CN103340892A - 复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法，所述胶囊按重量份计算，是由20份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和30份交联羧甲基纤维素钠和适量硬脂酸镁制成的，或者是由40份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和30份交联羧甲基纤维素钠和适量硬脂酸镁制成的。本发明针对现有技术的不足，对已有的复方奥美拉唑胶囊的处方、制备工艺及检测方法进行了优化，使其对治疗胃酸过多引起的化性溃疡、胃食管反流病等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。

Description

复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法

技术领域

本发明涉及一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法，属于西药技术领域。

背景技术

复方奥美拉唑胶囊是由奥美拉唑和碳酸氢钠组成的复方制剂。奥美拉唑为质子泵抑制剂，碳酸氢钠为抗酸剂。奥美拉唑可与H+,K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，从而抑制胃酸的分泌。口服碳酸氢钠能迅速中和或缓冲胃酸，因而胃内pH迅速升高缓解高胃酸引起的症状。其中抗酸剂碳酸氢钠能提高胃内pH值从而保护质子泵抑制剂奥美拉唑被酸降解，使奥美拉唑直接从胃部吸收快速起效。

本申请人已申请过“一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法”的专利，其申请号为“201210488829.1”。该申请的处方中没有添加崩解剂，经研究发现，由于碳酸氢钠崩解不及时，奥美拉唑被胃酸破坏，奥美拉唑的释放度不够，使得药效不能完全发挥。因此其公开的质量检测方法中也没有对耐酸力的检查，使得该方法并不能发现因碳酸氢钠崩解不及时而导致的问题，其检测指标并不完整。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种复方奥美拉唑胶囊及其制备方法和检测方法。本发明针对现有技术的不足，对已有的复方奥美拉唑胶囊的处方、制备工艺及检测方法进行了优化，使其对治疗胃酸过多引起的化性溃疡、胃食管反流病等疾病的疗效更为显著，并建立了系统的、完整的、有效的成分鉴别和含量测定方法，可有效控制该药品的质量，从而确保其临床疗效。

本发明的技术方案：

一种复方奥美拉唑胶囊，按重量份计算，是由20份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和30份交联羧甲基纤维素钠和适量硬脂酸镁制成的，或者是由40份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和30份交联羧甲基纤维素钠和适量硬脂酸镁制成的。

优选的复方奥美拉唑胶囊，是由20mg奥美拉唑、1100mg碳酸氢钠、30mg交联羧甲基纤维素钠和10mg硬脂酸镁制成的，或者是由40mg奥美拉唑、1100mg碳酸氢钠、30mg交联羧甲基纤维素钠和10mg硬脂酸镁制成的。

前述的复方奥美拉唑胶囊的制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：

S1，称取碳酸氢钠和内加交联羧甲基纤维素钠，以等量递增法混合均匀；

S2，加入奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，并粉碎过200目筛；

S3，以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；

S4，在步骤S3中所得颗粒中加入硬脂酸镁及外加交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，装入胶囊即得。

优选的所述制备方法包括以下步骤：

S1，称取1100mg碳酸氢钠和20mg内加交联羧甲基纤维素钠，以等量递增法混合均匀；

S2，加入20mg或40mg奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，并粉碎过200目筛；

S3，以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；

S4，在步骤S3中所得颗粒中加入10mg硬脂酸镁及外加10mg交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，装入胶囊即得。

前述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是分别对制剂中的奥美拉唑和碳酸氢钠进行鉴别；检查是分别对本制剂进行有关物质、溶出度、耐酸力、含量均匀度、干燥失重和微生物限度进行检查；含量测定是对奥美拉唑含量采用高效液相色谱法进行测定，对碳酸氢钠含量采用滴定法进行测定。

前述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法中，具体含量测定方法为：

（1）奥美拉唑：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=73：27为流动相，流速为1.5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000；

测定法：取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑10mg的内容物，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；

（2）碳酸氢钠：取相当于碳酸氢钠1g的本制剂内容物，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用0.5moL/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每1mL盐酸滴定液相当于42.00mg的NaHCO₃。

前述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法中，有关物质的检查方法为：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75：25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0；

测定法：取本制剂适量，加流动相制成每1mL中含0.2mg奥美拉唑的供试品溶液与每1mL中含2μg奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物对照品1mg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍。

前述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法中，溶出度的检查方法为：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，参照含量测定项下的方法测定；另取奥美拉唑对照品11mg，精密称定，加入少量甲醇振摇使其溶解，再加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的80%。

前述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法中，耐酸力的检查方法为：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得人工胃液，精密量取不含蛋白酶的人工胃液100mL作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，对于20mg规格本制剂，取续滤液直接作为供试品溶液，而对于40mg规格本制剂，取续滤液加流动相稀释制成每1mL含奥美拉唑0.2mg的溶液作为供试品溶液，立即进样；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置50mL量瓶中，加入流动相超声使其溶解并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，参照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%，如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。

前述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法中，含量均匀度的检查方法为：取本制剂内容物置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液适量，加流动相定量稀释制成1mL含20μg奥美拉唑的溶液，照含量测定项下的方法测定，计算奥美拉唑含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ E的规定。

本发明所述的检测方法包括：

（一）性状：本制剂为白色或类白色粉末；

（二）含量测定：

（1）奥美拉唑：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=73：27为流动相，流速为1.5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000；

测定法：取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑10mg的内容物，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；

（2）碳酸氢钠：取相当于碳酸氢钠1g的本制剂内容物，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用0.5moL/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每1mL盐酸滴定液相当于42.00mg的NaHCO₃；

（三）检查：

（1）有关物质：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75：25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0；

测定法：取本制剂适量，加流动相制成每1mL中含0.2mg奥美拉唑的供试品溶液与每1mL中含2μg奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物对照品1mg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍；

（2）溶出度：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，参照含量测定项下的方法测定；另取奥美拉唑对照品11mg，精密称定，加入少量甲醇振摇使其溶解，再加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的80%；

（3）耐酸力：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得人工胃液，精密量取不含蛋白酶的人工胃液100mL作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，对于20mg规格本制剂，取续滤液直接作为供试品溶液，而对于40mg规格本制剂，取续滤液加流动相稀释制成每1mL含奥美拉唑0.2mg的溶液作为供试品溶液，立即进样；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置50mL量瓶中，加入流动相超声使其溶解并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，参照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%，如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%；

（4）含量均匀度：取本制剂内容物置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液适量，加流动相定量稀释制成1mL含20μg奥美拉唑的溶液，照含量测定项下的方法测定，计算奥美拉唑含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录ⅩE的规定；

（5）干燥失重：取本制剂内容物1g，在60℃减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附录ⅧL计算减失重量；

（6）微生物限度：取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录Ⅺ J的方法计算；

（四）鉴别：

（1）奥美拉唑：

a取相当于奥美拉唑10mg的本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液20mL，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液1mL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀；

b在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；

c取本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液制成每1mL中含奥美拉唑15μg的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录IV A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收；

（2）碳酸氢钠

a取相当于含碳酸氢钠0.1g本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应；

b取本制剂的内容物0.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。

为了确保本发明所述的复方奥美拉唑胶囊的处方及制备工艺科学、合理、可行，申请人进行了一系列试验研究和考察。（本申请中涉及的上市样品是阿斯利康制药有限公司生产的奥美拉唑肠溶胶囊。）

一、考察

以20mg奥美拉唑/1100mg碳酸氢钠规格进行处方及制备工艺的筛选。

1、原料药不同粒度考察

主药溶出不佳，可能是原料药的粒径过大所致，分别选择不同的粒度，观察其对溶出的影响，奥美拉唑与碳酸氢钠先混合，分别过100目筛、120目筛及200目筛，加入硬脂酸镁混合均匀，装胶囊。分别作溶出试验，结果见表1。

表1原料药不同粒度溶出测定结果

加入方式	5min	10min	15min	30min	45min	60min
							100目	39.5	63.6	71.9	79.4	82.9	81.9
120目	41.9	71.0	79.2	86.9	89.6	90.4
							200目	52.9	77.6	86.0	91.3	91.0	89.6

结果发现，粒度200目筛的样品，可大大缩短崩解时间并提高前期的溶出，与上市样品较为接近，但是其粉末流动性差，并且堆密度较小，导致批量灌装无法达到装量，因此手动灌装，并在胶囊帽中装入部分药粉。过100目筛和120目筛样品崩解缓慢，前期溶出较低。因此，初步确定原料药粉碎过200目筛。

2、崩解剂加入方式考察

选择加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠。由于粉末密度较小，因此考虑以制粒方式增加粉末密度，以95%乙醇制软材，24目制粒，60℃烘干，60目筛整粒，同时将胶囊型号，由原先的双零号，改为加长双零号。其中崩解剂内加，外加方式，崩解剂均为20mg，内外加入方式中内加崩解剂20mg，外加崩解剂10mg。考察三种不同崩解剂的加入方式对溶出度的影响。溶出测定结果见表2。

表2崩解剂加入方式溶出测定结果

加入方式	5min	10min	15min	30min	45min	60min
							内加	57.8	80.8	87.1	90.3	88.9	87.7
外加	48.6	76.1	88.3	91.9	91.2	89.9
							内外加	50.9	82.8	91.9	95.3	93.4	92.1
上市样品	56.6	81.8	91.5	92.8	93.5	94.3

由上表可见，内外同时加入崩解剂交联羧甲基纤维素钠，可明显提高样品的溶出，尤其改变了前期的溶出。

3、崩解剂加入量的考察

对于内加与外加量的选择，对于崩解剂我们分别采取了四部分（A,B,C,D）方案进行考察，第一组内加10mg、外加10mg；第二组内加10mg、外加20mg；第三组内加20mg、外加10mg；第四组内加20mg、外加20mg。

按照上述方案分别进行崩解剂的内外加法制粒，装胶囊，分别照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法），依法操作，分别在5min、10min、15min、30min、45min、60min时取样，同时制备对照品溶液，分别取20μL样品，按照含量测定法进行进样，测定奥美拉唑的溶出度，结果见表12。

表12不同时间奥美拉唑的溶出度

由图3所示，实验方案C的溶出度最好，所以选择内加20mg、外加10mg的崩解剂（交联羧甲基纤维素钠）。

4、混合顺序考察

在崩解剂加入方式考察中，内外同时加入崩解剂可明显提高样品的溶出，尤其是改变了前期的溶出。本次实验进行了三种混合方式的比较，以期主药的溶出行为尽可能地与上市样品保持一致。第一种方式，奥美拉唑与交联羧甲基纤维素钠先混合，再与碳酸氢钠混合，粉碎过200筛。第二种方式，奥美拉唑与碳酸氢钠混合，再与交联羧甲基纤维素钠混合均匀，粉碎过200筛。第三种方式，碳酸氢钠与交联羧甲基纤维素钠混合，加入奥美拉唑混合过200目筛，整粒后加入硬脂酸镁及外加交联羧甲基纤维素钠，混合，填充入胶囊。上述三种混合方式均以95%乙醇制软材，24目筛制粒，60℃烘干，60目筛整粒，分别测溶出，结果见表3。

表3混合顺序溶出测定结果

加入方式	5min	10min	15min	30min	45min	60min
							第一种	42.2	62.6	76.4	93.5	95.6	93.1
第二种	46.8	72.5	86.2	93.4	93.0	91.5
							第三种	56.1	82.3	88.7	92.6	90.8	89.0

以上三种不同的混合方式，溶出的结果有一定的差距。综合分析，第三种混合方式稍微比第一、二种方式溶出快，尤其是在前期，与上市样品的溶出相似，故应选择第三种混合方式。

二、处方及制备工艺确定

根据20mg奥美拉唑/1100mg碳酸氢钠规格处方研究也确定了40mg奥美拉唑/1100mg碳酸氢钠规格处方工艺。

1、处方（见表4）

表4

原辅料名称	规格一（投料量）	规格二（投料量）
			奥美拉唑	20.0g	40.0g
碳酸氢钠	1100.0g	1100.0g
			交联羧甲基纤维素钠(内加)	20.0g	20.0g
交联羧甲基纤维素钠(外加)	10.0g	10.0g
			硬脂酸镁	10.0g	10.0g
共制成	1000粒	1000粒

2、制备方法

（1）取碳酸氢钠与内加交联羧甲基纤维素钠以等量递增法混合均匀；

（2）加入奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，粉碎过200目筛；

（3）以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；

（4）将所得颗粒中加入外加交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，充分混合均匀，中间体检测；

（5）计算装量，进行填充；

（6）全检、包装、入库。

三、影响因素试验样品的制备

对选定的规格一、规格二处方及制备工艺进行一定的放大，分别制备1000粒样品，批号分别为100327、100328，进行影响因素试验。

1、光照试验：

取本制剂，置照度为4500LX照射10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见见表66、67。

2、高温试验

取本制剂，分别置40℃、60℃温度下放置10天，按0、5、10天取样，测定各项指标，结果见表66、67。

3、高湿度试验

取本制剂，置恒温密闭器皿中，在25℃分别于相对湿度92.5%条件下放置10天，按0、5、10天取样，然后测定各项指标，结果见表66、67。

表66影响因素考察测定结果（规格一）

表67影响因素考察测定结果（规格二）

试验结果表明，本制剂于光照，高温40℃、60℃，相对湿度92.5%放置5、10天，与0天比较，有关物质、含量、溶出度、耐酸力基本未发生变化。

从影响因素样品全检结果及影响因素考察结果分析，自制样品的各检测结果均符合规定，溶出与上市样品保持一致，因此在此处方及制备工艺上进行中试研究。

四、中试样品制备

从上述处方筛选实验及影响因素结果可知，可以在该处方及制备工艺基础上进行中试研究，对此申请人按新的处方及制备工艺分别进行了三批样品的制备（试制量：10000粒），并进行了全检，所用设备型号及生产厂家见表5，规格一、规格二的三批样品中试结果分别见表6、表7。

表5所用设备型号及生产厂家

设备型号	生产厂家
		FS-200型万能粉碎机	江苏泰州市制药机械二厂
VH-10V型混合机	江苏泰州市制药机械二厂
		DH-101电热恒温鼓风干燥箱	天津市中环实验电炉有限公司
WK-60微型颗粒机	江苏泰州市制药机械二厂
		JTJ-IV型半自动胶囊填充机	瑞安市华达制药机械厂
DPT-130A型铝塑泡罩药品包装机	锦州金华宇包装机械有限公司

表6规格一处方的三批样品中试结果

表7规格二处方的三批样品中试结果

原辅料名称	100424	100426	100427
				奥美拉唑	400.0g	400.0g	400.0g
碳酸氢钠	11000.0g	11000.0g	11000.0g
				交联羧甲纤维素钠	300.0g	300.0g	300.0g
硬脂酸镁	100.0g	100.0g	100.0g
				理论产量（粒）	10000	10000	10000
实际产量（粒）	7860	7730	8039
				成品率%	78.6	77.3	80.4

装量差异	符合规定	符合规定	符合规定
				奥美溶出	93.0	93.1	93.4
奥美含量均匀度	符合规定	符合规定	符合规定
				有关物质	0.52	0.42	0.44
奥美拉唑含量	99.8	99.3	100.6
				碳酸氢钠含量	100.5	99.9	99.2

三批样品生产过程顺利，三批样品全检表明：样品装量差异、含量均匀度、溶出、有关物质及含量测定等均合格，因此，本处方及制备工艺在生产中可行，可以生产出合格的产品。

另外，为了确保本发明检测方法科学、合理、可行，申请人进行了一系列试验研究和考察。

一、含量限度

本制剂为复方制剂。规定本制剂含奥美拉唑（C₁₇H₁₉N₃O₃S）应为标示量的90.0%～110.0%；含碳酸氢钠（NaHCO₃）应为标示量的95.0%～105.0%。

规格一样品批号：100327、100421、100422、100423；规格二样品批号：100328、100424、100426、100427。

二、性状

1、测定规格一、规格二各四批内容物均为白色或类白色粉末，结果分别见表8、表9。

表8规格一四批样品性状测定结果

表9规格二四批样品性状测定结果

三、含量测定

参照《中国药典》2010年版二部《奥美拉唑肠溶胶囊》《碳酸氢钠片》质量标准。奥美拉唑含量采用高效液相色谱法，碳酸氢钠含量采用滴定法。

1、碳酸氢钠

取本制剂内容物适量（约相当于碳酸氢钠1g），精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5moL/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液（0.5moL/L）相当于42.00mg的NaHCO₃。

1.1阴性干扰试验

取碳酸氢钠的阴性粉末（约相当于含碳酸氢钠1.0g），加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5moL/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，溶液不变色。结果是阴性不干扰试验。

1.2标准工作曲线的制备

分别取碳酸氢钠原料药0.6g、0.8g、1.0g、1.2g、1.4g，精密称定，各加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5moL/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液（0.5moL/L）相当于42.00mg的NaHCO₃。结果见表10、图1。

表10碳酸氢钠含量测定线性关系

称样量(g)	0.6125	0.8058	1.0065	1.2032	1.4106
						滴定体积(mL)	14.30	19.15	24.15	28.75	33.55

结果表明：样品称样量在0.6125～1.4106g范围内，呈良好的线性关系。

1.3重复性试验

取同一批样品适量（约相当于含碳酸氢钠1g），精密称定，6份各加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5moL/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液（0.5moL/L）相当于42.00mg的NaHCO₃。结果见表11。

表11碳酸氢钠含量测定重现性测定结果

序号	规格一制剂的碳酸氢钠含量%	规格二一制剂的碳酸氢钠含量%
			1	99.0	100.3
2	101.0	100.5
			3	99.8	99.3
4	99.5	100.2
			5	99.1	99.8
6	101.4	100.8
			平均含量%	100.0	100.2
RSD%	1.02	0.53

1.4方法的回收率

分别取碳酸氢钠原料药0.8g、1.0g、1.2g，各三份，精密称定，各置三角瓶中，按处方比例加入辅料和其他原料，各加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5moL/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。每1mL盐酸滴定液（0.5moL/L）相当于42.00mg的NaHCO₃。结果见表13、14。

表13规格一制剂的碳酸氢钠回收率测定结果

表14规格二制剂的碳酸氢钠回收率测定结果

1.5含量测定

取本制剂重量差异项下内容物，混匀，取内容物适量（约相当于碳酸氢钠1g），精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用盐酸滴定液（0.5moL/L）滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色。

每1mL盐酸滴定液（0.5moL/L）相当于42.00mg的NaHCO₃。结果见表15、16。

表15规格一制剂的碳酸氢钠含量测定结果

批号	100327	上市	100421	100422	100423
						含量（标示量的%）	99.8	100.1	100.6	99.2	99.8

表16规格二制剂的碳酸氢钠含量测定结果

批号	100328	上市	100424	100426	100427
						含量（标示量的%）	100.3	99.4	100.5	99.9	99.2

2、奥美拉唑

参照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈(73：27)为流动相，流速为1.0mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000。

测定法：取本制剂重量差异项下内容物，精密称定，精密称取适量(约相当于奥美拉唑10mg)置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2.1线性测定

精密称取奥美拉唑对照品约20mg，置100mL量瓶中，加流动相超声使奥美拉唑溶解并稀释至刻度，摇匀，再分别精密移取1mL、3mL、5mL、7mL、10mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，分别精密吸取20μL进样，记录色谱图，测定，结果见表17、图2。

表17奥美拉唑线性测定结果

浓度（μg/mL）	7.976	23.928	39.88	55.832	79.76
						峰面积(A)	207567	607399	1017748	1430474	2023622

结果表明：奥美拉唑在浓度7.976（μg/mL）～79.76（μg/mL）范围内，呈良好线性。线性方程为：y=25375x+4934.2，R2=0.9999。

2.2精密度

取线性项下中间浓度的溶液，重复进样6次，测定，结果见表18。

表18精密度试验结果

次数	1	2	3	4	5	6	RSD%
								峰面积	1028476	1028880	1031072	1028918	1020122	1016678	0.57

结果显示：RSD％均＜2.0％，精密度符合要求。

2.3重复性试验

取重量差异项下粉末适量（约相当于含奥美拉唑10mg），分别6份，精密称定，分别置100mL量瓶中，加流动相适量超声使奥美拉唑溶解，并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg,精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，

摇匀，再精密移取5mL,置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。结果见表19、20。

表19规格一制剂的重复性试验结果

次数	1	2	3	4	5	6	平均	RSD%
									含量	100.2	99.7	99.1	99.0	100.4	100.3	99.7	0.64

表20规格二制剂的重复性试验结果

次数	1	2	3	4	5	6	平均	RSD%
									含量	100.4	100.2	100.0	99.5	99.8	101.2	100.1	0.65

结果显示，RSD＜2.0％，重复性符合要求。

2.4样品溶液稳定性

取重复性试验项下第一份供试品溶液，分别在0、2、4、6、8小时，精密量取20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，测定，结果见表21、22。

表21规格一制剂的稳定性试验结果

时间(小时)	0	2	4	6	8	RSD%
							峰面积A	1062731	1075273	1061109	1076496	1075758	0.72

表22规格二制剂的稳定性试验结果

时间(小时)	0	2	4	6	8	RSD%
							峰面积	1042865	1056985	1043799	1056745	1046571	0.66

结果显示，RSD＜2.0％，稳定性符合要求。

2.5方法的回收率

精密称取奥美拉唑原料药16、20、24mg，分别置100mL量瓶中，按处方比例加入辅料及其他原料，加流动相超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑原料药约20mg,精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

表23规格一制剂的回收率测定结果

表24规格二制剂的回收率测定结果

2.6.含量测定

取本制剂20粒，精密称定，精密称取内容物适量(约相当于奥美拉唑10mg)置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg,精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。测定结果见表25、26。

表25规格一制剂的含量测定结果

批号	100327	上市	100421	100422	100423
						含量（标示量%）	99.5	100.7	99.7	100.8	99.3

表26规格二制剂的含量测定结果

批号	100328	上市	100424	100426	100427
						含量（标示量%）	99.2	99.9	99.8	99.3	100.6

四、检查：

1、有关物质

采用高效液相色谱法。

1.1色谱条件的选择

参考溶出度的色谱条件，流动相选为0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（73：27），十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，流速为1.0mL/min，检测波长为280nm。经破坏试验，此条件下，降解的杂质峰与奥美拉唑主峰的分离度达不到要求；流动相重新选为0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75：25）。

1.2破坏试验

（1）溶液的制备

a供试品溶液的制备：精密称取本制剂内容物适量（约相当于奥美拉唑5mg），置25mL量瓶中，加流动相超声使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。

b混合对照品溶液的制备：精密称取1mg的奥美拉唑对照品和1mg的奥美拉唑磺酰化物对照品，置10mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀。结果奥美拉唑峰与磺酰化物峰的分离度大于2。

c酸分解产物溶液的制备：取供试品溶液2mL，置具塞试管中，加0.1moL/LHCL溶液1mL，摇匀，放置30分钟，用0.1moL/L NaOH溶液调pH至中性，备用，结果样品几乎未分解。

对于规格一制剂，取供试品溶液1mL，置具塞试管中，加0.1moL/LHCL溶液2mL，摇匀，放置30分钟，用0.1moL/L NaOH溶液调pH至中性，备用。结果约分解90.8％。

对于规格二制剂，取供试品溶液1mL，置具塞试管中，加0.1moL/LHCL溶液2mL，摇匀，放置20分钟，用0.1moL/L NaOH溶液调pH至中性，备用。结果约分解85％。

另取此液少量加入供试品溶液，摇匀，进样，结果降解产物与主峰分离良好。

d碱分解产物溶液的制备：取供试品溶液2mL，加入1mL1moL/L NaOH溶液，摇匀，放置30分钟，用0.1moL/L HCL溶液调pH至中性，备用。结果几乎未分解。

对于规格一制剂，取供试品溶液1mL，加入2mL1moL/L NaOH溶液，摇匀，放置30分钟，用0.1moL/L HCL溶液调pH至中性，备用。结果约分解5.1%。

对于规格二制剂，取供试品溶液2mL，加入1mL1moL/L NaOH溶液，摇匀，放置20分钟，用0.1moL/LHCL溶液调pH至中性，备用。结果约分解3.7%。

e光分解产物溶液的制备：取供试品溶液2mL，在4500LX±500LX灯下放置2小时后，用流动相补足减失部分，备用。结果约分解1.5％。

f高温分解产物溶液的制备：对于规格一制剂，取供试品溶液2mL，置105℃烘箱中放置1小时，用流动相补足减失部分，过滤，备用，结果约分解96.7％。另取此液少量加入供试品溶液，摇匀，进样，结果降解产物与主峰分离良好。

对于规格二制剂，取供试品溶液2mL，置80℃烘箱中放置2小时，用流动相加至2mL，过滤，备用，结果约分解4.9％。

g氧化分解产物溶液的制备：对于规格一制剂，取供试品溶液1mL，加入1mL双氧水，摇匀，放置10分钟。结果样品几乎全部降解。另取此液少量加入供试品溶液，摇匀，进样，结果降解产物与主峰分离良好。

对于规格二制剂，取供试品溶液1mL，加入1mL双氧水，摇匀，立即进样。结果约分解16.6%。

（2）测定方法：对于规格一制剂，取酸碱、双氧水、流动相空白、辅料空白及上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图；对于规格二制剂，取辅料空白及上述溶液各20μL，注入液相色谱仪，测定，记录色谱图。

破坏试验结果表明：分解产物与主峰得到良好的分离，此法测本制剂有关物质可行。

1.3最小检出量

取供试品溶液1mL，置100mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取1mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.1％对照品溶液；现取0.1%对照品溶液1mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.01％对照品溶液；取0.1%对照品溶液2mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.02％对照品溶液；取0.1%对照品溶液2mL，置5mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为0.04％对照品溶液。分别取0.01%、0.02%、0.04%溶液各20μL进样，结果0.04%溶液检出十倍噪音，0.02%溶液检出三倍噪音。因此：本制剂的最小检出限度为0.04％，最小检出量为0.8ng。

1.4.有关物质的测定

根据上述方法考察结果，制定有关物质测定方法如下：避光操作。取本制剂适量，加流动相制成每1mL中约含0.2mg的供试品溶液与每1mL中约含2μg的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物（5-甲氧基-2-〔〔（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基〕-磺酰基〕-1H苯并咪唑）对照品1mg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D）测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈（75：25）为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0。另取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL,分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积1/2（0.5％），各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍。（2.0％）测定多批，结果详见表27、28。

表27规格一制剂有关物质检测结果

批号	100327	上市	100421	100422	100423
						单个杂质	0.24	0.24	0.21	0.21	0.20
有关物质	0.54	0.55	0.50	0.52	0.44

表28规格二制剂有关物质检测结果

批号	100328	上市	100424	100426	100428
						单个杂质	0.18	0.18	0.37	0.26	0.23
有关物质	0.36	0.36	0.52	0.42	0.44

申请人自制样品与上市样品的杂质在个数上略有不同，与国外样品中的杂质相当，无显著差异，总杂质也无明显差异。

2、溶出度

仪器：RCZ-8B溶出试验仪；RZQ-8C溶出仪自动取样器；ZRS-8G智能溶出仪；岛津LC-10ATvp高效液相色谱仪；SPD-10A vp检测器。

方法：参照FDA溶出度方法数据库中公布的溶出度检查条件，具体为：桨法75rpm，900mL的pH7.4磷酸缓冲液为溶出介质。

测定方法：参照质量标准草案中溶出度项下的测定方法。

2.1溶出度方法学验证

2.1.1空白干扰试验

取本制剂奥美拉唑阴性粉末适量（约1粒的量）和1粒空胶囊壳，用900mLpH7.4磷酸缓冲液超声溶解，摇匀，滤过，（对于规格二制剂，还需将上述溶液精密量取5mL置10mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液），精密量取续滤液20μL进样，结果不干扰试验。

2.1.2溶出度的转速选择

FDA溶出度方法数据库中公布的溶出度检查条件中转速为75转，申请人对50转、100转的转速也进行了考察，具体情况如下：

取本制剂，照《中国药典》2010年版二部附录溶出度测定法第二法，以900mL pH7.4磷酸缓冲液为溶剂，转速分别为每分钟50转和100转，依法操作，并分别于5、10、15、30、45、60分钟取样10mL(并同时补液10mL)，滤过，取续滤液作为供试品溶液（对于规格二制剂，精密量取续滤液加pH7.4磷酸缓冲液稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液）；精密量取20μL，照含量测定项下方法进行测定；另取奥美拉唑对照品约11mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL置50mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。结果见表29、30。

表29溶出度转速选择的测定结果（规格一）

表30溶出度转速选择的测定结果（规格二）

结论：本制剂在50rpm、100rpm条件下，30分钟时的溶出度也均大于90%。参照FDA溶出度方法数据库中公布的溶出度检查条件，结合相应的溶出曲线（工艺研究时溶出曲线的测定是采用75转/分），及大生产的需要，确定本制剂溶出度测定的转速定为每分钟75转，以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶剂，选择第二法测定，取样时间为30分钟。

2.1.3溶出线性关系

精密称取奥美拉唑原料药约11mg，置50mL量瓶中，加少量甲醇使其溶解，再用pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀。分别精密量取此液1、3、5、7、10mL置50mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取20μL注入液相色谱仪，照含量测定项下方法测定，记录峰面积。详见表31。

表31溶出线性测定

结论：奥美拉唑在浓度为：4.488μg/mL～44.88μg/mL的范围内呈良好线性。线性方程为：Y＝49720X-3449.2，R²＝0.9999。

2.1.4精密度

精密量取线性项下中间浓度溶液20μL，连续重复进样6次，记录峰面积，结果见表32。

表32溶出精密度测定

次数	1	2	3	4	5	6	平均	RSD％
									峰面积	1094665	1083832	1081772	1075598	1071378	1057938	1077531	1.16

2.1.5稳定性试验

取本制剂1粒，内容物用900mLpH7.4磷酸缓冲液超声溶解，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液（对于规格二制剂，取续滤液加pH7.4磷酸缓冲液稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液，作为供试品溶液），分别于0、2、4、6、8小时进样20μL；结果见表33、34。

表33规格一制剂的溶液稳定性的测定

时间	0小时	2小时	4小时	6小时	8小时	平均	RSD%
								峰面积	997034	1002324	980382	965274	972650	983533	1.6

表34规格二制剂的溶液稳定性的测定

时间	0小时	2小时	4小时	6小时	8小时	平均	RSD%
								峰面积	975588	965473	958401	954066	969600	964626	0.9

结果表明：本制剂溶液在8小时内稳定。

2.1.6回收率试验

称取奥美拉唑原料药约8.8mg、11mg、13.2mg各三份，精密称定，分别置500mL量瓶中，按处方比例加入辅料及其他原料适量，加pH7.4磷酸缓冲液超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μL进样；另精密称取奥美拉唑原料药11mg，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定，计算回收率，结果见表35、36。

表35规格一制剂的回收率测定结果

表36规格二制剂的回收率测定结果

试验结果表明：本方法的回收率良好。

2.1.7溶出曲线的测定

取本制剂6粒，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法），以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于5、10、15、30、45、60分钟时，取溶液10mL（并同时补液10mL），滤过，取续滤液作为供试品溶液（对于规格二制剂，精密量取续滤液加pH7.4磷酸缓冲液稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液（精密量取5mL置10mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液））。精密量取20μL进样，照含量测定项下方法测定；另取奥美拉唑对照品约11mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。测定结果见表37、38。

表37规格一制剂的溶出曲线的测定

表38规格二制剂的溶出曲线的测定

2.1.8溶出度测定

取本制剂6粒，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法），以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟时，取溶液10mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液（对于规格二制剂，精密量取续滤液加pH7.4磷酸缓冲液稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液（精密量取5mL置10mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液））；精密量取20μL进样，照含量测定项下方法测定；另取奥美拉唑对照品约11mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。溶出度测定结果见表39、40。

表39规格一制剂的溶出度测定结果

批号	100327	100421	100422	100423	上市
						溶出度	94.4	94.6	93.8	94.3	92.4

表40规格二制剂的溶出度测定结果

批号	100328	上市	100424	100426	100427
						溶出度	93.5	91.4	93.0	93.1	93.4

2.2本制剂与国外市售产品在不同溶出介质中的溶出行为比较

①pH7.4磷酸缓冲液

取本制剂与国外市售产品各12粒，照《中国药典》2010年版二部附录溶出度测定法第二法，以900mL pH7.4磷酸缓冲液为溶剂，转速为每分钟75转进行考察，依法操作，并分别于5、10、15、30、45、60分钟取样10mL(并同时补液10mL)，滤过，取续滤液作为供试品溶液（对于规格二制剂，精密量取续滤液加pH7.4磷酸缓冲液稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液（精密量取5mL置10mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液））；精密量取20μL，照含量测定项下方法进行测定；另取奥美拉唑对照品约11mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加pH7.4磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。结果见表41、42。

表41规格一制剂的溶出介质（pH7.4磷酸缓冲液）的比较

表42规格二制剂的溶出介质（pH7.4磷酸缓冲液）的比较

②水

取本制剂与国外市售产品各12粒，照《中国药典》2010年版二部附录溶出度测定法第二法，以900mL水为溶剂，转速为每分钟75转进行考察，依法操作，并分别于5、10、15、30、45、60分钟取样10mL(并同时补液10mL)，滤过，取续滤液作为供试品溶液（对于规格二制剂，精密量取续滤液加水稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液（精密量取5mL置10mL量瓶中，加水稀释至刻度，作为供试品溶液））；精密量取20μL，照含量测定项下方法进行测定；另取奥美拉唑对照品约11mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。结果见表43、44。

表43溶出介质（水）的比较

表44溶出介质（水）的比较

③pH4.6缓冲液

取规格一制剂与国外市售产品各12粒，照《中国药典》2010年版二部附录溶出度测定法第二法，以900mL pH4.6缓冲液为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，并分别于5、10、15、30、45、60分钟取样10mL(并同时补液10mL)，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取20μL，照含量测定项下方法进行测定；另取奥美拉唑对照品约11mg，精密称定，置50mL量瓶中，加少量甲醇振摇使其溶解后，再加水稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，计算每粒的溶出量。结果见表45。

表45溶出介质（pH4.6缓冲液）的比较

样品在900mL pH4.6缓冲液中不稳定，降解比较严重，申请人只采取了第一粒样品的数据，由于测定时间较长，测定完第一粒后，其他粒样品降解更多，因此未对其他样品继续进行测定。

结论：在相同转速的情况下，溶出介质为pH7.4磷酸缓冲液和水中，本制剂和上市样品在15分钟溶出度均在85%以上，且各取样点的溶出度基本一致。溶出介质为pH4.6缓冲液中，本制剂和上市样品均不稳定，溶出度的测定结果基本一致。

3、耐酸力

因为人工胃液（取稀盐酸16.4mL，加水约800mL与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释至1000mL，即得）中加入了胃蛋白酶，经试验测定，胃蛋白酶会干扰有关物质测定，为了能更好的测定有关物质，申请人先考察了自制样品和上市样品在不加胃蛋白酶的人工胃液（取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得）中的耐酸力情况。

3.1规格一

3.11样品在不加胃蛋白酶的人工胃液250mL中的耐酸力情况

(1)参考奥美拉唑肠溶胶囊（《中国药典》2010年版二部）耐酸力试验条件，取样品和上市样品各1粒，照溶出度测定（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以不加胃蛋白酶的人工胃液250mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、45、60、90、120、180分钟，取溶液3mL（并同时补液3mL），滤过，将续滤液立即用0.1moL/L氢氧化钠溶液中和，作为供试品溶液；精密量取20μL进样，照含量测定项下方法测定；另精密称取奥美拉唑对照品16mg，置100mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，按面积归一法计算有关物质，结果见表46。

表46250mL人工胃液中的耐酸力测定结果1

自制样品和上市样品在一分钟之内均崩解，测得的含量均比较低。为证明样品在250mL人工胃液中是降解了还是没有完全溶解出来，申请人将试验设计为：向3小时后的样品中加入10mL甲醇超声溶解，计算含量和有关物质。

(2)取本制剂和上市样品各1粒，照溶出度测定（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第三法），以不加胃蛋白酶的人工胃液250mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、20、60、90、120、180分钟，取溶液3mL（并同时补液3mL），滤过，将续滤液立即用0.1moL/L氢氧化钠溶液中和，作为供试品溶液；精密量取20μL进样，照含量测定项下方法测定；另精密称取奥美拉唑对照品16mg，置100mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，按面积归一法计算有关物质，结果见表47。

表47250mL人工胃液中的耐酸力测定结果2

由以上数据证明，样品在250mL人工胃液中降解。

由于以上两个试验是按含量测定项下的色谱条件进行测定的，后经破坏试验证实，此色谱条件下，破坏出来的杂质峰和主峰的分离度达不到要求，将流动相的比例进行调节。

(3)取本制剂和上市样品各1粒，照溶出度测定（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以不加胃蛋白酶的人工胃液250mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、60、120分钟，取溶液3mL（并同时补液3mL），滤过，将续滤液立即用0.1moL/L氢氧化钠溶液中和，作为供试品溶液；精密量取20μL进样，照有关物质项下方法测定；另精密称取奥美拉唑对照品16mg，置100mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，按面积归一法计算有关物质，结果见表48。

表48250mL人工胃液中的耐酸力测定结果3

由以上数据证明，样品在250mL人工胃液中降解。

3.12样品在100mL人工胃液与不加胃蛋白酶的人工胃液中的比较

取本制剂和上市样品各2粒，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以人工胃液与不加胃蛋白酶的人工胃液100mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，取续滤液加流动相稀释制成每1mL含奥美拉唑0.2mg的溶液作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，精密量取上述溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，按面积归一法计算有关物质，结果见表49。

表49人工胃液比较的测定结果

结论：样品在人工胃液与不加胃蛋白酶的人工胃液中测定的含量没有太大的差别，但是胃蛋白酶在测定条件下出峰，干扰有关物质的测定。为了更好的反应样品在胃液中的有关物质变化情况，申请人将人工胃液定为不加胃蛋白酶的人工胃液（取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得）。

3.13耐酸力试验转速的选择

取本制剂2粒，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第三法），以人工胃液（取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得）100mL为溶出介质，转速分别为每分钟50转、100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，精密量取上述溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，按面积归一法计算有关物质，结果见表50。

表50转速选择的测定结果

结论：通过转速的比较，转速为100转/分时，样品在人工胃液中崩解的比较快，测得奥美拉唑的含量高，样品中的碳酸氢钠能更快的中和胃酸，奥美拉唑降解的就稍少；反之，转速为50转/分时，样品崩解的相对慢一些，测得奥美拉唑的含量低，有关物质稍多一点。但二者的有关物质相差不多。因此申请人选择100转/分作为耐酸力试验的转速。

3.14耐酸力试验的测定及与上市样品的比较

取本制剂和上市样品各6粒，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以人工胃液（取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得）100mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液；另取奥美拉唑对照品约10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%；如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。测定结果见表51。

表51耐酸力检测结果

3.2规格二

在对规格一的耐酸力研究的基础上，对本制剂规格二的耐酸力进行了相关研究，具体情况如下：

3.21采用修改后的测定方法测定溶出后的杂质和含量

取本制剂和上市样品各1粒，照溶出度测定（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以不加胃蛋白酶的人工胃液250mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，分别于5、10、15、20、30、60、120分钟，取溶液3mL（并同时补液3mL），滤过，将续滤液立即用0.1moL/L氢氧化钠溶液中和，作为供试品溶液（精密量取此液与流动相各2mL，混匀）；精密量取20μL进样，照有关物质项下方法测定；另精密称取奥美拉唑对照品16mg，置100mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液，同法测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，按面积归一法计算有关物质，结果见表52。

表52250mL人工胃液中的耐酸力测定结果

由以上数据证明，样品在250mL人工胃液中降解。

3.22耐酸力试验的测定

取本制剂和上市样品各6粒，照溶出度测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第三法），以人工胃液（取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得）100mL为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，取续滤液作为供试品溶液（精密量取5mL置10mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀）；另取奥美拉唑对照品约10mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相超声使其溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，照有关物质项下色谱条件测定有关物质，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%；如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。，测定结果见表53。

表53耐酸力检测结果

4、含量均匀度

采用含量测定项下的色谱条件进行检查，具体方法如下：

照高效液相色谱法（《中国药典》2010年版二部附录V D）测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01moL/L磷酸氢二钠溶液（用磷酸调节pH值至7.6）-乙腈(73：27)为流动相，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000。

测定法：取本制剂10粒，分别将内容物置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品约20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。结果见表54、55。

表54规格一制剂的含量均匀度的测定结果

表55规格二制剂的含量均匀度测定结果

5、干燥失重

取本制剂内容物约1g，在60℃减压干燥至恒重，计算减失重量（《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ L，），测定多批，结果见表56、57。

表56干燥失重测定结果

批号	100327	100421	100422	100423
					水分	0.054	0.036	0.119	0.082

表57干燥失重测定结果

批号	100328	100424	100426	100427
					水分	0.099	0.104	0.097	0.143

6、微生物限度检查

取本制剂，照《中国药典》2010年二部附录Ⅺ J的方法，测定多批详见表58、59。

表58规格一制剂的微生物限度检查结果

批号	细菌数（个/g）	霉菌数(个/g)	大肠杆菌	活螨
					100327	＜10	＜10	未检出	未检出
100421	＜10	＜10	未检出	未检出
					100422	＜10	＜10	未检出	未检出
100423	＜10	＜10	未检出	未检出

表59规格二制剂的微生物限度检查结果

批号	细菌数（个/g）	霉菌数(个/g)	大肠杆菌	活螨
					100328	＜10	＜10	未检出	未检出
100424	＜10	＜10	未检出	未检出
					100426	＜10	＜10	未检出	未检出
100427	＜10	＜10	未检出	未检出

五、鉴别

对规格一、规格二制剂样品按下述方法分别进行鉴别，鉴别结果见表60、61。

1、奥美拉唑

（1）取相当于奥美拉唑10mg的本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液20mL，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液1mL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀。

（2）在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（3）取本制剂内容物适量，加0.1moL/L氢氧化钠溶液制成每1mL中含奥美拉唑15μg的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收。

2、碳酸氢钠

（4）取相当于含碳酸氢钠0.1g本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应。

（5）取本制剂的内容物0.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。

表60规格一制剂鉴别测定结果

表61规格二制剂鉴别测定结果

六、稳定性

试验样品批号：规格一：100421、100422、100423；规格二：100424、100426、100427。

1、加速试验

在上市包装条件下，将本制剂置于相对湿度为75%±5%和温度40℃±2℃的恒温恒湿箱中放置6个月，按0、1、2、3、6月取样，测定各项指标，结果见表62、表63（加速2月至6月）。

表62加速试验测定结果（规格一）

表63加速试验测定结果（规格二）

试验结果表明，本制剂经过加速试验6个月，与0天比较有关物质、含量、溶出度、耐酸力等基本未发生变化。

2、长期试验

将本制剂按上市包装置于25℃±2℃、相对湿度为60%±10%容器中，于第0、3、6月取样，测定各项指标。结果见表64、表65（长期3月至6月）。

表64长期试验测定结果（规格一）

表65长期试验测定结果（规格二）

试验结果表明，本制剂经过长期试验6个月，与0天比较，有关物质、含量、溶出度、耐酸力等基本未发生变化。

与现有技术相比，本发明对已有的复方奥美拉唑胶囊的处方及制备工艺进行了改进，增加了崩解剂，并选用交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，加速抗酸剂碳酸氢钠的崩解，使奥美拉唑不会被胃酸破坏，使其对治疗胃酸过多引起的化性溃疡、胃食管反流病等疾病的疗效更为显著。

本发明针对改进后的复方奥美拉唑胶囊建立了系统的、完整的、有效的质量检测方法。鉴于奥美拉唑对酸极为不稳定，因此增加对制剂的耐酸力进行考察，建立适宜的方法模拟患者服用本品后在胃液中崩解、溶出直至吸收的过程，考察其中有关物质的变化情况，提供详细的方法研究验证资料，重点关注方法的专属性（提供峰纯度研究数据），并对主要杂质进行归属、提供必要的安全性数据，拟定严格的限度，并将该项检查订入质量标准，提供限度拟定的依据。考虑到本制剂的剂型特点，建议20min之前的取样点密集一些（可间隔5min），每次取样后注意立即进行中和处理，避免取样后样品持续降解，以真实反映本品在人工胃液中的降解情况。

所述方法的专属性强、精密度高、重现性好、回收率高、测量结果准确，达到了有效控制药物质量的目的，从而确保了产品质量的稳定以及临床用药的安全、有效。

附图说明

图1是碳酸氢钠含量测定标准曲线图；

图2是奥美拉唑含量测定标准曲线图；

图3是四组崩解剂在不同时间的奥美拉唑的溶出度曲线图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明。

实施例1：每粒复方奥美拉唑胶囊是由20mg奥美拉唑、1100mg碳酸氢钠、30mg交联羧甲基纤维素钠和10mg硬脂酸镁制成的。称取1100mg碳酸氢钠和20mg内加交联羧甲基纤维素钠，以等量递增法混合均匀；加入20mg奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，并粉碎过200目筛；以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；所得颗粒中加入10mg硬脂酸镁及外加10mg交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，装入胶囊即得。

实施例2：每粒复方奥美拉唑胶囊是由40mg奥美拉唑、1100mg碳酸氢钠、30mg交联羧甲基纤维素钠和10mg硬脂酸镁制成的。称取1100mg碳酸氢钠和20mg内加交联羧甲基纤维素钠，以等量递增法混合均匀；加入40mg奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，并粉碎过200目筛；以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；所得颗粒中加入10mg硬脂酸镁及外加10mg交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，装入胶囊即得。

实施例3：本发明所述复方奥美拉唑胶囊的完整检测方法为：

（一）性状：本制剂为白色或类白色粉末；

（二）含量测定：

（1）奥美拉唑：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=73：27为流动相，流速为1.5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000；

测定法：取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑10mg的内容物，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；

（2）碳酸氢钠：取相当于碳酸氢钠1g的本制剂内容物，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用0.5moL/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每1mL盐酸滴定液相当于42.00mg的NaHCO₃；

（三）检查：

（1）有关物质：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75：25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0；

测定法：取本制剂适量，加流动相制成每1mL中含0.2mg奥美拉唑的供试品溶液与每1mL中含2μg奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物对照品1mg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍；

（2）溶出度：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，参照含量测定项下的方法测定；另取奥美拉唑对照品11mg，精密称定，加入少量甲醇振摇使其溶解，再加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的80%；

（3）耐酸力：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得人工胃液，精密量取不含蛋白酶的人工胃液100mL作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，对于20mg规格本制剂，取续滤液直接作为供试品溶液，而对于40mg规格本制剂，取续滤液加流动相稀释制成每1mL含奥美拉唑0.2mg的溶液作为供试品溶液，立即进样；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置50mL量瓶中，加入流动相超声使其溶解并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，参照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%，如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%；

（4）含量均匀度：取本制剂内容物置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液适量，加流动相定量稀释制成1mL含20μg奥美拉唑的溶液，照含量测定项下的方法测定，计算奥美拉唑含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录ⅩE的规定；

（5）干燥失重：取本制剂内容物1g，在60℃减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附录ⅧL计算减失重量；

（6）微生物限度：取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录ⅪJ的方法计算；

（四）鉴别：

（1）奥美拉唑：

a取相当于奥美拉唑10mg的本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液20mL，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液1mL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀；

b在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；

c取本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液制成每1mL中含奥美拉唑15μg的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收；

（2）碳酸氢钠

a取相当于含碳酸氢钠0.1g本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应；

b取本制剂的内容物0.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。

Claims (10)

1.一种复方奥美拉唑胶囊，其特征在于：按重量份计算，是由20份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和30份交联羧甲基纤维素钠和适量硬脂酸镁制成的，或者是由40份奥美拉唑、1100份碳酸氢钠和30份交联羧甲基纤维素钠和适量硬脂酸镁制成的。

2.如权利要求1所述的复方奥美拉唑胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

S1，称取碳酸氢钠和内加交联羧甲基纤维素钠，以等量递增法混合均匀；

S2，加入奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，并粉碎过200目筛；

S3，以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；

S4，在步骤S3中所得颗粒中加入硬脂酸镁及外加交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，装入胶囊即得。

3.根据权利要求2所述的复方奥美拉唑胶囊的制备方法，其特征在于，优选的制备方法包括以下步骤：

S1，称取1100mg碳酸氢钠和20mg内加交联羧甲基纤维素钠，以等量递增法混合均匀；

S2，加入20mg或40mg奥美拉唑，以等量递增法混合均匀，并粉碎过200目筛；

S3，以95%乙醇溶液为粘合剂制备软材，24目筛网制粒，60℃干燥，60目筛网整粒；

S4，在步骤S3中所得颗粒中加入10mg硬脂酸镁及外加10mg交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，装入胶囊即得。

4.如权利要求1所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于：所述检测方法包括性状、鉴别、检查和含量测定项目；其中鉴别是分别对制剂中的奥美拉唑和碳酸氢钠进行鉴别；

检查是分别对本制剂进行有关物质、溶出度、耐酸力、含量均匀度、干燥失重和微生物限度进行检查；含量测定是对奥美拉唑含量采用高效液相色谱法进行测定，对碳酸氢钠含量采用滴定法进行测定。

5.根据权利要求4所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于，具体含量测定方法为：

（1）奥美拉唑：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=73：27为流动相，流速为1.5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000；

测定法：取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑10mg的内容物，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；

（2）碳酸氢钠：取相当于碳酸氢钠1g的本制剂内容物，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用0.5moL/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每1mL盐酸滴定液相当于42.00mg的NaHCO₃。

6.根据权利要求4所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于：有关物质的检查方法为：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75：25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0；

测定法：取本制剂适量，加流动相制成每1mL中含0.2mg奥美拉唑的供试品溶液与每1mL中含2μg奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物对照品1mg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录ⅤD高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍。

7.根据权利要求5所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于：溶出度的检查方法为：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，参照含量测定项下的方法测定；另取奥美拉唑对照品11mg，精密称定，加入少量甲醇振摇使其溶解，再加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的80%。

8.根据权利要求6所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于：耐酸力的检查方法为：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得人工胃液，精密量取不含蛋白酶的人工胃液100mL作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，对于20mg规格本制剂，取续滤液直接作为供试品溶液，而对于40mg规格本制剂，取续滤液加流动相稀释制成每1mL含奥美拉唑0.2mg的溶液作为供试品溶液，立即进样；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置50mL量瓶中，加入流动相超声使其溶解并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，参照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%，如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%。

9.根据权利要求5所述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于：含量均匀度的检查方法为：取本制剂内容物置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液适量，加流动相定量稀释制成1mL含20μg奥美拉唑的溶液，照含量测定项下的方法测定，计算奥美拉唑含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ E的规定。

10.根据权利要求4或5或6或7或8或9述的复方奥美拉唑胶囊的检测方法，其特征在于，所述的检测方法包括：

（一）性状：本制剂为白色或类白色粉末；

（二）含量测定：

（1）奥美拉唑：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=73：27为流动相，流速为1.5mL/min，检测波长302nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000；

测定法：取本制剂20粒，精密称取相当于奥美拉唑10mg的内容物，置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，精密量取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图；另取奥美拉唑对照品20mg，精密称定，置100mL量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，再精密移取5mL，置50mL量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定，按外标法以峰面积计算，即得；

（2）碳酸氢钠：取相当于碳酸氢钠1g的本制剂内容物，精密称定，加水50mL使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液10滴，用0.5moL/L盐酸滴定液滴定至溶液由绿色转变为紫红色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色变为暗紫色，每1mL盐酸滴定液相当于42.00mg的NaHCO₃；

（三）检查：

（1）有关物质：

色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，用磷酸调节pH值至7.6的0.01moL/L磷酸氢二钠溶液-乙腈=75：25为流动相，检测波长为280nm，理论板数按奥美拉唑峰计算不低于2000，奥美拉唑峰与奥美拉唑磺酰化物峰的分离度应大于2.0；

测定法：取本制剂适量，加流动相制成每1mL中含0.2mg奥美拉唑的供试品溶液与每1mL中含2μg奥美拉唑的对照品溶液；另取奥美拉唑对照品1mg与奥美拉唑磺酰化物对照品1mg，加流动相溶解至10mL，摇匀，取20μL注入液相色谱仪，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅴ D高效液相色谱法测定；另取对照品溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的15％；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4.5倍；供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰的面积不得大于对照品溶液主峰面积的1/2，各杂质峰面积的和不得大于对照品溶液主峰面积的2倍；

（2）溶出度：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，以pH7.4磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟，取溶液10mL，滤过，精密量取续滤液加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液作为供试品溶液，精密量取20μL供试品溶液注入高效液相色谱仪，参照含量测定项下的方法测定；另取奥美拉唑对照品11mg，精密称定，加入少量甲醇振摇使其溶解，再加溶出介质稀释制成每1mL含奥美拉唑22μg的溶液，作为对照品溶液；参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法测定，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量，限度为标示量的80%；

（3）耐酸力：取本制剂，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ C第二法，取稀盐酸16.4mL，加水至1000mL，摇匀，即得人工胃液，精密量取不含蛋白酶的人工胃液100mL作为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时后，停止转动，向溶出杯中精密加入无水乙醇10mL，超声10分钟使其溶解，摇匀，过滤，对于20mg规格本制剂，取续滤液直接作为供试品溶液，而对于40mg规格本制剂，取续滤液加流动相稀释制成每1mL含奥美拉唑0.2mg的溶液作为供试品溶液，立即进样；另精密称取奥美拉唑对照品10mg，置50mL量瓶中，加入流动相超声使其溶解并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液；再精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μL，分别注入液相色谱仪，参照有关物质项下色谱条件测定，按外标法以峰面积计算每粒的含量，6粒中每粒含量不得少于标示量的90%，如有1-2粒小于标示量的90%，平均含量不得少于标示量的90%；

（4）含量均匀度：取本制剂内容物置100mL量瓶中，加流动相适量，超声处理使奥美拉唑溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液适量，加流动相定量稀释制成1mL含20μg奥美拉唑的溶液，照含量测定项下的方法测定，计算奥美拉唑含量，应符合《中国药典》2010年版二部附录Ⅹ E的规定；

（5）干燥失重：取本制剂内容物1g，在60℃减压干燥至恒重，参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅷ L计算减失重量；

（6）微生物限度：取本制剂，参照《中国药典》2010年二部附录Ⅺ J的方法计算；

（四）鉴别：

（1）奥美拉唑：

a取相当于奥美拉唑10mg的本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液20mL，振摇使奥美拉唑溶解，滤过，取滤液3mL，加硅钨酸试液1mL，摇匀，滴加稀盐酸数滴，即产生白色沉淀；

b在奥美拉唑含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致；

c取本制剂内容物，加0.1moL/L氢氧化钠溶液制成每1mL中含奥美拉唑15μg的溶液，滤过，取滤液参照《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A的紫外-可见分光光度进行测定，即在276nm与305nm的波长处有最大吸收，在256nm与281nm的波长处有最小吸收；

（2）碳酸氢钠

a取相当于含碳酸氢钠0.1g本制剂内容物，加稀盐酸3mL使溶解，显钠盐的鉴别反应；

b取本制剂的内容物0.5g，加水5mL和稀硫酸3mL，即泡沸，产生二氧化碳气体；此气体通入氢氧化钙试液中，即发生白色浑浊。

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