CN112540128A - 液相分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法 - Google Patents

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刘秋叶
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Abstract

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液‑有机相为流动相，可以定量测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的含量，从而有效控制马来酸氯苯那敏的质量，减少副反应的发生，从而保证马来酸氯苯那敏终产品的质量可控。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

Description

液相分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法
技术领域
本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法。
背景技术
马来酸氯苯那敏有较强的竞争性阻断变态反应靶细胞上组胺H1受体的作用，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。马来酸氯苯那敏英文名称为Chloropheniramine maleate，化学名称为N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐；马来酸氯苯那敏中间体化学名称为2-(4-chlorophenyl)-4-(dimethylamino)-2-(pyridin-2-yl)butanenitrile，分子式C17H18ClN3，马来酸氯苯那敏中间体结构式为：
Figure 330358DEST_PATH_IMAGE001
在合成马来酸氯苯那敏的过程中，需要控制一些重要中间体的纯度，以减少副反应的发生和杂质的生成，从而提高终产品的收率和纯度。对于马来酸氯苯那敏中间体的质量控制，主要控制的有关物质有3个，分别是：有关物质1：2-(4-chlorophenyl)acetonitrile；有关物质2：2-chloropyridine；有关物质3：2-(4-chlorophenyl)-2-(pyridin-2-yl)acetonitrile；结构式分别为：
Figure 659709DEST_PATH_IMAGE002
马来酸氯苯那敏中间体中的杂质去除不完全，将会引起后续反应中副反应的发生和杂质的生成，最终影响药物纯度和质量。因此，实现马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的分离测定，在马来酸氯苯那敏的生产及其质量控制方面具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种分析马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，从而实现马来酸氯苯那敏中间体与其有关物质的分离和测定，保证马来酸氯苯那敏中间体的纯度，实现马来酸氯苯那敏的质量可控。
本发明所述的用液相色谱法分析马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
上述所说的以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱选自Inertsil、Alltima、Phenomene等品牌。
上述所说的有机相选自以下化合物：乙腈、甲醇、异丙醇、四氢呋喃等，优选乙腈。
上述所说的方法，其流动相缓冲盐溶液-有机相采用梯度洗脱。
上述所说的方法中，缓冲盐溶液中包含的缓冲盐选自高氯酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐等，优选高氯酸盐；其中缓冲盐溶液的浓度为0.02mol/L。
本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：
1) 取马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质0.1～1.5mg的溶液；
2）设置流动相流速为1.0～2.0mL/min，检测波长为205～250nm；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的分离测定；其中：
高效液相色谱仪的型号，无特别要求，本发明采用的色谱仪为岛津：
LC-20AT泵，SPD-M20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASVP柱温箱，LC solution工作站
色谱柱：Inertsil（C18，250×4.6 mm，5μm）
流动相：A：0.02mol/L高氯酸钠缓冲溶液(pH 至3.0)，B：乙腈；
按以下梯度进行洗脱：
Figure 124188DEST_PATH_IMAGE003
流速：1.0mL/min
检测波长：225nm
进样体积：10μL
本发明采用Inertsil（C18，250×4.6 mm，5μm）色谱柱，能够有效的分离马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质。本发明解决了马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的分离测定问题，从而减少了副反应的发生，提高了产物的收率和纯度，保证了马来酸氯苯那敏中间体的质量可控。
附图说明
图1为实施例1时，马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质HPLC图；
图2为实施例1时，马来酸氯苯那敏中间体HPLC图；
图3为实施例1时，空白溶剂HPLC图；
图4为实施例2时，马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质HPLC图；
图5为实施例2时，马来酸氯苯那敏中间体HPLC图；
图6为实施例3时，马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质HPLC图；
图7为实施例3时，马来酸氯苯那敏中间体HPLC图；
具体实施方式：
以下实施例用于进一步理解本发明，但不限于本实施的范围。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT泵，SPD-M20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASVP柱温箱，LC solution工作站
色谱柱：Inertsil（C18，250×4.6 mm，5μm）
流动相：A：0.02mol/L高氯酸钠缓冲溶液(pH 至3.0)，B：乙腈；
按以下梯度进行洗脱：
Figure 652121DEST_PATH_IMAGE003
流速：1.0mL/min
检测波长：225nm
进样体积：10μL
实验步骤
分别取马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质适量，用乙腈溶解样品，分别配制成每1mL含马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质约1.0mg/mL贮备液。取上述马来酸氯苯那敏中间体及其各有关物质贮备液适量，配制成系统适用性溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图1~3，图1为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间23.384min的色谱峰为马来酸氯苯那敏中间体，其余为各有关物质色谱峰；图2为供试品溶液色谱图，图中保留时间23.398min的色谱峰为马来酸氯苯那敏中间体；图3为溶剂色谱图。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT泵，SPD-M20A检测器，SIL-20AC自动进样器，CBM-20A控制器，CTO-10ASVP柱温箱，LC solution工作站
色谱柱：Alltima（C18，250×4.6 mm，5μm）
流动相：0.02mol/L高氯酸钠缓冲溶液(pH 至4.0），B：乙腈；
按以下梯度进行洗脱
Figure 176643DEST_PATH_IMAGE004
流速：1.5mL/min
检测波长：225nm
进样体积：10μL
实验步骤
分别取马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质适量，用乙腈溶解样品，分别配制成每1mL含马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质约1.0mg/mL贮备液。取上述马来酸氯苯那敏中间体及其各有关物质贮备液适量，配制成系统适用性溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图4~5，图4为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间26.653min的色谱峰为马来酸氯苯那敏中间体，其余为各有关物质色谱峰；图5为供试品溶液色谱图，图中保留时间26.773min的色谱峰为马来酸氯苯那敏中间体；
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津：LC-20AT泵，SPD-M20A检测器，SIL-20AC自动进样
CBM-20A控制器，CTO-10ASVP柱温箱，LC solution工作站
色谱柱：Phenomenex（C18，250×4.6 mm，5μm）
流动相：0.02mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液（pH 2.0）；B相：乙腈
按以下梯度进行洗脱：
Figure 196552DEST_PATH_IMAGE005
流速：1.0mL/min
检测波长：225nm
进样体积：10μL
实验步骤
分别取马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质适量，用乙腈溶解样品，分别配制成每1mL含马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质约1.0mg/mL各贮备液。取上述马来酸氯苯那敏中间体及其各有关物质贮备液适量，配制成系统适用性溶液；另取乙腈作为空白溶液。按上述条件进行高效液相色谱分析，记录色谱图。结果见附图6~7，图6为系统适用性溶液色谱图，图中保留时间33.233min的色谱峰为马来酸氯苯那敏中间体，其余为各有关物质色谱峰；图7为供试品色谱图，图中保留时间33.398min的色谱峰为马来酸氯苯那敏中间体；
对上述马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质分析方法的以下项目进行了验证：
系统适用性试验
根据实施例1确定的色谱条件，用马来酸氯苯那敏中间体和各有关物质的混合溶液来分析此色谱条件是否符合要求。由图1可见此条件下各有关物质与主峰之间分离度符合要求，峰纯度和单点阀值均符合要求。
溶液稳定性
将马来酸氯苯那敏中间体与其各有关物质的混合溶液，根据实施例1确定的色谱条件，分别于0、2、4、6、8、12小时进样，考察样品定量测定时溶液的稳定性，由结果可见，本溶液在12小时内稳定。
Figure 10529DEST_PATH_IMAGE006
耐用性
由于本品的色谱条件为梯度洗脱，并规定了相应的色谱柱型号、柱温、流速、pH值等，故我们将这些条件作相应的微调，考察方法的耐用性。结果发现，该方法对不同品牌的色谱柱、柱温变化±5℃、流速变化±0.2mL/min、pH值变化±0.2等条件下耐用性良好。在不同品牌色谱柱、不同柱温、流速、pH值等条件下，马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质保留时间无显著变化，且均能达到有效。

Claims (10)

1.一种液相色谱法分离测定马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的方法，其特征在于：十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的缓冲盐溶液-有机相为流动相。
2.根据权利要求1所述的分离测定方法，色谱柱选自品牌为Inertsil、Alltima、Phenomene等品牌的色谱柱。
3.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的有机相选自以下化合物中的一种或几种：乙腈、甲醇、异丙醇、四氢呋喃等。
4.根据权利要求3所述的分离测定方法，所说的有机相为乙腈。
5.根据权利要求1所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液选自以下缓冲盐：高氯酸盐、磷酸盐、乙酸盐、甲酸盐等。
6.根据权利要求5所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液中所含缓冲盐的浓度优选0.02mol/L。
7.根据权利要求5所述的分离测定方法，所说的缓冲盐溶液中缓冲盐优选高氯酸盐。
8.根据权利要求1所述的分离测定方法，其特征在于，包括以下几个步骤：
1）取马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质适量，用乙腈溶解样品，配制成每1mL含马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质0.1～1.5mg的溶液；
2）设置流动相流速为1.0～2.0mL/min，检测波长为205～250nm；
3）取1）的样品溶液10～50μL，注入液相色谱仪，完成马来酸氯苯那敏中间体及其有关物质的分离测定。
9.根据权利要求7所述的分离分析方法，缓冲液的pH值为2.0~5.0，优选3.0。
10.根据权利要求8所述的分离分析方法，步骤2）所说的流动相流速优选1.0mL/min，检测波长优选225nm。
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CN114062530A (zh) * 2021-09-30 2022-02-18 浙江美诺华药物化学有限公司 一种马来酸氯苯那敏粗品中同分异构体杂质的测定分析方法

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