CN107957458A - 一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法,所述方法,步骤如下:步骤1,供试品溶液与对照溶液的配制取本品适量,精密称定,加溶剂(流动相A:流动相B(7:3))溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的奥美拉唑供试品溶液与每1ml中约含2ug的对照溶液;步骤2,测定,精密量取供试品溶液与对照溶液各40μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,计算杂质含量。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物检测方法,特别涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法
背景技术
奥美拉唑,是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。对胃蛋白酶分泌也有抑制作用,对胃黏膜血流量改变不明显,也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等,对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。
现有奥美拉唑肠溶片、肠溶胶囊剂、注射剂等剂型上市,对于奥美拉唑肠溶胶囊,现有技术中的奥美拉唑肠溶胶囊有关物质检测方法,采用HPLC法,其色谱条件如下:
色谱柱:250mm×4.6um 5um C8
波长:305nm
进样量:40ul
流速:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液,使用磷酸调节溶液pH至7.6
流动相B:乙腈
溶剂:流动相A-流动相B(3:1)
该方法被广泛用于奥美拉唑肠溶胶囊。
奥美拉唑有多种杂质,其中包括以下9种:
5-methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑
B.2-[(RS)-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazole, 2-[(RS)-[(3,5-甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1h-苯并咪唑
C.5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfanyl]-1H-benzimi dazole(ufiprazole),
5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-5-甲基吡啶转变成相应的-2-基)硫基]甲基]-1H-苯并咪唑(优非拉唑)
D.5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfonyl]-1H-benzimi dazole(omeprazolesulfone),
5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-5-甲基吡啶转变成相应的-2-基)甲基]磺酰基]-1H -苯并咪唑
E.4-methoxy-2-[[(RS)-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulfinyl]methyl]-3,5-dimeth ylpyridine 1-oxide,
4-甲氧基-2-〔(RS)(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]亚磺酰基]3,5- 二甲基吡啶1-氧化物
F.8-methoxy-1,3-dimethyl-12-thioxopyrido[1′,2′:3,4]-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2( 12H)-one,8-甲氧基-1,3-二甲基十二thioxopyrido[3,4]:1′,2′咪唑并[1,2-a] 苯并咪唑-2-酮(12h)
G.9-methoxy-1,3-dimethyl-12-thioxopyrido[1′,2′:3,4]-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2( 12H)-one,
9-甲氧基-1,3-二甲基十二thioxopyrido[3,4]:1′,2′咪唑并[1,2-a]苯并咪唑酮, 2(12h)
H.2-[(RS)-[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-1H-benzi midazole,
2-[(RS)-[(4-氯-3,5-甲基吡啶-2-取代)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1h-苯并咪唑
I.4-methoxy-2-[[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulfonyl]methyl]-3,5-dimethylpyr idine 1-oxide.
4-甲氧基-2-〔(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)磺酰基]甲基]3,5-二甲基吡啶1-氧化物
随着药物研究的深入,这9种杂质中部分杂质需要进行鉴别并控制含量,为此需要一种将9种杂质分开进行含量测定的方法,但本发明人经过实验发现,现有技术均无法将这9个杂质分开。
为此,本发明人开发一种高效液相检测方法,能够一次使奥美拉唑肠溶胶囊的9个杂质分开,达到检测并控制含量的目的。
发明内容:
本发明提供一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法,所述方法,步骤如下:
步骤1,供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量,加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含 0.2mg的奥美拉唑供试品溶液,进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2ug的奥美拉唑对照溶液;
步骤2,测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,计算杂质含量。
其中,所述溶剂为:流动相A/流动相B=7/3(v:v)
所述高效液相色谱仪的色谱条件如下:色谱柱:C18,波长:305nm,进样量:40ul,流速:1.0ml/min,流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液,使用磷酸调节溶液pH至7.6,流动相B:乙腈
梯度洗脱条件如下:
在需要使用系统适用性溶液时,配制系统适用性溶液,配制方法如下:取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量,加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液,作为系统适用性溶液;
在需要系统适应性检测时,所述的检测方法,包括以下步骤:
步骤1,供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量,加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含 0.2mg的奥美拉唑供试品溶液,进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2ug的奥美拉唑对照溶液;
步骤2,配制系统适用性溶液的配制
取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量,加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液,作为系统适用性溶液;
步骤3,测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,计算杂质含量。
本发明的上述方法是经过筛选获得的筛选过程如下:
色谱条件的筛选1,结果见图1,2
色谱柱:welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
A:B(73:27)等度
溶剂:流动相A:流动相B (73:27)
杂质分离效果不好,且有些未出峰,改用梯度
色谱柱:welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
40 | 60 | 40 |
60 | 60 | 40 |
溶剂:流动相A:流动相B (73:27)
杂质BDF分不开,修改梯度程序
色谱条件的筛选2,结果见图3
色谱柱:welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 75 | 25 |
40 | 60 | 40 |
60 | 60 | 40 |
溶剂:流动相A:流动相B(73:27)
杂质BD和F分离开,但杂质BD未分离,更换色谱柱
色谱条件的筛选3,结果见图4,5
色谱柱:Agilent 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 75 | 25 |
40 | 60 | 40 |
60 | 60 | 40 |
溶剂:流动相A:流动相B(73:27)
杂质BDF分离,但分离度未达到1.5,继续优化梯度,且怀疑杂质F 降解
色谱条件的筛选4,结果见图6,7
色谱柱:Agilent 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 75 | 25 |
40 | 60 | 40 |
60 | 60 | 40 |
溶剂:流动相A:流动相B(73:27)
杂质BD分离度为1.9,但和杂质F分离度为0.79,且杂质F在7小时内降解了15%
色谱条件的筛选5,结果见图8
色谱柱:Agilent 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 75 | 25 |
40 | 60 | 40 |
60 | 60 | 40 |
溶剂:流动相A:流动相B(73:27)
杂质F和杂质G重新配制母液,用THF溶解
杂质BD未分离,杂质F未出峰,且杂质H前出现一个大峰
色谱条件的筛选6,结果见图9,10
色谱柱:Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 75 | 25 |
40 | 60 | 40 |
60 | 60 | 40 |
溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
主峰后出现一个未知杂质,且杂质BD未分离,重新配制杂质溶液
色谱柱:Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
50 | 55 | 45 |
70 | 55 | 45 |
溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
除杂质BD未分离外,其余杂质分离效果很好,且杂质BD与主峰分离度为3.66
色谱条件的筛选7,结果见图11,12,13
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
50 | 55 | 45 |
70 | 55 | 45 |
溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
杂质少2个,重新配制,少2个杂质峰,怀疑杂质FG未出峰色谱条件的筛选8,结果见图14,15,16
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
A:B(40:60)
溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
怀疑滤膜对杂质FG有吸附
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
50 | 55 | 45 |
70 | 55 | 45 |
溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
杂质均出峰,且分离度较好,但杂质FG出峰太晚,继续优化梯度
色谱条件的筛选9,结果见图17,18
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
40 | 55 | 45 |
60 | 55 | 45 |
溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
杂质分离度均较好,但杂质FG出峰还是较晚,继续优化
色谱条件的筛选12,结果见图23
色谱柱:Global 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
40 | 55 | 45 |
60 | 55 | 45 |
溶剂:流动相A:流动相B(40:60)
发现杂质F会在低比例有机相中析出,所以溶剂更换成高比例有机相杂质峰少,且前部分杂质峰型较差,更换色谱柱
色谱柱:Welch 4.6×150mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
40 | 55 | 45 |
60 | 55 | 45 |
溶剂:流动相A:流动相B(40:60)
杂质峰少,且前部分杂质峰型较差
色谱条件的筛选10,结果见图19,20,21
色谱柱:Welch 4.6×150mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
40 | 55 | 45 |
60 | 55 | 45 |
20%溶剂:流动相A:流动相B(80:20)
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
40%溶剂:流动相A:流动相B(60:40)
色谱条件的筛选11,结果见图22
色谱柱:Global 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
40 | 55 | 45 |
60 | 55 | 45 |
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
杂质少一个,怀疑杂质F未出峰
色谱条件的筛选12,结果见图23
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
该条件下杂质均分离较好
色谱条件的筛选13,结果见图24
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
35 | 70 | 30 |
40 | 55 | 45 |
60 | 55 | 45 |
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
各杂质与主峰分离均较好
色谱条件的筛选14,结果见图25
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
杂质H与梯度峰较近,需优化
色谱条件的筛选15,结果见图26
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
25 | 70 | 25 |
45 | 55 | 45 |
60 | 45 | 55 |
70 | 45 | 55 |
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
杂质H与梯度峰较近,需优化
色谱条件的筛选16,结果见图27
色谱柱:Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 70 | 25 |
45 | 55 | 45 |
60 | 45 | 55 |
65 | 45 | 55 |
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
杂质均分离较好,且梯度峰不影响杂质H
色谱条件的筛选17,结果见图28
色谱柱:Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 70 | 25 |
45 | 55 | 45 |
60 | 45 | 55 |
65 | 45 | 55 |
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
各杂质分离均较好
附图说明:
图1HPLC图
图2HPLC图
图3HPLC图
图4HPLC图
图5HPLC图
图6HPLC图
图7HPLC图
图8HPLC图
图9HPLC图
图10HPLC图
图11HPLC图
图12HPLC图
图13HPLC图
图14HPLC图
图15HPLC图
图16HPLC图
图17HPLC图
图18HPLC图
图19HPLC图
图20HPLC图
图21HPLC图
图22HPLC图
图23HPLC图
图24HPLC图
图25HPLC图
图26HPLC图
图27HPLC图
图28HPLC图
具体实施方式:
以下通过实施例进一步说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
本实施例采用以下色谱条件:
色谱柱:Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长:305nm inj:40μl V:1.0ml/min
流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B:乙腈
梯度:
Time(min) | A(%) | B(%) |
0 | 80 | 20 |
20 | 70 | 25 |
45 | 55 | 45 |
60 | 45 | 55 |
65 | 45 | 55 |
30%溶剂:流动相A:流动相B(70:30)
各杂质分离均较好。
Claims (3)
1.一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法,所述方法步骤如下:
步骤1,供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量,加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的奥美拉唑供试品溶液,进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2ug的奥美拉唑对照溶液;
步骤2,测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,计算杂质含量。
其中,所述溶剂为:流动相A/流动相B=7/3(v:v)
所述高效液相色谱仪的色谱条件如下:色谱柱:C18,波长:305nm,进样量:40ul,流速:1.0ml/min,流动相A:0.01M/L磷酸氢二钠溶液,使用磷酸调节溶液pH至7.6,流动相B:乙腈
梯度洗脱条件如下:
2.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,在需要使用系统适用性溶液时,配制系统适用性溶液,配制方法如下:
取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量,加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液,作为系统适用性溶液。
3.根据权利要求1所述的检测方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1,供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量,加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的奥美拉唑供试品溶液,进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2ug的奥美拉唑对照溶液;
步骤2,配制系统适用性溶液的配制
取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量,加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液,作为系统适用性溶液;
步骤3,测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl,分别注入液相色谱仪,记录色谱图,供试品溶液色谱图中如有杂质峰,计算杂质含量。
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