CN103550188A - 兰索拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法。本发明所解决的技术问题是提供一种质量更加稳定可控、人体使用更加安全可靠的兰索拉唑肠溶微丸胶囊。包含微丸和胶囊壳；微丸为微丸含药丸心依次包隔离衣层和肠溶衣层；其中，（1）微丸含药丸心重量配比为：兰索拉唑5～20份，空白丸芯30～80份，pH调节剂0.5～2份，粘合剂1～3份，水25～45份；兰索拉唑微粉化粒径范围优选D95=5～8μm；（2）隔离衣层，为填充剂、粘合剂的混合物，填充剂：粘合剂重量比为1:2～1:6；或为胃溶型欧巴代；（3）肠溶衣层，含成膜剂、致孔剂，成膜剂：致孔剂重量比为1:18～1:24；或为肠溶型欧巴代。
Description
技术领域
本发明涉及制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法。
背景技术
兰索拉唑，化学名称2-(((3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并咪唑，性状为带褐色的白色结晶性粉末，易溶于二甲基酰胺，可溶于甲醇，难溶于乙醇、乙醚，几乎不溶于水，分子式：C16H14F3N3O2S，分子量：369.37，其结构式为：
兰索拉唑是由日本武田株式会社开发的继奥美拉唑后第2个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年由日本武田药品株式会社和Houde公司首先在法国正式投放市场，1995年5月获FDA批准在美国上市。临床广泛用于胃、十二指肠病变所致的上消化道出血，可迅速控制溃疡症状并使溃疡愈合，适应症有胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐一艾氏综合症等。
兰索拉唑为在酸性条件下极不稳定，低pH环境下短时内即降解为非活性成分，因此在胃酸环境中容易降解。为提高该药的生物利用度，需将其制备为肠溶制剂，运用微丸技术制备的兰索拉唑肠溶胶囊是目前应用广泛的的剂型之一。
目前公开发表的兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法普遍为：（1）主药兰索拉唑、增溶剂/崩解剂、粘合剂、pH调节剂+空白丸芯制备为含药丸心；（2）直接包隔离衣层，其中隔离衣层由填充剂、粘合剂等组成；（3）直接包肠溶衣层，其中肠溶衣层由致孔剂与成膜剂等组成；⑷灌装胶囊。
发明人在研究过程中发现：1）直接按照上述步骤制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊时，成品的质量以及主药的控释释放速率不稳定，其中质量不稳定主要指药品有关物质检测极易不合格；2）含药丸心制备中加入增溶剂/崩解剂的作用是提高主药兰索拉唑的溶出率，但只有在增溶剂/崩解剂的用量较大时，规定时间内的药物溶出率才能勉强合格，达到80%以上，且基本溶出80%～85%就不再溶出，并且导致药物混悬液粘稠，制备含药丸心的工艺难度增大，此外，增溶剂/崩解剂的大量使用对人体健康无益。
基于现状，发明人欲提供一种兰索拉唑肠溶微丸胶囊及其制备方法，能提供一种更加安全可控、质量稳定的兰索拉唑肠溶胶囊制剂。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种兰索拉唑肠溶微丸胶囊，实现该制剂质量更加稳定可控、人体使用更加安全可靠的目的。
针对缺陷1）直接按照常规步骤制备兰索拉唑肠溶微丸胶囊时，制剂成品的质量（有关物质）以及主药的控释释放速率不稳定的问题，本发明的解决方案为：包隔离衣层前使用pH调节剂调节隔离衣液pH值，其中pH调节剂优选磷酸氢二钠，隔离衣液pH值调节范围优选9～12，隔离衣液pH值调节范围更优选10～11；包肠衣层前使用pH调节剂调节肠溶衣液pH值，其中pH调节剂优选氢氧化钠，肠溶衣液pH值调节范围优选9～12，肠溶衣液pH值调节范围更优选10～11。
本发明中使用的隔离衣层为填充剂、粘合剂的混合物，其中填充剂优选滑石粉，粘合剂优选HPMC E5，填充剂：粘合剂比例优选1:2～1:6之间。或隔离衣层采用市售品，如胃溶型欧巴代等。
本发明中使用的肠溶衣层含成膜剂、致孔剂，其中成膜剂优选PEG6000，致孔剂优选Eudragit L（聚丙烯酸树脂L），成膜剂：致孔剂比例优选1:18～1:24之间。或肠溶衣层采用市售品，如肠溶型欧巴代等。
针对缺陷2）制剂只有在增溶剂/崩解剂的用量较大时，规定时间内的药物溶出率才能勉强合格，且易导致药物混悬液粘稠，制备含药丸心的工艺难度增大的问题，本发明的解决方案为将主药兰索拉唑进行微粉化，微粉化粒径范围优选D95=5～8μm，在此粒径范围内，增溶剂/崩解剂的用量即使降为0，规定时间内主药的溶出率也在95%以上，很大程度地提高了该制剂的体外释放度，生物利用度亦显著提高。
本发明兰索拉唑肠溶微丸胶囊，包含微丸和胶囊壳；微丸为微丸含药丸心依次包隔离衣层和肠溶衣层；
（1）微丸含药丸心，其组分的重量配比为：
兰索拉唑微粉化粒径范围优选D95=5～8μm；
空白丸芯为直径为0.9～1.12mm的蔗糖型药用空白丸芯；
pH调节剂为磷酸三钠和磷酸氢二钠的混合物，重量比为1:1～1:3；
所述粘合剂为HPMC E5；
（2）隔离衣层，为填充剂、粘合剂的混合物，填充剂：粘合剂重量比为1:2～1:6；或为胃溶型欧巴代；
所述隔离衣层调隔离衣液pH值为9～12，隔离衣液pH值优选10～11；
优选，填充剂为滑石粉，粘合剂为HPMC E5；调隔离衣液pH值的pH调节剂为磷酸氢二钠；
（3）肠溶衣层，含成膜剂、致孔剂，成膜剂：致孔剂重量比为1:18～1:24；或为肠溶型欧巴代；
所述肠溶衣层调肠溶衣液pH值为9～12，肠溶衣液pH值优选10～11；
优选，成膜剂为PEG6000，致孔剂为聚丙烯酸树脂L，调肠溶衣液pH值的pH调节剂为氢氧化钠。
本发明兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法包括如下步骤：
（1）制备微丸含药丸心：
制备工艺：
A、先将pH调节剂、粘合剂加入水中，搅拌均匀，然后取兰索拉唑原料缓缓加入，搅拌均匀得主药混悬液，待用；
B、预热空白丸心至40～45℃，均匀地喷主药混悬液于空白丸心上，即得；
（2）包隔离衣层：
包衣工艺：
A、取隔离衣层原料加入适量水搅拌混合均匀，再加入pH调节剂调节其pH值，得隔离衣液，备用；
B、取步骤（1）制得的微丸含药丸心，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，即得；
其中pH调节剂优选磷酸氢二钠，pH值调节范围优选9～12，pH值调节范围更优选10～11；
（3）包肠溶衣层：
包衣工艺：
A、取肠溶衣层原料加入适量水搅拌混合均匀，再加入pH调节剂调节其pH值，得肠溶衣液，备用；
B、取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的微丸含药丸心，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，干燥，出料过筛，包衣完成，得兰索拉唑肠溶微丸；
其中pH调节剂优选氢氧化钠，pH值调节范围优选9～12，pH值调节范围更优选10～11；
（4）填装胶囊
将步骤（3）制得的兰索拉唑肠溶微丸填装于胶囊壳内，即得。
具体的，本发明方法采用流化床包衣干燥工艺
步骤（1）制备微丸含药丸心采用流化床包衣干燥工艺：
其中，步骤B、取空白丸心置于底喷流化床中，预热空白丸心至40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，均匀地喷主药混悬液于空白丸心上，即得。
步骤（2）包隔离衣层采用流化床包衣干燥工艺：
其中，步骤B、取步骤（1）制得的微丸含药丸心，置于底喷流化床中，温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，即得。
步骤（3）包肠溶衣层采用流化床包衣干燥工艺：
其中，步骤B、取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的微丸含药丸心，置于底喷流化床中温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，继续流化干燥，出料过筛，包衣完成，得兰索拉唑肠溶微丸。
具体实施方式
以下为本发明兰索拉唑肠溶微丸胶囊的具体实施方式。
本发明兰索拉唑肠溶微丸胶囊，包含微丸和胶囊壳；微丸为微丸含药丸心依次包隔离衣层和肠溶衣层；
（1）微丸含药丸心，其组分的重量配比为：
兰索拉唑微粉化粒径范围优选D95=5～8μm；
空白丸芯为直径为0.9～1.12mm的蔗糖型药用空白丸芯；
pH调节剂为磷酸三钠和磷酸氢二钠的混合物，重量比为1:1～1:3；
所述粘合剂为HPMC E5；
（2）隔离衣层，为填充剂、粘合剂的混合物，填充剂：粘合剂重量比为1:2～1:6；或为胃溶型欧巴代；
所述隔离衣层调隔离衣液pH值为9～12，隔离衣液pH值优选10～11；
优选，填充剂为滑石粉，粘合剂为HPMC E5；调隔离衣液pH值的pH调节剂为磷酸氢二钠；
（3）肠溶衣层，含成膜剂、致孔剂，成膜剂：致孔剂重量比为1:18～1:24；或为肠溶型欧巴代；
所述肠溶衣层调肠溶衣液pH值为9～12，肠溶衣液pH值优选10～11；
优选，成膜剂为PEG6000，致孔剂为聚丙烯酸树脂L，调肠溶衣液pH值的pH调节剂为氢氧化钠。
本发明兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法包括如下步骤：
（1）制备微丸含药丸心：
制备工艺：
A、先将pH调节剂、粘合剂加入水中，搅拌均匀，然后取兰索拉唑原料缓缓加入，搅拌均匀得主药混悬液，待用；
B、预热空白丸心至40～45℃，均匀地喷主药混悬液于空白丸心上，即得；
（2）包隔离衣层：
包衣工艺：
A、取隔离衣层原料加入适量水搅拌混合均匀，再加入pH调节剂调节其pH值，得隔离衣液，备用；
B、取步骤（1）制得的微丸含药丸心，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，即得；
其中pH调节剂优选磷酸氢二钠，pH值调节范围优选9～12，pH值调节范围更优选10～11；
（3）包肠溶衣层：
包衣工艺：
A、取肠溶衣层原料加入适量水搅拌混合均匀，再加入pH调节剂调节其pH值，得肠溶衣液，备用；
B、取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的微丸含药丸心，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，干燥，出料过筛，包衣完成，得兰索拉唑肠溶微丸；
其中pH调节剂优选氢氧化钠，pH值调节范围优选9～12，pH值调节范围更优选10～11；
（4）填装胶囊
将步骤（3）制得的兰索拉唑肠溶微丸填装于胶囊壳内，即得。
具体的，本发明方法采用流化床包衣干燥工艺
步骤（1）制备微丸含药丸心采用流化床包衣干燥工艺：
其中，步骤B、取空白丸心置于底喷流化床中，预热空白丸心至40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，均匀地喷主药混悬液于空白丸心上，即得。
步骤（2）包隔离衣层采用流化床包衣干燥工艺：
其中，步骤B、取步骤（1）制得的微丸含药丸心，置于底喷流化床中，温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，即得。
步骤（3）包肠溶衣层采用流化床包衣干燥工艺：
其中，步骤B、取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的微丸含药丸心，置于底喷流化床中温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，继续流化干燥，出料过筛，包衣完成，得兰索拉唑肠溶微丸。
本发明的关键点有两点：1、隔离衣液及肠溶衣液包衣前需调节pH值，能够解决制剂成品的质量（有关物质）以及主药的控释释放速率不稳定的问题，因此以制剂体外释放度及有关物质为评价指标，对不同pH值隔离衣液及肠溶衣液的实施例及相应对比例进行对比试验考察，试验结果详见表8及表9；2、主药原料药兰索拉唑微粉化，对药物的体外释放度及生物利用度影响较大，因此以体外释放度及生物利用度为评价指标，对使用不同粒径范围主药的实施例及相应对比例进行对比试验考察，试验结果详见表8及表10。
实施例处方：以下实施例采用流化床包衣干燥工艺制备，而药学上其他常规包衣干燥工艺也适用于本发明。
表1实施例处方
制备方法：
1.取磷酸三钠0.05kg、磷酸氢二钠0.1kg、HPMC E50.06kg，加入2kg水，搅拌均匀，然后取兰索拉唑原料缓缓加入，搅拌均匀，待用；取空白丸心置于底喷流化床中，预热空白丸心至40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，均匀地喷入主药混悬液，备用；
2.取滑石粉、HPMC E5，加入适量水搅拌混合均匀，得隔离衣层混悬液，另取磷酸氢二钠加入适量水制备磷酸氢二钠水溶液，将其用于调节前述隔离衣层混悬液pH值，得隔离衣液；取步骤（1）制得的含药丸心置于底喷流化床中，温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，备用；
3.取PEG6000、聚丙烯酸树脂L、滑石粉，加入适量水搅拌混合均匀，得肠溶衣层混悬液，另取氢氧化钠加入适量水制备氢氧化钠水溶液，将其用于调节前述肠溶衣层混悬液pH值，得肠溶衣液；取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的含药丸心置于底喷流化床中温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，继续流化干燥15min，出料过筛，包衣完成；
4.将上述包衣完成的兰索拉唑微丸填充于胶囊壳内，即得。
其中实施例共计12例，各实施例之间在制备方面有一定差异，具体差异详见列表2，其余处方及制备方法均一致：
表2各实施例间差异列表
| 序号 | 兰索拉唑粒径 | 隔离衣层pH值 | 肠溶衣层pH值 |
| 实施例1 | D95=5μm | 11 | 11 |
| 实施例2 | D95=6μm | 11 | 11 |
| 实施例3 | D95=7μm | 11 | 11 |
| 实施例4 | D95=8μm | 11 | 11 |
| 实施例5 | D95=7μm | 9 | 10 |
| 实施例6 | D95=7μm | 10 | 10 |
| 实施例7 | D95=7μm | 11 | 10 |
| 实施例8 | D95=7μm | 12 | 10 |
| 实施例9 | D95=7μm | 11 | 9 |
| 实施例10 | D95=7μm | 11 | 10 |
| 实施例11 | D95=7μm | 11 | 11 |
| 实施例12 | D95=7μm | 11 | 12 |
考察实施例1～12所得样品参照2010版中国药典二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中影响因素试验原则的要求，进行光照、高温（40℃、60℃）、高湿（75%、92.5%）试验。
一、光照试验：将实施例1～12所得制剂置于培养皿中，置于注射剂澄明度检测仪下，在5，10天取样测定。光照度：4000Ix；距光源距离：50mm。实验结果见表3。
表3
*注：含量以标示量30mg/粒为标准计算。
二、高温试验：将实施例1～12所得制剂置于培养皿中，分别放在40℃、60℃的恒温箱中，在5、10天取样测定。试验结果见表4。
表4
*注：含量以标示量30mg/粒为标准计算。
三、高湿试验：是将本发明实施例1～12所得制剂置于培养皿中，分别放在相对湿度75±5%，相对湿度92.5±5%的25℃恒温箱中，在5、10天取样测定。试验结果见表5。
表5
*注：含量以标示量30mg/粒为标准计算。
上述结果显示，本发明实施例1～12在光照、高温、高湿影响因素考察中，外观无变化、含量仅有极其轻微幅度的波动变化，认为其稳定性良好。
四、体外药物释放度试验
参照2010版中国药典二部附录XIX D缓释、控释和迟释制剂指导原则中迟释制剂指导要求，进行体外药物释放度试验。
实验设计主要参照2010版中国药典二部附录X D释放度测定法第二法中的方法2进行：量取0.1mol/L盐酸溶液900ml（模拟人工胃液）注入每个溶出杯，恒温在37℃±0.5℃，取6粒分别投入转篮中，转速150r/min，2h后取样，计算每粒的酸中释放度；弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入pH6.8磷酸盐缓冲液900ml（模拟人工肠液）[取磷酸钠19.01g和盐酸6.375ml，加水至1000ml，用5mol/L盐酸或5mol/L氢氧化钠调pH值为6.8±0.05]，同法操作，分别于0.5h、1h后取样，计算每片在缓冲液（pH6.8）中释放度。
实施例与若干对比例同时进行此实验过程，其中对比例1～8在处方及制备方面与实施例有一定差异，具体差异详见列表6，未提及的配方及制备方法与实施例均一致；对比例9～14处方同实施例，在制备方面与实施例有一定差异，具体差异详见列表7，未提及的制备方法与实施例均一致。
表6对比例1～8与实施例处方及制备方面的差异列表
| 序号 | 兰索拉唑粒径 | 隔离衣层pH值 | 肠溶衣层pH值 | 吐温-80 | 交联聚维酮 |
| 对比例1 | D95=3μm | 11 | 11 | 0kg | 0kg |
| 对比例2 | D95=4μm | 11 | 11 | 0kg | 0kg |
| 对比例3 | D95=9μm | 11 | 11 | 0kg | 0kg |
| 对比例4 | D95=10μm | 11 | 11 | 0kg | 0kg |
| 对比例5 | 未微粉化 | 11 | 11 | 0kg | 0kg |
| 对比例6 | 未微粉化 | 11 | 11 | 0.05kg | 0kg |
| 对比例7 | 未微粉化 | 11 | 11 | 0kg | 0.1kg |
| 对比例8 | 未微粉化 | 11 | 11 | 0.02kg | 0.05kg |
表7对比例9～14与实施例制备方面的差异列表
| 序号 | 兰索拉唑粒径 | 隔离衣层pH值 | 肠溶衣层pH值 |
| 对比例9 | D95=7μm | 7 | 11 |
| 对比例10 | D95=7μm | 8 | 11 |
| 对比例11 | D95=7μm | 13 | 11 |
| 对比例12 | D95=7μm | 11 | 7 |
| 对比例13 | D95=7μm | 11 | 8 |
| 对比例14 | D95=7μm | 11 | 13 |
实验结果见表8：
表8
上述结果显示，本发明制备的实施例1～12在酸液中无释放，在pH6.8的缓冲液中释放度迅速增高，30min后的释放度基本达85%以上，1h后释放度基本达92～95%以上；对比例1～4主药原料药经过微粉化，但粒径不在本发明要求粒径范围，虽然1h后释放度基本达85%以上，但效果明显不及本发明实施例；对比例5～8主药原料药未微粉化，1h后释放度仅在75%以上；对比例9～14为隔离衣层及肠溶衣层pH值不在本发明要求pH值范围内的对比，其1h后平均释放度能达90%以上，但较不稳定，且在酸中有少量释放的情况出现。以上结果可以判定对比例体外释放效果及稳定性不及本发明实施例。
五、有关物质试验
参照2010版中国药典二部附录ⅤD高效液相色谱法对实施例1～12及对比例9～14进行有关物质的对比测定，实验结果见表9。
色谱条件：
色谱柱：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：水-（60∶40），其中A液为乙腈-水-三乙胺（160∶40∶1）混合液（用磷酸调节pH值至7.0）；
检测波长：285nm
方法：
取本品内容物的细粉适量（约相当于兰索拉唑75mg），置50ml量瓶中,加流动相适量，超声使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，离心分离，取上清液2.5ml，置10ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，经滤膜(孔径不得大于0.5μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%～20%，再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3.5倍。
要求：
供试品溶液色谱图中如有杂质峰，单一杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积1/2（0.5%），各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰面积（1.0%）。
表9
| 样品 | 杂质数 | 最大单杂（%） | 总杂质（%） |
| 实施例1 | 2 | 0.2 | 0.3 |
| 实施例2 | 2 | 0.1 | 0.2 |
| 实施例3 | 2 | 0.2 | 0.2 |
| 实施例4 | 3 | 0.2 | 0.3 |
| 实施例5 | 3 | 0.3 | 0.5 |
| 实施例6 | 1 | 0.2 | 0.2 |
| 实施例7 | 2 | 0.1 | 0.2 |
| 实施例8 | 3 | 0.2 | 0.4 |
| 实施例9 | 2 | 0.3 | 0.4 |
| 实施例10 | 1 | 0.1 | 0.1 |
| 实施例11 | 2 | 0.1 | 0.1 |
| 实施例12 | 3 | 0.2 | 0.4 |
| 对比例9 | 6 | 0.5 | 0.9 |
| 对比例10 | 5 | 0.8 | 1.2 |
| 对比例11 | 6 | 0.3 | 0.9 |
| 对比例12 | 7 | 0.4 | 1.1 |
| 对比例13 | 4 | 0.6 | 0.8 |
| 对比例14 | 8 | 0.5 | 1.2 |
上述结果显示，本发明实施例1～12有关物质杂质数控制在3个以内，最大单杂不超过0.5%，总杂亦不超过0.5%；而对比例9～10杂质数在5～8个不等，明显多于实施例，最大单杂主峰面积有超出限度（0.5%）的情况出现，总杂亦有超出限度（1.0%）的情况出现，有关物质控制情况不稳定，影响制剂质量。以上结果可以判定本发明实施例有关物质控制情况较对比例为优。
五、生物利用度试验
为检验本发明兰索拉唑肠溶胶囊的生物利用度优势，以市售品兰索拉唑肠溶胶囊（达克普隆，天津武田药品有限公司）为参比制剂，采用单剂量双交叉实验设计，分组对健康成年男性受试者给药，服药剂量均为30mg/人，服药前禁食过夜(12h以上)，第二天晨以200mL温开水送服药物，2h后可再饮水，4h后进统一餐；并分别于服药前及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、8、10、12h分别采血5mL，置肝素化试管中，静置30min，离心，取血浆置-20℃冰箱中保存待测。采用DAS软件包进行数据处理，相对生物利用度计算公式为：
F={[DR×AUC(0-12)T]/[DT×AUC(0-12)R]}×100%
结果见表10：
表10
上述结果显示，本发明实施例1～12的相对生物利用较市售品及对比例高，说明本发明制剂的生物利用具有明显优势。
Claims (7)
1.兰索拉唑肠溶微丸胶囊，其特征在于：包含微丸和胶囊壳；微丸为微丸含药丸心依次包隔离衣层和肠溶衣层；
（1）微丸含药丸心，其组分的重量配比为：
兰索拉唑微粉化粒径范围优选D95=5～8μm；
空白丸芯为直径为0.9～1.12mm的蔗糖型药用空白丸芯；
pH调节剂为磷酸三钠和磷酸氢二钠的混合物，重量比为1:1～1:3；
所述粘合剂为HPMC E5；
（2）隔离衣层，为填充剂、粘合剂的混合物，填充剂：粘合剂重量比为1:2～1:6；或为胃溶型欧巴代；
所述隔离衣层调隔离衣液pH值为9～12；优选，隔离衣液pH值为10～11；
（3）肠溶衣层，含成膜剂、致孔剂，成膜剂：致孔剂重量比为1:18～1:24；或为肠溶型欧巴代；
所述肠溶衣层调肠溶衣液pH值为9～12；优选，肠溶衣液pH值为10～11。
2.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶微丸胶囊，其特征在于：所述隔离衣层的填充剂为滑石粉，粘合剂为HPMC E5；调隔离衣液pH值的pH调节剂为磷酸氢二钠。
3.根据权利要求1所述的兰索拉唑肠溶微丸胶囊，其特征在于：所述肠溶衣层的成膜剂为PEG6000，致孔剂为聚丙烯酸树脂L，调肠溶衣液pH值的pH调节剂为氢氧化钠。
4.权利要求1-3任一项所述的兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于：步骤如下：
（1）制备微丸含药丸心：
A、先将pH调节剂、粘合剂加入水中，搅拌均匀，然后取兰索拉唑原料缓缓加入，搅拌均匀得主药混悬液，待用；
B、预热空白丸心至40～45℃，均匀地喷主药混悬液于空白丸心上，即得；
（2）包隔离衣层：
A、取隔离衣层原料加入适量水搅拌混合均匀，再加入pH调节剂调节其pH值，得隔离衣液，备用；
B、取步骤（1）制得的微丸含药丸心，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，即得；
其中pH调节剂为磷酸氢二钠，pH值调节范围为9～12，pH值调节范围优选10～11；
（3）包肠溶衣层：
A、取肠溶衣层原料加入适量水搅拌混合均匀，再加入pH调节剂调节其pH值，得肠溶衣液，备用；
B、取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的微丸含药丸心，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，干燥，出料过筛，包衣完成，得兰索拉唑肠溶微丸；
其中pH调节剂为氢氧化钠，pH值调节范围为9～12，pH值调节范围优选10～11；
（4）填装胶囊
将步骤（3）制得的兰索拉唑肠溶微丸填装于胶囊壳内，即得。
5.根据权利要求4所述的兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤（1）制备微丸含药丸心采用流化床包衣干燥工艺：
所述步骤B，取空白丸心置于底喷流化床中，预热空白丸心至40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，均匀地喷主药混悬液于空白丸心上，即得。
6.根据权利要求4所述的兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤（2）包隔离衣层采用流化床包衣干燥工艺：
所述步骤B，取步骤（1）制得的微丸含药丸心，置于底喷流化床中，温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将隔离衣液均匀地喷于药丸上，包衣至增重10～20%，出料过筛，即得。
7.根据权利要求4所述的兰索拉唑肠溶微丸胶囊的制备方法，其特征在于：所述步骤（3）包肠溶衣层采用流化床包衣干燥工艺：
所述步骤B，取步骤（2）制得的包裹隔离衣层的微丸含药丸心，置于底喷流化床中温度控制在40～45℃，沸腾风量35～45Hz，开启底喷，喷气压力0.2～0.5MPa，将肠溶衣液均匀得喷于药丸上，包衣至增重30～50%，继续流化干燥，出料过筛，包衣完成，得兰索拉唑肠溶微丸。
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