DK174949B1 - Formuleringer med forlænget frigivelse og deres fremstilling - Google Patents

Description

DK 174949 B1 λ Opfindelsen angår farmaceutiske sammensætninger og deres fremstilling.

5 Nærmere bestemt angår den formuleringer til kontrolleret afgivelse af en aktiv bestanddel.

På det farmaceutiske område er fremstillingen af mikrogranuler med vedvarende afgivelse kendt (se f.eks. EP 123.470 og 122.077).

10

Fremstillingen involverer påføringen af den aktive bestanddel på en sfærisk kerne med en diameter på 0,2-2 mm ved hjælp af et særligt bindemiddel, eller der kan fremstilles en sfærisk kerne af aktiv bestanddel med eller uden bindemiddel. Derpå påføres der en semipermeabel membran, hvilken tillader diffusionen af 15 medikamentet i et kontrolleret tidsrum, eller den desintegrerer i et godt fastslået tidsrum under afgivelse af medikamentet.

Den membran, der normalt anvendes og er beskrevet i adskillelige patentpublikationer, består af: Shellak methacrylsyrecopolymerer, ethylcellulose, 20 ethylcellulosephthalat, hydroxymethylcellulose, celluloseacetophthalat osv. De ovenfor omtalte og for tiden anvendte membraner hidrører også fra naturlige kilder, såsom shellak, og er dermed af ubestemt sammensætning. Som følge deraf forandrer de mængder, der anvendes til opnåelse af et identisk overtræk, sig : bemærkelsesværdigt fra gang til gang og giver derfor stabilitetsproblemer.

25 Reproduktioner fra charge til charge er derfor vanskelige, og ofte er det ikke muligt at opnå det samme afgivelsesforløb.

Endvidere er det meget vanskeligt at nå frem til en nulte ordens afgivelse eller en afgivelse i et kontrolleret tidsrum i overensstemmelse med behovene for 30 medikament.

2 DK 174949 B1 På det farmaceutiske område er formålet med tilberedninger med vedvarende afgivelse at få et terapeutisk aktivt niveau i blodet i 12 timer med den deraf følgende "dosologi" med to daglige indgifter eller også et niveau i 24 timer i blodet ved hjælp af indgift af en eneste kapsel pr. dag. For at opnå de nævnte resultater $ 5 skal afgivelsen af medikament forsinkes mere eller mindre i overensstemmelse med den karakteristiske halveringstid for hvert enkelt medikament.

I FR-A-2 237 620 beskrives en farmaceutisk sammensætning til oral kontrolleret afgivelse, der indeholder sfæriske partikler af et aktivt stof, tilvejebragt med en 10 dialyse-membran, hvori det filmdannende stof af membranen omfatter fra 15 til 70% af en komponent ”a” og fra 85 til 30% af en komponent "b" efter vægt, hvor ”a” er en celluloseether uopløselig ved pH værdien i fordøjelseskanalen og ikke nedbrydelig af de i fordøjelseskanalen tilstedeværende enzymer og som har et indhold af alcoxy grupper fra 43 til 50% efter vægt og en viskositet på 7-100 15 centipoise, og "b” er udvalgt blandt flere organiske sammensætninger især opløselige kun i fordøjelseskanalen, hvor de frie carboxylgruppers indhold af ”b” er fra 5 til 40% efter vægt.

Man har nu fundet, at det er muligt ved modificering af mængden af den påførte 20 membran eller forholdene mellem to bestanddele at opnå vedvarende afgivelser, der er på fra 4-6 timer og op til 18-22 timer eller højere som vist i fig. 1 for ketoprofen (membran af ethylcellulose/stearinsyre) og i fig. 2 for diltia-zemhydrochlorid (membran af paraffin/methacrylsyrecopolymerer).

Λ 25 Denne teknologiske fleksibilitet tillader, at man vælger den mest egnede in vitro afgivelse til opnåelse af det in vivo blodniveau, der tilvejebringer en farmaceutisk virkning i et ønsket tidsrum.

Adskillige tester har vist en særdeles god reproducerbarhed fra charge til charge 30 og god stabilitet. Membraner ud fra syntetiske produkter med en veldefineret 3 DK 174949 B1 molekylær sammensætning og ofte gjort til genstand for rapporter i internationale farmakopeer giver en forbedret renhed, som påvist ved analytiske tester, Λ Disse hidtil ukendte membraner, såsom paraffin, har på grund af deres egen natur • 5 en meget lav kemisk affinitet over for de produkter, der skal overtrækkes. På denne måde eksisterer der en særdeles god forlige lighed mellem membran og produkt, som skal overtrækkes, og der kan opnås en god tidsmæssig stabilitet.

Følgelig angår den foreliggende opfindelse anvendelsen som membraner, som er 10 semipermeable eller let går i stykker, af lipofile forbindelser eller materialer alene eller i blanding med et passende hærdemiddel. Nærmere bestemt angår den foreliggende opfindelse både en overtræksmembran til farmaceutiske, kosmetiske, veterinære, syntetiske eller ekstraktive stoffer og sammensætninger fremstillet derudfra. Sammensætningen af opfindelsen er defineret i krav 1. Foretrukne 15 udførelsesformer deraf fremgår af kravene 2-8.

I en yderligere udførelsesform tilvejebringes der med opfindelsen tillige en fremgangsmåde til fremstilling af de nævnte sammensætninger, hvilken fremgangsmåde omfatter overtrækning af inert materiale bestående pellets med et 20 første lag af en terapeutisk aktiv forbindelse og derefter påføring derpå af et andet lag bestående af et lipofilt stof, alene eller i blanding med et hærdemiddel.

I sammensætningerne ifølge opfindelsen omfatter de inerte pellets fortrinsvis sucrose og stivelse.

25

De som lipofile membraner anvendte stoffer er de følgende: A) Fedtsyrer indeholdende fra 12 til 20 carbonatomer, såsom palmitinsyre, og/eller paraffin (USP XXI, side 1584).

30 4 DK 174949 B1

De forbindelser, der gøres brug af, fordi de besidder en hærdevirkning, er udvalgt blandt: B) Ethylcellulose Hercules* med 44,5-50% ethoxygrupper.

5 C) Methacrylsyrecopolymerer (Rohm Pharma GmbH) Eudragit* type E, L, S, RS, RL, E 30D, L 30D, RL 30D og RS 30D.

Alle de ovenfor omtalte hærdemidler er fortrinsvis opløst i ethanol, acetone, 10^. methylenchlorid eller i andre organiske opløsningsmidler ved stuetemperatur eller ved en temperatur, der svarer til kogepunktet for det benyttede opløsningsmiddel.

På denne måde kan man få 0,1% til mættede opløsninger. Hærdemidleme kan være opløst alene eller blandet med hinanden i alle forhold.

15 De lipofile stoffer opløses i de ovenfor anførte opløsningsmidler, eller de smeltes.

De kan anvendes alene eller blandet med hinanden, og de kan påføres på smeltet form eller i opløsning.

Tester, der er udført på theophyllin med stearinsyre alene som membran, viseren 20 hurtigere afgivelse i sammenligning med den afgivelse, der opnås med den samme mængde stearinsyre, men tilsat hydroxypropylmethylcellulose. Ved tilsætning af hærdemidler til de lipofile forbindelser eller materialer kan der opnås en mere fleksibel og mindre hastig afgivelse i et kontrolleret tidsrum. For at få hårdere eller mere stabile membraner skal de lipofile forbindelser eller materialer 25 blandes med hærdemidleme i opløsning, hvor det er muligt, eller i alternerende lag.

Påføringen af membranerne på mikrogranuleme eller andre materialer, der skal overtrækkes, foretages til opnåelse af: En langsom afgivelse af det overtrukne 30 materiale, beskyttelse af maven, adskillelse af uforligelige stoffer, formindskelse af * Handelsnavn 5 DK 174949 B1 den kemiske reaktivitet, fysisk adskillelse, håndteringsforbedring, fjernelse af grim lugt og smag samt stabilitetsforbedring. Den smeltede eller solubilserede membran påføres på det materiale, der skal overtrækkes, ved hjælp af en trykpumpe for at . opdele den i mikrodråber.

5

Den nævnte fremgangsmåde udføres i overtrækningspander af rustfrit stål med variabel rotationshastighed på fra 3 til 40 o/m i overensstemmelse med diameteren, med apparater med fluidiseret lag (uni-glatt) eller i hurtigere mixere, såsom Loeding type mixere eller lignende. Afdampningen af de i fremgangsmåden an-10 vendte opløsningsmidler udføres i termostatiske tørrere eller i vakuum ved en temperatur på fra 30'C til 45’C.

De lipofile forbindelser eller materialer, alene eller blandet, og med eventuel tilsætning af hærdemidler, kan også bruges ved sprøjtetørrings- eller 15 sprøjtekølingsteknikker.

De følgende eksempler illustrerer opfindelsen og gør forståelsen af opfindelsen lettere.

20 Eksempel 1 På 19 kg neutrale pellets, som består af 75 vægt% sucrose og 25 vægt% stivelse, og som er anbragt i en overtrækningspande af rustfrit stål, blev der påført ketoprofen (53,5 kg) sammen med en 20 vægt%'s alkoholisk opløsning (ethanol) af 25 polyethylenglycol (molekylvægt 4.000). Efter tørring blev der påført en 4,5 vægt%'s alkoholisk opløsning af ethylcellulose (44,5- 50% ethoxygrupper) og 7,5% stearinsyre sammen med tilsætning af 2,70 kg talkum.

Efter tørring indeholdt produktet 2,23 kg stearinsyre (NF XVI, side 1611) og 1,33 g 30 ethylcellulose. Afgivelsestesten, der blev udført ifølge USP XXI, apparat nr. 1 ved 150 o/m og med 900 ml saft med pH 7,2, gav de resultater, der er rapporteret i fig.

6 DK 174949 B1 1, kurve D. Kurverne A til C fik man med tilberedninger med tiltagende mængde membran. Med de nævnte tilberedninger kan der fremstilles kapsler, der indeholder fra 50 til 250 mg ketoprofen.

5 Eksempel 2 82,00 kg paracetamol blev anbragt i en Loedige type mixer, og 12,40 kg under omrøring smeltet og med 25,00 kg 10 vægt%'s ethanolisk opløsning af ethylcel-lulose (44,5-50% ethoxygrupper) blandet stearinsyre (NF XVI, side 1611) blev tilsat 10 ved en temperatur på 50-60’C.

Massen blev omrørt i 10-15 minutter og derpå tønet i en termostatisk boks ved 35-45’C. De således opnåede granuler havde en maskeret smag og kan bruges i endosisposer eller i andre farmaceutiske former. Granulatet blev blandet med 3,00 15 kg magnesiumstearat, og derpå blev tabletter, der indeholder fra 200 mg til 1 g paracetamol, fremstillet.

Afgivelsestesten, der blev udført ifølge USP XXI, apparat nr. 2 ved 50 o/m og med 900 ml saft med pH 5,8, gav de følgende resultater: 20 1. time = 22.8% 4. time = 54,6% 8. time = 98,3% 25 Afgivelseshastigheden blev forøget eller formindsket ved at variere mængden af påført membran proportionalt. Det skal bemærkes, at i stedet for Loedige mixeren, kan man anvende et fluidiseret lag eller en overtrækningspande af rustfrit stål, og med den samme membran kan man opnå lignende resultater.

30 Eksempel 3 DK 174949 B1 7

Idet man går frem som beskrevet i eksempel 2, men idet man kun påfører de 10% af membranen, blev der opnået tabletter, der opviser en meget hurtig afgivelse.

Med en yderligere overtrækning af tabletterne i en pande af rustfrit stål under , - anvendelse af 10- 20% af den samme membran, blev den følgende afgivelsesprofil 5 opnået: 1. time = 10-25% 4. time = 40-80% 8. time = 70-100% 10

Eksempel 4

Idet man går frem som beskrevet i eksempel 1, blev der på 34,40 kg inerte granuler {størrelse 0,7-1 mm) påført 49,50 kg propanolol HCI sammen med 11,00 kg af en 20 vægt%’s ethanolisk opløsning af polyvinylpyrrolidon (k-værdi = 30).

15

Membranerne blev påført i successive lag, idet der totalt blev anvendt 8,10 kg paraffin, der var smeltet i forvejen og fortyndet til 40%’s koncentration med me-thylenchlorid ved en temperatur på 30-45’C.

20 Methacrylsyrecopolymerer (Rohm Pharma, Eudragit* af type E og RS) blev påført i acetonisk opløsning. Slutmængdeme var som følgen

Eudragit RS*: 0,60 kg,

Eudragit E*: 0,30 kg 25

Under påføringen af de successive lag blev der tilsat 4,80 kg talkum.

Afgivelsestesten, der blev udført ifølge USP XXI, apparat nr. 1 ved 100 o/m og med 900 ml saft med pH 1,2 i den første time og med pH 7,5 frem til den fjerde og 30 den ottende time, gav de følgende resultater: * Handelsnavn 8 DK 174949 B1 1. time = 13.3% 4. time = 47,2% 8. time = 82,8% 5

Efter indgift af en kapsel, der indeholder 160 mg propranolol HCI, opviste in vivo resultaterne et farmakologisk aktivt niveau i 24 timer på samme måde som det kendte produkt Inderal LA, der er tilgængelige i CH, GB osv. Med den ovenfor anførte tilberedning kan der fremstilles kapsler, der indeholder fra 40 til 250 mg 10 propranolol HCI.

Eksempel 5

Man går frem som beskrevet i eksempel 4, men med den følgende procentuelle 15 sammensætning på tørre mikrogranuler:

Diltiazem 43,6%

Neutrale granuler (størrelse: 0,7-1 mm) 22,5%

Paraffin (USP XXI, side 1584) (23,8% I forhold 20 til vægten af den aktive bestanddel) 13,0%

Polyvinylpyrrolidon (USP XXI, side 1584) 8,8%

Eudragit E* (Rohm Pharma) (6,65% I forhold til vægten af den aktive bestanddel) 2,1%

Eudragit RS* (Rohm Pharma) (6,65% I forhold 25 til vægten af den aktive bestanddel) 0,8%

Talkum 9,2%

Analysen - udført ifølge USP XXI, apparat nr. 1 ved 100 o/m og i 800 ml N/10 HCI g - gav de resultater, der er rapporteret i fig. 2, kurve D. De andre kurver blev 30 opnået ved at forøge eller formindske membranmængden i sammenligning med * Handelsnavn 9 DK 174949 B1 det ovenfor angivne. Disse forskellige afgivelseshastigheder var garanteret af en særdeles god reproducerbarhed.

Med den ovenfor angivne tilberedning kan der opnås kapsler, der indeholder fra 50 5 til 250 mg diltiazem.

Eksempel 6 69,30 kg neutrale mikrogranuler (granulatstørrelse: 0,9-1,1 mm) blev anbragt i en 10 pande af rustfrit stål, og 23,00 kg isosorbid-5-mononitrat blev påført efter opløsning i 20,00 kg acetone og 45,00 kg methylenchlorid, hvori der var opløst 0,95 kg ethylcellulose (ethoxygrupper: 44,5-50%).

Efter tørring blev membranen påført fra en ethanolisk opløsning. De tørrede 15 granuler indeholdt 6,05 kg ethylcellulose, 0,655 kg stearinsyre (NF XVI, side 1611) og 85 g talkum.

Analysen, udført ifølge USP XXI, apparat nr. 2 ved 100 o/m og med 1.000 ml saft med pH 7,5, gav de følgende resultater 20 1. time = 29.7% 4. time = 70,4% 8. time = 88,7% 25 Undersøgelser på 8 frivillige med 50 mg kapsler - i sammenligning med det kendte produkt Elantan*Long, der er tilgængeligt i DE - opviste god bioækvivalens med en "dosologi" på en daglig kapsel.

Med den ovenfor anførte tilberedning kan der fremstilles kapsler, der indeholder fra 30 20 til 120 mg isosorbid-5-mononitrat.

* Handelsnavn 10 DK 174949 B1

Eksempel 7

Man går frem som beskrevet i eksempel 6, men med den følgende procentuelle sammensætning: 5 henylpropanolamin HCI 31,6% eutrale granuler (0,7-1,0 mm) 6,5% polyvinylpyrrolidon (k-vaerdi = 30) 2,0% thylcellulose (ethoxygrupper 4,5-50%) (24,3 % i 10 forhold til vægten af den aktive bestanddel) 7,7%

Stearinsyre (NF XVI; side 1611) (2,43% i forhold til vægten af den aktive bestanddel) 0,7%

Talkum 1,5% 15 Analysen, udført ifølge USP XXI, apparat nr. 1 ved 100 o/m og med 500 ml destilleret vand, gav de følgende resultater: 1. time = 51,8% 2. time = 72,2% 20 4. time = 96,4%

Den procentuelle afgivelse var den samme som for det kendte produkt Dexatrin*, der er tilgængeligt i CH og US. Med den ovenfor beskrevne tilberedning kan der fremstilles kapsler, der indeholder fra 10 til 150 mg.

25

Eksempel 8 På 33,00 kg neutrale mikrogranuler, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, blev 40,00 kg diacerheyn påført under anvendelse af et bindemiddel, der 30 indbefatter en opløsning, der indeholder 10,20 kg polyethylenglykol 4.000 og 40,00 * Handelsnavn 11 DK 174949 B1 kg ethanol.

Efter tørring blev en membran, der indbefatter 42,20 kg ethanol, 2.20 kg . ethylcellulose (ethoxygrupper: 44,5-50,0%), og 0,500 kg stearinsyre påført i opløs- 5 ning.

Testen, der blev udført ifølge USP XXI, apparat nr. 2 ved 100 o/m og med 900 ml saft med pH 7,5, hvortil der var sat 0,05 vægt% Tween*80, gav de følgende resultater: 10 1. time = 47% 4. time = 73% 8. time = 88% 12. time = 94% 15 20 * Handelsnavn

Claims (11)

12 DK 174949 B1

1. Farmaceutisk sammensætning til oral kontrolleret afgivelse omfattende et multiplum af små pellets, bestående af mikrogranuler af inert materiale, et aktivt 5 stof påført derpå og en overtræksmembran påført ovenpå det aktive stof, hvilken overtræksmembran er en blanding af stearinsyre og ethylcellulose eller af paraffin og methacrylsyrecopolymerer, kendetegnet ved , at det aktive stof er udvalgt fra gruppen bestående af ketoprofen, paracetamol, propanol, diltiazem, isosorbid-5-mononitrat, phenylpropanolamin og diacerheyn, hvorved, når det aktive 10 stof er udvalgt fra gruppen bestående af ketoprofen, paracetamol, phenylpropanolamin isosorbid-5-mononitrat og diacerheyn, omfatter overtræksmembranen en blanding af stearinsyre og ethylcellulose, og når det aktive stof er udvalgt fra gruppen bestående af propranolol og diltiazemo, omfatter overtræksmembranen en blanding af paraffin og methacrylsyrecopolymer, og idet 15 den således opnåelige vedvarende in vitro afgivelse af den aktive bestanddel, strækker sig fra 4 til 22 timer eller længere.

2. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er ketoprofen og overtræksmembranen omfatter 4,16% stearinsyre efter 20 vægt og 2,48% ethylcellulose efter vægt, i forhold til vægten af den aktive bestanddel.

3. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er paracetamol og overtræksmembranen omfatter 15,12% stearinsyre 25 efter vægt og 3,05% ethylcellulose efter vægt, i forhold til vægten af den aktive bestanddel.

4. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er isosorbid-5-mononitrat og overtræksmembranen omfatter stearinsyre 30. en mængde på 2,84% og ethylcellulose i en mængde på 26,3% efter vægt, i forhold til vægten af den aktive bestanddel. 13 DK 174949 B1

5. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er phenylpropanolamin og overtræksmembranen omfatter stearinsyre i • en mængde på 2,83% og ethylcellulose i en mængde på 24,3% efter vægt, i 5 forhold til vægten af den aktive bestanddel.

6. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er diacerheyn og overtræksmembranen omfatter stearinsyre i en mængde på 1,25% og ethylcellulose i en mængde på 5,5% efter vægt, i forhold til 10 vægten af den aktive bestanddel.

7. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er propranolol og overtræksmembranen omfatter paraffin i en mængde på 16,36% og methacrylsyrecopolymer i en mængde på 1,81% efter vægt, i 15 forhold til vægten af den aktive bestanddel.

8. Farmaceutisk sammensætning ifølge krav 1,kendetegnet ved, at det aktive stof er diltiazem og overtræksmembranen omfatter paraffin i en mængde på 29,8% og methacrylsyrepolymer i en mængde på 6,65% efter vægt, i forhold til 20 vægten af den aktive bestanddel.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af en farmaceutisk sammensætning til oral kontrolleret afgivelse ifølge krav 1, omfattende mikrogranuler af inert materiale, ‘ som overtrækkes med et aktivt stof, idet den indbefatter påføring på det nævnte 25 aktive stof af en overtræksmembran, kendetegnet ved, at det aktive stof er udvalgt fra gruppen af ketoprofen, paracetamol, propranolol, diltiazem, isosorbid-5-mononitrat, phenylpropanolamin og diacerheyn, og at overtræksmembranen er en blanding af stearinsyre og ethylcellulose eller af paraffin og methacrylsyrecopolymerer, hvorved, når det aktive stof er udvalgt fra gruppen 30 bestående af ketoprofen, paracetamol, phenylpropanolamin, isosorbid-5- mononitrat og diaceheyn, omfatter overtræksmembranen en blanding af 14 DK 174949 B1 stearinsyre og ethylcellulose, og når det aktive stof er udvalgt fra en gruppe bestående af propranolol og diltiazem, omfatter overtræksmembranen en blanding af paraffin og methacrylsyrecopolymer. r

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at overtræksmembranen påføres af en opløsning indeholdende begge komponenterne stearinsyre/ethylcellulose eller paraffin/methacrylsyrecopolymerer

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at 10 overtræksmembranen påføres i alternerende og separate lag i en smeltet tilstand. φ