CN103202820A

CN103202820A - 一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

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Publication number: CN103202820A
Application number: CN2012100077837A
Authority: CN
Inventors: 吕旭幸; 王丽云; 冯超敏; 戴兴祥; 王一升
Original assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-01-11
Filing date: 2012-01-11
Publication date: 2013-07-17
Anticipated expiration: 2032-01-11
Also published as: CN103202820B

Abstract

本发明公开了一种纳米技术制备的稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法，胶囊各组分重量份数为：兰索拉唑(原料粒径：400～500nm)1.0份，甘露醇0.67～3.0份，滑石粉0.67～2.0份，淀粉0.1～0.3份，磷酸氢二钠0.03～0.1份，羟丙基甲基纤维素0.03～0.1份，聚维酮K₃₀ 1.0～1.5份，95％乙醇6.0～9.0份，丙烯酸树脂II号2.0～3.0份，邻苯二甲酸二乙酯0.08～0.12份，聚山梨酯800.03～0.05份。在本发明的制剂中，甘露醇和滑石粉为稀释剂，磷酸氢二钠为PH值调节剂，使丸心成碱性，提高兰索拉唑的稳定性，采用本发明的制备方法制成的兰索拉唑肠溶微丸胶囊质量可靠，达到英国BP标准。

Description

一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的兰索拉唑肠溶微丸胶囊剂，并涉及制备方法，属于药品制备技术领域。

技术背景

兰索拉唑为本发明产品的主要成份。兰索拉唑化学名为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑。

兰索拉唑

兰索拉唑(lansoprazole，LA)是一种新一代的质子泵抑制剂，抑酸起效最快、作用更强、抑酸持续时间更长，对于胃酸分泌具有很强的抑制作用，临床治疗酸相关性疾病具有明显的治疗效果。口服LA30mg/d治疗酸相关性消化系疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡和反流性食管炎，4-6周溃疡的愈合率达90％以上，效果优于H₂受体拮抗剂。用较大剂量可治疗对H₂受体拮抗剂无效的顽固性消化性溃疡和胃泌素瘤，也有相当好的疗效。LA与一种或两种抗生素联合治疗幽门螺杆菌阳性的溃疡病，根治率为60％-90％。本品安全性较高，不良反应发生率约2.5％，严重反应较少见。

兰索拉唑为弱碱性，易在酸性胃液中被破坏，须在肠衣胶囊中口服经小肠吸收。其主要在肝脏通过SO基的氧化和还原、苯咪唑环和侧链甲基的羟基化以及氧-脱烷基化而代谢。LA本身不直接作用于质子泵，该药由血液吸收进入壁细胞后，分布到分泌小管，在酸性条件下，转变为活化体AG-1812和AG-2000，这两种活化体与质子泵的SH基结合抑制H⁺/K⁺-ATP酶活性，从而阻断胃酸分泌。在碱性环境中由于LA转化为活性比率减少，其抑酸作用减弱。

目前兰索拉唑制剂的常规制备方法都存在一定缺陷，最终影响产品的疗效和稳定性。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是解决现有技术中存在的兰索拉唑制剂产品稳定性差的问题，一个目的是提供一种纳米技术制备的稳定的兰索拉唑肠溶胶囊，另一个目的是提供兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法。

为解决上述问题，本发明提供一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊，各组分重量份数为：兰索拉唑(原料粒径：400～500nm)1.0份，甘露醇0.67～3.0份，滑石粉0.67～2.0份，淀粉0.1～O.3份，磷酸氢二钠O.03～O.1份，羟丙基甲基纤维素0.03～0.1份，聚维酮K₃₀ 1.0～1.5份，95％乙醇6.0～9.0份，丙烯酸树脂II号2.0～3.0份，邻苯二甲酸二乙酯0.08～0.12份，聚山梨酯800.03～0.05份。

本发明还提供一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

a将稳定的兰索拉唑肠溶胶囊制备所需的原料药兰索拉唑进行纳米粉碎，粒径为400-500nm，以便备用；

b将自制的30-40目淀粉丸芯置于包衣造粉机中，用已制备好的制粒溶液为粘合剂，以供粉速度20转/分钟进行泛制丸心，至药粉层用完时，取出淀粉丸心于干燥设备中干燥，再过18目筛去掉筛子上的大颗粒，再过20目去掉筛子下面的小颗粒，得兰索拉唑颗粒I待用；

c将兰索拉唑颗粒I置包衣造粒机中，用已制好的隔离液进行包衣，得兰索拉唑颗粒II，取出于干燥设备中进行干燥，备用；

d将兰索拉唑颗粒II置于包衣造粒机锅内，将甘露醇与滑石粉混匀后加到供粉机内，用乙醇配制的制粒溶液进行包衣，得兰索拉唑颗粒III取出，于真空设备中干燥，备用；

e将兰索拉唑颗粒III置包衣造粒机锅内，调节喷枪，进行包肠溶，得兰索拉唑颗粒IV，取出于真空包装箱进行干燥处理，取出过14目筛去掉筛子上面大颗粒，再过20目筛去掉筛子下面的小颗粒，得稳定的兰索拉唑肠溶胶囊。

在本发明的制剂中，甘露醇和滑石粉为稀释剂，磷酸氢二钠为PH值调节剂，使丸心成碱性，提高兰索拉唑的稳定性，聚维酮K30和羟丙基甲基纤维素为粘合剂，95％乙醇为溶剂，聚丙烯酸树脂II号为肠溶衣包衣材料，邻苯二甲基二乙酯为增塑剂，聚山梨酯80为表面活性剂。采用本发明的制备方法制成的兰索拉唑肠溶微丸胶囊质量可靠，其质量标准是目前国内最高，达到英国BP标准，同时产品稳定性好，能有效提高临床疗效和安全性。

附图说明

图1为本发明制备方法的工艺流程图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明技术方案进行详细说明。

兰索拉唑在酸性不稳定，为使药物口服后不致于被胃酸破坏而失效，宜制成肠溶液制剂。

为使本品制成肠溶颗粒，颗粒的构造分为四层，主药层-丸心、隔离层、粉衣层、肠溶衣层。随着介质PH值升高，兰索拉唑稳定性提高，因此主药层中加入磷酸氢二钠，将丸心制各成一种碱性颗粒，提高制剂的稳定性。

为防止肠溶衣被丸心的碱性破坏，在丸心与肠溶衣之间增加隔离层及粉衣层。采用羟丙基甲基纤维素与95％乙醇制成5％隔离液，粉衣层为甘露醇及滑石粉。粉衣层除可保护丸心外，还可以使丸心粒径均匀，流动性好，便于包肠溶衣。

兰索拉唑在光及湿热条件下易氧化变色，整个处方均采用非水溶液，比如95％乙醇。

肠溶衣层选用聚丙烯酸树脂II号为包衣辅料，邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，聚山梨酯为表面活性剂。

经过以上实验筛选处方，按中国药典2000年版二部附录XC的第一法测耐酸力及附录XD第二法测定释放度，考察辅料不同用量对颗粒耐酸力及释放度的影响。实验结果见表1、表2。

表1处方筛选结果

表2耐酸力及释放度测定结果

处方	含量(％)	微丸外观	酸中1小时外观	释放度(％)
					1	100.9	白色球状，外观粗糙	微丸及溶出液均变淡红色	56.8
2	100.2	白色球状，外观较好	微丸及溶出液均略变红色	69.0
					3	101.3	白色球状，外观较好	微丸及溶出液均未变色	78.4
4	99.8	白色球状，外观好	微丸及溶出液均未变色	90.2
					5	94.9	白色球状，外观好	微丸及溶出液均未变色	83.2

处方分析：

处方1外观粗糙，可能是由于未加增塑剂造成外观不好，微丸及溶出液均变淡红色可能是由于包肠溶衣过程中肠溶衣材料量少，造成有少量的微丸在酸性条件下破损，而兰索拉唑在酸性条件下极不稳定而使兰索拉唑分解成有色物质。

处方2同样造成溶出液略变红色，虽然在处方1的基础上对肠溶衣材料丙烯酸树酯II号的量有所增加，但还是未达到理想的效果。

处方3虽然外观、释放度和溶出液的颜色均符合规定，但释放度量较低，适当增加在处方中起崩解作用的聚维酮K30。

处方4的各项指标均符合规定，释放度也超过90％，说明处方4的处方较理想。

处方5随着再增加粉衣层，制粒溶液和肠溶衣层的厚度，释放度反而下降，故将处4做为本制剂的处方。

实施例兰索拉唑肠溶胶囊制备方法：

处方组成：

制备过程

丸心制备

称取处方量淀粉，置制粒机中，加适量水制粒，用30目筛制备丸心，60℃干燥，备用。

制粒前准备

1、粉碎、过筛、称量

将兰索拉唑肠溶胶囊处方所需的原料粉碎，粒径达到400～500nm，处方所需辅料分别粉碎过100目筛，按处方所需量分别称量。

2、混合：

①将药粉层兰索拉唑、甘露醇、滑石粉按等量递增法混合，再与磷酸氢二钠混匀，备用。

②将粉衣层的甘露醇、滑石粉混匀，备用。

3、制粒溶液的制备

称取处方量的聚维酮K30，用95％配成5％的溶液作为粘合剂，备用。

4、隔离层液的配制：

取处方量的羟丙基甲基纤维素，用95％配成5％的隔离液，备用。

5、肠溶衣液的配制：

取聚丙烯酸树脂II溶于适量无水乙醇中，放置过夜至溶解完全，再加入乙醇配成6％的聚丙烯酸树脂液，加入聚山梨80、邻苯二甲酸二乙酯搅拌均匀，过100目筛。

丸芯的制备：

将自制的30-40目淀粉丸芯置于包衣造粉机中，用已制备好的制粒溶液为粘合剂，调整：主机转数100转/分钟、气源压力0.7MPa±0.1MPa，喷枪气源压力0.1MPa±0.02Mpa，蠕动泵转数40转/分钟。鼓风量10×200计/分钟。锅内温度40℃±3℃，以供粉速度20转/分钟进行泛制丸心，至药粉层用完时，取出丸心于真空干燥箱(40℃±3℃)干燥6小时，过18目筛去掉筛子上的大颗粒，再过20目去掉筛子下面的小颗粒，得兰索拉唑颗粒I待用。

隔离层包衣：

调整包衣造粒机主机转数100转/分钟、气源压力：0.7MPa±0.1Mpa、蠕动转数40转/分钟、喷枪气源压力0.1MPa±0.02Mpa、鼓风量10×200计/分钟、锅内温度40℃±3℃，将兰索拉唑颗粒I置包衣造粒机中，用上述已制好的隔离液进行包衣，得兰索拉唑颗粒II，取出于真空干燥箱40±2℃进行干燥2小时，备用。

包粉衣层

调整包衣造粒机，主机转机100转/分钟，气源压力0.7MPa±0.1Mpa，蠕动转数40转/分钟，喷枪气源压力0.1MPa±0.02MPa，鼓风量10×200计/分钟，锅内温度25℃±3℃，供粉机转速20转/分钟。将兰索拉唑颗粒II置于锅内，将粉衣层加到供粉机内，用乙醇配制的制粒溶液进行包衣，得兰索拉唑颗粒III取出，于真空干燥箱40±2℃进行干燥2小时，备用。

包肠溶衣：

调整包衣造粒机、气源压力、0.7MPa±0.1MPa，蠕动泵转板30转/分钟、喷枪气源压力0.1MPa±0.02MPa，鼓风量10×200计/分钟，锅内温度40℃±3℃，将兰索拉唑颗粒III置包衣锅内，调节喷枪雾化程度，进行包肠溶，得兰索拉唑颗粒IV，取出于真空干燥箱40±2℃进行干燥2小时。取出过14目筛，去掉筛子上面大颗粒，再过20目，去掉筛子下面的小颗粒，得兰索拉唑肠溶微丸V。

中间体兰索拉唑肠溶微丸V检验含量≥8.5、水份＜2.0％。

将检验合格的中间体V装1号胶囊。

铝塑包装、双铝包装。

检查、含量、释放度、菌检，合格后外包装。

实施例兰索拉唑肠溶胶囊的考察：

将实施例所制备的样品通过加速试验，长期试验，考察兰索拉唑肠溶微丸胶囊产品质量的变化，主要考察外观、释放度、耐酸力、有关物质和含量。

其中外观主要考察内容物是否为白色或类白色肠溶小丸或颗粒。

其中释放度测定：取本品，照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第一法装置，以酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7.0ml，加水溶解并稀释至1000ml，pH值为1.2)500ml为溶剂，转速为每分钟150转，依法操作，经2小时，提起转篮，倾出酸溶液，加入900ml事先预热的磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml，置溶出杯中，转速不变，继续依法操作，经1小时时，取溶液30ml，经滤膜(孔径不得大于0.5μm)滤过，弃去初滤液20ml，精密量取续滤液5ml用上述溶液稀释至10ml，另精密称取兰索拉唑对照品20mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)，在284nm的波长处分别测定吸光度，计算出每粒胶囊的溶出量，限度为标示量的75％，应符合规定。

其中耐酸力测定：取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第一法)，以氯化钠的酸溶液(取氯化钠1.0g，加盐酸3.5ml，加水溶解并稀释至500ml)500ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经2小时，取下转篮，用水洗转篮内颗粒至洗液呈中性，置50ml量瓶中，照含量测定项下方法测定，按外标法以峰面积计算，6粒中每粒含量不得少于标示量的90％；如有1～2粒小于标示量的90％，平均含量不得少于标示量的90％。

其中有关物质测定：取本品装量差异项下的内容物，混匀，研细，精密称取适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置50ml量瓶中，加溶剂制成每1ml中含1.0mg的溶液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，再精密量取1ml置5ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取兰索拉唑杂质E对照品(2-巯基苯并咪唑)适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含0.004mg的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。取对照溶液10ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％-25％，精密量取供试品溶液和对照溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分色谱峰保留时间的3倍。另取杂质E对照溶液10ul注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品色谱图中如有杂质峰，杂质A的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(0.3％)，杂质B的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5％)，杂质E的峰面积不得大于杂质E对照品溶液主峰面积(0.4％)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，总杂质不得大于2.0％。供试品溶色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.25倍(0.05％)的峰可忽略不计。

其中含量测定：取本品装量差异项下的内容物，混匀，研细，精密称取适量(约相当于兰索拉唑50mg)，置50ml量瓶中，加流动相超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取兰索拉唑对照品约50mg，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

取样品三批(080401、080402、080403)，模拟上市包装，置温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的恒温恒湿培养箱里放置6个月，于放置1、2、3、6个月末各取一次样，测定各项考察指标，并与0月的结果相比较，结果见表3。

表3兰索拉唑肠溶微丸胶囊加速试验考察项目结果

结论：本品经加速实验考察6个月结果，外观性状、有关物质、含量、释放度和耐酸力等各项指标均在质量标准范围内，表明本品在加速试验条件下基本稳定。

取样品三批(080401、080402、080403)，模拟上市包装，置温度25℃±2℃相对温度60％±10％条件下放置12个月，于放置3、6、9、12个月时分别取样考察各项指标，并与0月的结果相比较，结果见表4。

表4兰索拉唑肠溶微丸胶囊加速试验考察项目结果

结论：本品三批，经长期试验12个月考察结果，各批的各项指标无明显改变。表明本品在12个月内基本稳定。

以上结果充分说明了本发明的兰索拉唑肠溶微丸胶囊质量好、稳定性高，有关物质、耐酸力、释放度、含量等都符合标准，证明了本发明的实际可行性。

最后所应说明的是，以上实施例仅用于说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims

1.一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，各组分重量份数为：兰索拉唑1.0份，甘露醇0.67～3.0份，滑石粉0.67～2.0份，淀粉0.1～0.3份，磷酸氢二钠0.03～0.1份，羟丙基甲基纤维素0.03～0.1份，聚维酮K₃₀ 1.0～1.5份，95％乙醇6.0～9.0份，丙烯酸树脂II号2.0～3.0份，邻苯二甲酸二乙酯0.08～0.12份，聚山梨酯80 0.03～0.05份。

2.根据权利要求1所述的一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，各组分重量份数为：兰索拉唑1.0份，甘露醇2.0份，滑石粉1.0份，淀粉0.159份，磷酸氢二钠0.037份，甘露醇0.67份，滑石粉0.67份，羟丙基甲基纤维素0.053份，聚维酮K30 1.33份，95％乙醇7.67份，丙烯酸树脂II号2.67份，邻苯二甲酸二乙酯0.079份，聚山梨酯80 0.032份。

3.一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

4.根据权利要求3所述的一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于步骤b中已制备好的制粒溶液是指取处方量的聚维酮K30与95％乙醇配成5％的制粒溶液。

5.根据权利要求3所述的一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于步骤c中已制好的隔离液是指取处方量的羟丙基甲基纤维素与95％乙醇配成5％的隔离液。

6.根据权利要求3所述的一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于步骤b中包衣造粉机工艺参数设置为：主机转数100转/分钟、气源压力0.7MPa±0.1MPa，喷枪气源压力0.1MPa±0.02Mpa，蠕动泵转数40转/分钟，鼓风量10×200计/分钟，锅内温度40℃±3℃。