CN1907281A - 一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，步骤包括取0－100微米的兰索拉唑原料20－30g和微晶纤维素80－150g、磷酸氢二钠1－5g、无水亚硫酸钠1－5g、十二烷基硫酸钠1－5g、L－精氨酸3－12g混合均匀制成活性丸芯。或取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤微素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0－100微米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再称取空白丸芯200g，用活性溶液对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑，包隔离衣层和包肠溶衣层。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法。
技术背景
兰索拉唑Lansoprazole又名：达克普隆，TAKEPRON，O-GAST 1992年日本武田药品公司上市；其化学名称为：(±)-2[[[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚硫酰基]苯并咪唑。
其结构式为：
分子式：C16H14F3N3O2S，分子量：369.37，其性状为带褐色的白色结晶性粉末。熔点166℃；易溶于二甲基甲酰胺，可溶于甲醇，难溶于无水乙醇，乙醚，几乎不溶于水。兰索拉唑是一新型质子泵抑制剂，是继奥美拉唑之后开发的苯并咪唑取代物，为质子泵抑制剂，兰索拉唑特异性的抑制H+-K+-ATP酶的活性，该酶是胃酸生成的关键酶。对基础胃酸和由刺激引起的应激性胃酸分泌有抑制作用。兰索拉唑适用于胃溃疡，十二指肠溃疡，糜烂性胃-食管反流疾病、幽门螺旋杆菌、Zollimger-ellison综合症。现临床应用的为兰索拉唑片和兰索拉唑肠溶胶囊。
兰索拉唑在酸性条件下不稳定，在胃酸中容易被破坏，制成胶囊口服吸收后生物利用度提高。
发明内容
本发明的目的是克服上述不足，提供一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，能明显提高生物利用度。
本发明兰索拉唑肠溶胶囊含有：
1)由兰索拉唑活性成份和一种或多种可药用赋形剂组成的活性丸芯，表1：
表1
| 兰索拉唑 | 20g | 30g |
| 微晶纤维素 | 80-100g | 90-150g |
| 磷酸氢二钠 | 1-3g | 2-6g |
| 无水亚硫酸钠 | 1-2g | 3-5g |
| 十二烷基硫酸钠 | 1-2g | 2-5g |
| L-精氨酸 | 3-8g | 9-12g |
| 聚维酮K30 | 适量 | 适量 |
1)其中，兰索拉唑原料细度为0-100微米。
2)含有胃溶型欧巴代的隔离包衣层，其中优选胃溶型欧巴代80-120g
3)含有肠溶型欧巴代的肠溶包衣层，其中优选肠溶型欧巴代80-120g
4)助溶剂是十二烷基硫酸钠和L-精氨酸
本发明提供一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，包括下列步骤：
1)活性丸芯的制备：
A.取0-100微米的兰索拉唑原料20-30g、微晶纤维素80-150g、磷酸氢二钠1-5g、无水亚硫酸钠1-5g、十二烷基硫酸钠1-5g、L-精氨酸3-12g混合均匀；用10％聚维酮作润湿剂，将均匀的粉末制成活性丸芯；
B.取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤微素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0-100微米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再称取空白丸芯200g，用活性溶液对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑。
2)包隔离衣层
隔离衣采用10％胃溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重10％；
3)包肠溶衣层
肠溶衣采用10％肠溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重20％。
包衣参数为流化包衣干燥，预热至38℃左右，微丸水分小于2.5％，喷雾，温度30-38℃，压力0.35-0.45，气密封压力0.11-0.15，流量参数30-60(125g/s)
由于兰索拉唑肠溶胶囊是难溶性药物，本发明加入适量的助溶剂，使药物能够达到快速释放，提高生物利用度的目的。以十二烷基硫酸钠以及L-精氨酸作为助溶剂，对两者的不同用量进行了考察，其结果见表2助溶剂的比较(mg)：
表2
| 原辅料 | 处方4 | 处方5 | 处方6 |
| 兰索拉唑微晶纤维素磷酸氢二钠无水亚硫酸钠十二烷基硫酸钠L-精氨酸释放度(％) | 3013053--72.31±2.34 | 30130532585.00±1.93 | 301305321093.48±2.16 |
从表2可以看出，采用处方6组成的助溶剂，本品可以取得满意的释放度。
又因为兰索拉唑肠溶胶囊在酸性介质中不稳定，在碱性中介中较稳定，故考虑微丸的最外层包以肠溶衣，在丸芯与肠溶衣之间加包一层隔离衣，以提高制剂的稳定性。
包衣材料为卡乐康公司生产的欧巴代。该包衣材料具有很好的成膜性、增塑性，所制成的薄膜衣无色、无味、柔性好，具有良好的抗裂性，在热、光、空气及一定的湿度下很稳定。该包衣材料具有粘度高，用量少，能适应快速包衣，色泽重现性好，具有胃溶和肠溶等多种型号可供选择，因此我们选择了该型号的薄膜衣材料。
本发明的制备方法连续生产三批样品，其检验结果如表3。
表3
| 批号 | 050401 | 050402 | 050403 |
| 性状鉴别酸中释放度(％)缓冲液中释放度(％)含量(％)有关物质(％)装量差异微生物限度 | 硬胶囊剂，内容物为白色肠溶球状颗粒呈正反应≤7％90.45±1.9398.430.54符合规定符合规定 | 硬胶囊剂，内容物为白色肠溶球状颗粒呈正反应≤7％88.52±1.23101.40.47符合规定符合规定 | 硬胶囊剂，内容物为白色肠溶球状颗粒呈正反应≤7％89.08±1.37100.70.53符合规定符合规定 |
质量标准
| 含量(mg/g) | 溶出度(％) | 水分(％) | |
| 酸溶液 | PH 6.8碱溶液 | ||
| 82.6-98.6 | ＜7 | ＞75 | ＜2 |
稳定性考察
取兰索拉唑肠溶胶囊于各影响因素条件下放置10天，以及模拟上市包装后于室温条件下放置6个月，分别定期进行稳定性考察，各考察结果见表4，表5：
兰索拉唑肠溶胶囊影响因素稳定性试验结果(050401)
| 批号 | 放置时间(天) | 外观性状 | 酸中释放度(％) | 缓冲液中释放度(％) | 有关物质(％) | 含量(％) |
| 0 | 囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒 | ≤7％ | 90.45±1.93 | 0.54 | 98.43 |
| 光照 | 510 | 囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒 | ≤7％≤7％ | 91.12±1.6490.69±1.96 | 0.620.40 | 98.4798.71 |
| 40℃ | 510 | 囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒 | ≤7％≤7％ | 90.06±1.8090.55±2.14 | 0.520.40 | 98.2298.15 |
| 60℃ | 510 | 囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒囊壳完好，内容物为白色肠溶球状颗粒 | ≤7％≤7％ | 90.62±2.8790.88±1.62 | 0.550.52 | 98.7898.55 |
| RH92.5％ | 510 | 囊壳变软，内容物为白色肠溶球状颗粒囊壳变软，内容物为白色肠溶球状颗粒 | ≤7％≤7％ | 89.84±1.8588.93±1.96 | 0.630.52 | 98.3198.23 |
具体实施方式
实施例1
取0-100微米的兰索拉唑原料(20-30g)和微晶纤维素(80-150g)、磷酸氢二钠(1-5g)、无水亚硫酸钠(1-5g)、十二烷基硫酸钠(1-5g)、L-精氨酸(3-12g)充分混合均匀；用10％聚维酮作润湿剂，将充分混合均匀的粉末制成含主药兰索拉唑的活性丸芯；包隔离衣：隔离衣采用10％胃溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重10％。包肠溶衣：肠溶衣采用10％肠溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重20％，制得兰索拉唑微丸。
实施例2
取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤微素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0-100微米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再称取空白丸芯200g，用活性溶液对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑，包隔离衣：隔离衣采用10％胃溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重10％。包肠溶衣：肠溶衣采用10％肠溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重20％，制得兰索拉唑微丸。
Claims (5)
1.一种兰索拉唑肠溶胶囊制备方法，其特征在于：
1)活性丸芯的制备
A.取0-100微米的兰索拉唑原料20-30g、微晶纤维素80-150g、磷酸氢二钠1-5g、无水亚硫酸钠1-5g、十二烷基硫酸钠1-5g、L-精氨酸3-12g混合均匀；用10％聚维酮作润湿剂，将均匀的粉末制成活性丸芯；
B.取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤微素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0-100微米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再称取空白丸芯200g，用活性溶液对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑；
2)包隔离衣层；
3)包肠溶衣层。
2.如权利要求1所述的一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：兰索拉唑原料细度为0-100微米。
3.如权利要求1所述的一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于：助溶剂是十二烷基硫酸钠1-5克和L-精氨酸3-12克。
4.如权利要求1所述的一种兰索拉唑肠溶胶囊制备方法，其特征在于：隔离衣是10％胃溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重10％。
5.如权利要求1所述的一种兰索拉唑肠溶胶囊制备方法，其特征在于：肠溶衣是10％肠溶型欧巴代的80％乙醇溶液，增重20％。
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