CN107957458B - 一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法 - Google Patents

一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法，所述方法，步骤如下：步骤1，供试品溶液与对照溶液的配制取本品适量，精密称定，加溶剂(流动相A：流动相B(7：3))溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.2mg的奥美拉唑供试品溶液与每1ml中约含2ug的对照溶液；步骤2，测定，精密量取供试品溶液与对照溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，计算杂质含量。

Description

一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及一种药物检测方法，特别涉及一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法
背景技术
奥美拉唑，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。对胃蛋白酶分泌也有抑制作用，对胃黏膜血流量改变不明显，也不影响体温、胃腔温度、动脉血压、静脉血红蛋白、动脉氧分压、二氧化碳分压及动脉血pH。用于胃及十二指肠溃疡、反流性或糜烂性食管炎、佐-埃二氏综合征等，对用H2受体拮抗剂无效的胃和十二指肠溃疡也有效。
现有奥美拉唑肠溶片、肠溶胶囊剂、注射剂等剂型上市，对于奥美拉唑肠溶胶囊，现有技术中的奥美拉唑肠溶胶囊有关物质检测方法，采用HPLC法，其色谱条件如下：
色谱柱：250mm×4.6um 5um C8
波长：305nm
进样量：40ul
流速：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液，使用磷酸调节溶液pH至7.6
流动相B：乙腈
溶剂：流动相A-流动相B(3:1)
该方法被广泛用于奥美拉唑肠溶胶囊。
奥美拉唑有多种杂质，其中包括以下9种：
5-methoxy-1H-benzimidazole-2-thiol
2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑
Figure BDA0001505695630000021
B.2-[(RS)-[(3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-1H-benzimidazole, 2-[(RS)-[(3,5-甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1h-苯并咪唑
Figure BDA0001505695630000022
C.5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfanyl]-1H-benzimi dazole(ufiprazole),
5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-5-甲基吡啶转变成相应的-2-基)硫基]甲基]－1H－苯并咪唑(优非拉唑)
Figure BDA0001505695630000023
D.5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfonyl]-1H-benzimi dazole(omeprazolesulfone),
5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-5-甲基吡啶转变成相应的-2-基)甲基]磺酰基]－1H －苯并咪唑
Figure BDA0001505695630000024
E.4-methoxy-2-[[(RS)-(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulfinyl]methyl]-3,5-dimeth ylpyridine 1-oxide,
4－甲氧基－2－〔(RS)(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]亚磺酰基]3,5- 二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0001505695630000031
F.8-methoxy-1,3-dimethyl-12-thioxopyrido[1′,2′:3,4]-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2( 12H)-one,8-甲氧基-1,3-二甲基十二thioxopyrido[3,4]：1′，2′咪唑并[1,2-a] 苯并咪唑-2-酮(12h)
Figure BDA0001505695630000032
G.9-methoxy-1,3-dimethyl-12-thioxopyrido[1′,2′:3,4]-imidazo[1,2-a]benzimidazol-2( 12H)-one,
9-甲氧基-1,3-二甲基十二thioxopyrido[3,4]：1′，2′咪唑并[1,2-a]苯并咪唑酮， 2(12h)
Figure BDA0001505695630000033
H.2-[(RS)-[(4-chloro-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-1H-benzi midazole,
2-[(RS)-[(4-氯-3,5-甲基吡啶-2-取代)甲基]亚磺酰基]-5-甲氧基-1h-苯并咪唑
Figure BDA0001505695630000034
I.4-methoxy-2-[[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl)sulfonyl]methyl]-3,5-dimethylpyr idine 1-oxide.
4－甲氧基－2－〔(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)磺酰基]甲基]3,5-二甲基吡啶1-氧化物
Figure BDA0001505695630000041
随着药物研究的深入，这9种杂质中部分杂质需要进行鉴别并控制含量，为此需要一种将9种杂质分开进行含量测定的方法，但本发明人经过实验发现，现有技术均无法将这9个杂质分开。
为此，本发明人开发一种高效液相检测方法，能够一次使奥美拉唑肠溶胶囊的9个杂质分开，达到检测并控制含量的目的。
发明内容：
本发明提供一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法，所述方法，步骤如下：
步骤1，供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含 0.2mg的奥美拉唑供试品溶液，进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2ug的奥美拉唑对照溶液；
步骤2，测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，计算杂质含量。
其中，所述溶剂为：流动相A/流动相B＝7/3(v:v)
所述高效液相色谱仪的色谱条件如下：色谱柱：C18，波长：305nm，进样量：40ul，流速：1.0ml/min，流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液，使用磷酸调节溶液pH至7.6，流动相B：乙腈
梯度洗脱条件如下：
Figure BDA0001505695630000051
在需要使用系统适用性溶液时，配制系统适用性溶液，配制方法如下：取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量，加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液，作为系统适用性溶液；
在需要系统适应性检测时，所述的检测方法，包括以下步骤：
步骤1，供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含 0.2mg的奥美拉唑供试品溶液，进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2ug的奥美拉唑对照溶液；
步骤2，配制系统适用性溶液的配制
取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量，加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液，作为系统适用性溶液；
步骤3，测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，计算杂质含量。
本发明的上述方法是经过筛选获得的筛选过程如下：
色谱条件的筛选1，结果见图1,2
色谱柱：welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
A:B(73：27)等度
溶剂：流动相A:流动相B (73：27)
杂质分离效果不好，且有些未出峰，改用梯度
色谱柱：welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
40 60 40
60 60 40
溶剂：流动相A:流动相B (73：27)
杂质BDF分不开，修改梯度程序
色谱条件的筛选2，结果见图3
色谱柱：welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 75 25
40 60 40
60 60 40
溶剂：流动相A:流动相B(73：27)
杂质BD和F分离开，但杂质BD未分离，更换色谱柱
色谱条件的筛选3，结果见图4，5
色谱柱：Agilent 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 75 25
40 60 40
60 60 40
溶剂：流动相A:流动相B(73：27)
杂质BDF分离，但分离度未达到1.5，继续优化梯度，且怀疑杂质F 降解
色谱条件的筛选4，结果见图6，7
色谱柱：Agilent 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 75 25
40 60 40
60 60 40
溶剂：流动相A:流动相B(73：27)
杂质BD分离度为1.9，但和杂质F分离度为0.79，且杂质F在7小时内降解了15％
色谱条件的筛选5，结果见图8
色谱柱：Agilent 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 75 25
40 60 40
60 60 40
溶剂：流动相A:流动相B(73：27)
杂质F和杂质G重新配制母液，用THF溶解
杂质BD未分离，杂质F未出峰，且杂质H前出现一个大峰
色谱条件的筛选6，结果见图9，10
色谱柱：Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 75 25
40 60 40
60 60 40
溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
主峰后出现一个未知杂质，且杂质BD未分离，重新配制杂质溶液
色谱柱：Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
50 55 45
70 55 45
溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
除杂质BD未分离外，其余杂质分离效果很好，且杂质BD与主峰分离度为3.66
色谱条件的筛选7，结果见图11,12，13
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
50 55 45
70 55 45
溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
杂质少2个，重新配制，少2个杂质峰，怀疑杂质FG未出峰色谱条件的筛选8，结果见图14，15，16
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
A:B(40:60)
溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
怀疑滤膜对杂质FG有吸附
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
50 55 45
70 55 45
溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
杂质均出峰，且分离度较好，但杂质FG出峰太晚，继续优化梯度
色谱条件的筛选9，结果见图17，18
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305n m inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
40 55 45
60 55 45
溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
杂质分离度均较好，但杂质FG出峰还是较晚，继续优化
色谱条件的筛选12，结果见图23
色谱柱：Global 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
40 55 45
60 55 45
溶剂：流动相A:流动相B(40：60)
发现杂质F会在低比例有机相中析出，所以溶剂更换成高比例有机相杂质峰少，且前部分杂质峰型较差，更换色谱柱
色谱柱：Welch 4.6×150mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
40 55 45
60 55 45
溶剂：流动相A:流动相B(40：60)
杂质峰少，且前部分杂质峰型较差
色谱条件的筛选10，结果见图19，20，21
色谱柱：Welch 4.6×150mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
40 55 45
60 55 45
20％溶剂：流动相A:流动相B(80：20)
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
40％溶剂：流动相A:流动相B(60：40)
色谱条件的筛选11，结果见图22
色谱柱：Global 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
40 55 45
60 55 45
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
杂质少一个，怀疑杂质F未出峰
色谱条件的筛选12，结果见图23
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Figure BDA0001505695630000141
Figure BDA0001505695630000151
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
该条件下杂质均分离较好
色谱条件的筛选13，结果见图24
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
35 70 30
40 55 45
60 55 45
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
各杂质与主峰分离均较好
色谱条件的筛选14，结果见图25
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Figure BDA0001505695630000152
Figure BDA0001505695630000161
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
杂质H与梯度峰较近，需优化
色谱条件的筛选15，结果见图26
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
25 70 25
45 55 45
60 45 55
70 45 55
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
杂质H与梯度峰较近，需优化
色谱条件的筛选16，结果见图27
色谱柱：Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μm C18
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 70 25
45 55 45
60 45 55
65 45 55
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
杂质均分离较好，且梯度峰不影响杂质H
色谱条件的筛选17，结果见图28
色谱柱：Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 70 25
45 55 45
60 45 55
65 45 55
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
各杂质分离均较好
附图说明：
图1 HPLC图
图2 HPLC图
图3 HPLC图
图4 HPLC图
图5 HPLC图
图6 HPLC图
图7 HPLC图
图8 HPLC图
图9 HPLC图
图10 HPLC图
图11 HPLC图
图12 HPLC图
图13 HPLC图
图14 HPLC图
图15 HPLC图
图16 HPLC图
图17 HPLC图
图18 HPLC图
图19 HPLC图
图20 HPLC图
图21 HPLC图
图22 HPLC图
图23 HPLC图
图24 HPLC图
图25 HPLC图
图26 HPLC图
图27 HPLC图
图28 HPLC图
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
本实施例采用以下色谱条件：
色谱柱：Welch 4.6×250mm 5μm C8
波长：305nm inj：40μl V：1.0ml/min
流动相A：0.01M/L磷酸氢二钠溶液(用磷酸调pH值至7.6)
流动相B：乙腈
梯度：
Time(min) A(％) B(％)
0 80 20
20 70 25
45 55 45
60 45 55
65 45 55
30％溶剂：流动相A:流动相B(70：30)
各杂质分离均较好

Claims (2)

1.一种奥美拉唑肠溶胶囊有关物质的检测方法，所述方法步骤如下：
步骤1，供试品溶液与对照溶液的配制
取奥美拉唑肠溶胶囊适量，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中含0.2mg的奥美拉唑供试品溶液，进一步用溶剂稀释配制成自身对照品溶液每1ml含2μg的奥美拉唑对照溶液；
步骤2，测定
取供试品溶液与对照溶液各40μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，计算杂质含量；
其中，所述溶剂为：流动相A/流动相B的体积比=7/3，
所述液相色谱仪的色谱条件如下：色谱柱的型号为Phenomenex Luna 4.6×250mm 5μmC18，波长：305nm，进样量：40μl，流速：1.0ml/min，流动相A：0.01mol/L磷酸氢二钠溶液，使用磷酸调节溶液pH至7.6，流动相B：乙腈，
梯度洗脱条件如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中，奥美拉唑肠溶胶囊有关物质是指：杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，在需要使用系统适用性溶液时，配制系统适用性溶液，配制方法如下：
取奥美拉唑及杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I适量，加溶剂溶解并稀释成每1ml含奥美拉唑0.2mg、杂质A、杂质B、杂质C、杂质D、杂质E、杂质F、杂质G、杂质H、杂质I各1μg的溶液，作为系统适用性溶液。
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