钠冻干粉针剂进行质量检查，经液相色谱测定，每瓶艾普拉唑钠的含量为标示量(10mg)的90.0～110.0％，按中国药典2005年版二部附录VIII M水分测定方法中的费休氏法测定水份含量低于4％，按中国药典2005年版二部附录IXB检测，产品澄清；按中国药典2005年版二部附录IXA检测，产品的颜色为无色，表明用本发明方法制备的艾普拉唑钠冻干粉针剂质量较高。

实施例3：艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备及其检测

本实施例为采用本发明的方法制备1000瓶艾普拉唑钠冻干粉针剂(标示量：含10g艾普拉唑钠)，具体过程包括以下步骤：

1)按下述重量取料：木糖醇150.0g，艾普拉唑钠11.0g；

2)将木糖醇用1200g，10℃注射用水注射用水溶解，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至，加入艾普拉唑钠，充分溶解后再用2mol/L氢氧化钠溶液调pH值至11.5，最后补加10℃注射用水至1500g；

3)用孔径为0.2μm的滤膜过滤3次除菌；

5)用冻干箱(爱德华天利制药系统有限公司GLZ～10型冻干机)冻干，冻干程序与实施例2相同，得到艾普拉唑钠冻干粉针剂，真空压塞，出箱，轧铝盖。

对用上述方法制备的艾普拉唑钠冻干粉针剂用与实施例1相同的方法进行质量检查。经检验，每瓶艾普拉唑钠的含量为标示量(10mg)的90.0～110.0％，水份含量低于4％，澄清度、澄明度均符合标准，表明用本发明方法制备的艾普拉唑钠冻干粉针剂质量较高。

实施例4：艾普拉唑钠冻干粉针剂的制备及其检测

1)按下述重量取料：葡萄糖33.0g，谷胱甘肽11.0g，枸橼酸钾5.5g，艾普拉唑钠11.0g；

2)将葡萄糖，谷胱甘肽和枸橼酸钾用1200g，6℃注射用水溶解，用1mol/L氢氧化钾溶液调pH值至11.5，加入艾普拉唑钠，充分溶解后再用1mol/L氢氧化钾溶液调pH值至9.6，最后补加6℃注射用水至1500g；

3)用孔径为0.2μm的滤膜过滤2次除菌；

Claims

1.一种用于治疗消化性溃疡的粉针剂，其特征在于，该粉针剂包括活性成分艾普拉唑钠和赋形剂，二者的质量份数比为1∶1～1∶30，优选为1∶10～1∶18；优选地，所述粉针剂的pH值为9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5。

2.根据权利要求1所述的粉针剂，其特征在于，所述赋形剂为水溶性糖类或醇类，优选选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右旋糖酐，更优选为甘露醇。

3.根据权利要求1或2中任一项所述的粉针剂，其特征在于，该粉针剂还包括金属离子络合剂，所述金属离子络合剂优选选自依地酸盐如依地酸二钠和依地酸钙钠、枸橼酸盐如枸橼酸钠、以及酒石酸盐如酒石酸钠，更优选为依地酸二钠；更优选地，所述粉针剂还包括抗氧剂，所述抗氧剂优选选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽，更优选为硫代硫酸钠。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的粉针剂，其特征在于，所述粉针剂包括艾普拉唑钠、赋形剂、和/或金属离子络合剂的质量份数比为1∶18∶0.3；优选地，所述粉针剂包括艾普拉唑钠、赋形剂、抗氧剂和/或金属离子络合剂的质量份数比为1∶18∶5∶0.3。

5.制备权利要求1至4中任一项所述粉针剂的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1)将赋形剂溶解，调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；

2)在步骤1)的溶液中加入艾普拉唑钠，溶解后调节pH值至9.0～12.0，优选pH值为10.5～11.5；

3)过滤除菌并冻干。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中的赋形剂选自甘露醇、木糖醇、葡萄糖和右旋糖酐，优选为甘露醇；优选地，所述步骤1)还包括溶解金属离子络合剂的步骤，所述金属离子络合剂优选选自依地酸盐如依地酸二钠和依地酸钙钠、枸橼酸盐如枸橼酸钠、以及酒石酸如酒石酸钠，优选为依地酸二钠；更优选地，所述步骤1)还包括溶解抗氧剂的步骤，所述抗氧剂优选选自亚硫酸钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、盐酸半胱氨酸、硫脲、抗坏血酸、维生素E、枸橼酸钠、枸橼酸和谷胱甘肽，更优选为硫代硫酸钠。

7.根据权利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述步骤1)中采用注射用水来溶解赋形剂；优选地，所述注射用水的温度为4～30℃，优选为4～10℃。

8.根据权利要求5至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤1)和/或步骤2)中采用无机碱来调节pH；优选地，所述无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和磷酸氢二钠，更优选为氢氧化钠。

9.根据权利要求5至8中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中采用滤膜来过滤除菌；优选地，所述滤膜的孔径为0.2μm。

10.根据权利要求5至9中任一项所述的方法，其特征在于，该方法还包括真空保存所制备粉针剂的步骤。

11.权利要求1至4中任一项所述粉针剂在制备治疗消化性溃疡出血和应激性溃疡以及预防重症疾病引起的上消化道出血的药物中的用途。