HU201684B - Process for producing oral pharmaceutical compositions with controlled releasing active components - Google Patents
Process for producing oral pharmaceutical compositions with controlled releasing active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU201684B HU201684B HU875182A HU518287A HU201684B HU 201684 B HU201684 B HU 201684B HU 875182 A HU875182 A HU 875182A HU 518287 A HU518287 A HU 518287A HU 201684 B HU201684 B HU 201684B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- stearic acid
- therapeutic agent
- process according
- paraffin
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 42
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 29
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 29
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 29
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 27
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 25
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 18
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical group C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 15
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 5
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003827 isosorbide mononitrate Drugs 0.000 claims description 3
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- MFSJSVNVUDQHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical group OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MFSJSVNVUDQHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FBDXKWXEVNTFLE-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyl-9,10-dioxoanthracene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C2=CC(C(O)=O)=CC(C(C)=O)=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2C(=O)C FBDXKWXEVNTFLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 7
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 4
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 1-naphthalenyl Chemical group 0.000 description 3
- MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(4-propan-2-ylphenyl)propanamide Chemical compound CC(C)C1=CC=C(NC(=O)CCCl)C=C1 MEAPRSDUXBHXGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 3
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229960004604 propranolol hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 102220570135 Histone PARylation factor 1_L30D_mutation Human genes 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000012443 analytical study Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 102220289725 rs778831047 Human genes 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Prostheses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
- Color Television Systems (AREA)
- Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Laminated Bodies (AREA)
Description
A találmány új típusú, szabályozott (időben elnyújtott) hatóanyag-felszabadítású orális győgyszerkéscrtményék előállítására vonatkozik, amelyek külső szsmipsrmeábilia membránnal bevont magból álló e.. ..rr m™ csőket tartalmaznak; a mikrogranulátumbar. a magokat lényegileg inért anyagból álló, felületükön valamely gyógyhatású anyaggal bevont szemcsék, vagy magából a gyógyhatású anyagból és esetleg kötőanyagból álló szemcsék képezik, míg a külső membrán sztearinsav és etil-cellulóz, vagy pedig paraffin és metakrilsav-kcpolimer megadott határok közötti mennyiségi arányú síegyéből vagy rétegeiből áll.
A gyógyszerészet területén ismeretes a hosszantartó kibocsátású mikrogranuláíumok előállítása (lásd például az Eur. Pat. 123 470 és 122 077 sz. szabadalmi leírásokat).
Az előállítás során a hatóanyagot 0,2-2 eh átmérőjűi gömb alakú magokra viszik fel speciális kötőanyag alkalmazásával, vagy a hatóanyagból készítenek gömb alakú magot kötőanyaggal vagy anélkül. Ezekre féligáteresztő membrán burkolatot alkalmaznak, amely a gyógyhatású anyag kidiffundálásál meghatározott időtartamra osztja el, vagy a szer kibocsátását jól definiált időtartamra bontja fel,
A különféle szabadalmak által leírt, szokásosan alkalmazott membránok sellakot, metakrilsav kopolimereket, etil-cellulózt, etil-cellulóz-ftalátot, hidroxi-propil-metil-cellulózt, cellulóz-acetoftalátot stb. tartalmaznak. A fentemlített és jelenleg használatos membránok természetes fonásból is származhatnak, mint a sellak, így meghatározatlan összetételűek. Következésképpen az egyenértékű burkolatokhoz szükséges mennyiségek esetenként jelentőben különbözhetnek, ami így stabilitási problémákhoz vezet. Emiatt a gyártmány-tételenkénti reprodukció nehéz, és gyakran lehetetlen azonos kibocsátási ütemet megvalósítani.
Sőt igen nehéz a kinetikailag nulladrendű kibocsátási elérni vagy biztosítani a hatóanyagszükségletnek megfelelő kibocsátási periódust biztosítani.
A gyógyszerészet területén a tartós kibocsátású Készítmények célja az, hogy következetes, napi kétszeri adagolással 12 órán át fennmaradjon a hatásos szint a vérben, avagy napi egyetlen kapszulával 24 óráig fennmaradó vérszintet lehessen elérni. Az említett eredmények elérése érdekében a halóanyagkibocsátásnak többá-kevásbé késlekednie kell az adott szer jellemző felezési idejének megfelelően.
A találmány alapja az a felismerés, hogy az alkalmazott membrán mennyiségének vagy a két komponens arányának módosításával 4-6 órától 18-22 óráig sőt hosszabb ideig is fenntartott kibocsátás lehetséges, amint azt az 1. ábra a ketoprofen (etil-cellulóz/sztearinsav membrán) és a 2. ábra a diltiazem-hidroklorid (paraffin/metakrilsav-kopolimer membránok) esetén mutatja.
Ez a technológiai rugalmasság lehetővé teszi a legmegfelelőbb in vitro kibocsátás megválasztását ahhoz, hogy in vivő olyan vérszint alakuljon ki, amely a kívánt időtartam során biztosítja a gyógyászati hatást.
Számos kísérlet igazolta a gyártmány-tctelenkénti igen kiváló reprodukálhatóságot és a jó stabilitást. Szintetikus eredetű, jól definiált molekuláris összetételű, nemzetközi gyógyszerkönyvekben gyakran szereplő membránok is nagyobb fokú tisztaságot mutatnak az analitikai vizsgálatok tanúsága szerint.
' ''
A találmány szeri.'.d készítményekben a mikroszemcsék külső bevonataként alkalmazott, sztearinsavból és etil-cellulózból vagy pedig paraffinból és metakrilsav-kopolimerből álló membránok természetüknél fogva igen kis kémiai affmitásúak a belső magban alkalmazott hatóanyagok irányában és ugyanakkor igen jó kémia: és fizikai össz zférhetőségűek a magban szereplő anyagokkal, így s találmány szerinti készítmények igen jó időbeli stabilitást mutatnak.
Mindezek alapján a találmány eljárás olyan szabály > zott (időben elnyújtott) hatőanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek nagyszámú, egy szemlpermeábilis membránnal bevont belső magból álló mikrcgranulát tartalmaznak, amelynek során
a) s «nikroganulák belső magját inért anyagból, előnyösen cukorból és/vagy keményítőből készítjük és ezt gyógyhatású anyagot és kívánt esetten kötőanyagot előnyösen pclivinil-pirreüdont vagy más alkalmas polimert tartalmazó külső réteggel vonjuk be, vagy
b) a belső magot a gyógyhatású anyagból készítjük, adott esetten inért vivőanyag hozzáadásával, majd az a) vagy b) alatti móoon készített mikroszemcsékét sztearinsavból és etil-cellulózból vagy paraffinból és metakrilsav-kopolímerből álló külső membránnal vonjuk bs, oly módon, hogy a membrán anyagát alkalmas oldószerben oldjuk olyan mennyiségi arányban, hogy a gyógyhatású anyag tömegére számítva a membrán 0,716 íömeg% sztearinsavat vagy paraffint és 0,3-26,35 tomeg% etil-cellulózt vagy metakrilsav-kopolimert tartalmazzon, mimellett a membránnal való bevonás során a bevonatot a sztearinsavat és etil-cellulózt, illetőleg a paraffint és metakrilsav-kepolimeit együtt tartalmazó oldatból visszük fel a belső magokra vagy pedig a sztearinsavat és aá etil-cellulózt illetőleg a praffint és a metakrilsav-kopolimert külön-külön oldjak és e két oldatból külön-külön, váltakozó rétegekben képezzük tri a magokon a bevonatot.
Gyógyhatású anyagként a találmány szerinti készítményekben előnyösen ketoprefent [2-(3 benzoil-fcr.il; -propionsav], paracetamoll (4-Eridroxi-aceianiíid), izeszorbid-5-mononitrátei (1,4:3,6-diardiidroszcrbit-5-rótrát), fenil-propanol-amint vagy diacerheint (1,8-diaceül-9,lQ-antrakÍRcn-3-karbomssv), és ezekhez a hatóanyagokhoz a bevonat-membránban sztearinsavat ás etil-cellulózt, vagy pedig propranololt fl-(izcpropil-amino)-3-(l-nafti'-?/i)2-propar.ol] vagy diltiazsmeí {(+)-3-(acetiloxi)-5-[2-(dimetil-amino)-eíiI]-2,3-dihÍdro-2-(4-metoxi-fenil)-l,5-benzotiazepinM(5H)-on}, és ezekhez a hatóanyagokhoz a bevonat-memb ránban paraffint és metakrilsav-kopolimert alkalmazunk.
Alkalmazható azonban a találmány szerinti, időben elnyújtott hatóanyag-felszabadítású készítményekben hatóanyagként például teofillin vagy más gyógyhatású vegyület is; ezeknél célszerűen egy előkísérlettel, például az alábbi példákban említett hatóanyag-kibocsátási vizsgálattal állapíthatjuk meg a legelőnyösebben alkalmazható típusú bevonat-membrán összetételét.
A találmány szerinti készítmények mikroszemcséinek belső magjában inért anyagként előnyösen szacharózt és/vagy keményítőt alkalmazunk, a belső magban a gyógyhatású anyag mellett kötőanyagként előnyösen poli(vinil-pirrolidon)-t vagy poli-(etilén-glikol)-t használunk.
HU 201 684 Β
A külső membránban etil-cellulózként előnyösen 44,5-50% etoxicsoportot tartalmazó etil-cellulózt, metakrilsav-kopolimerként előnyösen a Röhm Pharma GmbH németországi cég által forgalomba hozott Eudragit E, L, S, RS, RL, E 30D, L 30D vagy RS 30D kereskedelmi elnevezésű termékeket alkalmazzuk.
Ezeket a kötő- illetőleg bevonóanyagokat előnyösen etanollal, acetonnal, diklór-metánnal vagy más alkalmas szerves oldószerrel szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjai közötti hőmérsékleten készített oldat alakjában alkalmazzuk a találmány szerinti eljárásban; az oldat töménysége 0,1 tömeg%-tól a telítettségig terjedhet. A bevonat-membrán komponenseként alkalmazott sztearinsav vagy paraffin ugyancsak az említett szerves oldószerekkel készített oldat alakjában, vagy esetleg megömlesztett állapotban alkalmazható az eljárásban.
A megolvasztott vagy oldatba vitt membránt nagynyomású szivattyú segítségével visszük fel a bevonandó anyagra, hogy az anyag mikiocseppecskékké oszoljon szét
A bevonási eljárást 3 és 40 ford/min határok között változtatható sebességű, forgó, rozsdamentes acél bevonótálban, fluidágyas berendezésben (uni-glatt) vagy gyorskeverőben (Loeding típusú vagy hasonló) hajtjuk végre. A folyamatban használt oldószert szárító termosztátban vagy vákuumban 3(M5 C hőmérsékleten párologtatjuk el.
A találmány megvalósítását az alábbi példákkal szemléltetjük és könnyítjük meg a megértését:
1. példa:
kg semleges granulátumot, amely 75 tömeg% szukrózból és 25 tömeg% keményítőből áll, rozsdamentes acél bevonótálba helyezünk, és hozzáadunk 53,5 kg ketoprofent 20 tömeg%-os etanolos poli(etilén-glikol) (4000-es móltömegű) oldattal együtt. Szárítás után 44,5-50% etoxi-csoportot tartalmazó etil-cellulóz 4,5 tömeg%-os etanolos oldatát és 7,5%-os sztearinsavat viszünk be 2,70 kg talkum hozzáadásával.
Szárítás után a tennék 2,23 kg sztearinsavat (NF XVI, 1611. old.) és 1,33 kg etil-cellulózt tartalmaz. A kibocsátási vizsgálatot az USP XXI szerint végezzük, az 1. sz. készülékben, 150 ford/min sebességgel, 900 cm3 7,2 pH-jú folyadékkal. A kapott eredményeket az
1. ábra D-gőrbéje mutatja. Az A-, B- és C-görbét olyan összetétel mellett kapjuk, amelyben a membrán menynyiségét megnöveltük. Az említett összetétellel olyan kapszulák készíthetők, amelyek 50-250 mg ketoprofent tartalmaznak.
2. példa:
82,00 kg paracetamolt Loedige-típusú keverőbe mérünk be, és keverés közben 50-60 ’C-on hozzáadunk 12,40 kg sztearinsavat (NF XVI, 1611. old.), amelyet előzőleg megolvasztottunk, és 25,00 kg 10 tömeg%-os etanolos etil-cellulóz oldattal (44,5-50% etoxi-csoport tartalommal) elegyítettünk.
Az egész rendszert 10-15 percig keverjük, majd 3545 ’C-os szárítószekrényben megszárítjuk. Az így kapott granulátum alig érezhető ízű, és alkalmazható egyszeri adagolású kapszulaként vagy más gyógyszerészeti formában. A granulátumot összekeverhetjük 3,00 kg magnézium-sztearáttal, és az így kapott masszából 0,21,0 g paracetamolt tartalmazó tablettákat készíthetünk.
A kibocsátási vizsgálatot az USP XXI. szerint végezzük, 2. sz. készülékben, 50 ford/min sebességgel, 900 cm3 5,8 pH-jú folyadékban. A következő kibocsátási eredményeket kapjuk:
l.óra 22,8%
4. óra 54,6%
8. óra 98,3%
A kibocsátási sebességet úgy növeljük vagy csökkentjük, hogy arányosan változtatjuk az alkalmazott membrán mennyiségét Meg kell jegyezni, hogy Loeding-típusú keverő helyett fluidágyat vagy rozsdamentes acél bevonótálat is használhatunk, és ugyanazzal a membránnal így is összehasonlítható eredményeket kapunk.
3. példa:
Mindenben a 2. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy csak 10% membránt alkalmazunk, fgy igen gyors kibocsátású tablettákat kapunk. A tabletták ismételt bevonásával, amikor is rozsdamentes acél bevonótálban további 10-20%-ot hozzáadunk ugyanabból a membránból, a következő kibocsátási ütemet kapjuk: l.óra 10-25%
4. óra 40-80%
8. óra 70-100%.
4. példa:
Mindenben az 1. példa szerint járunk el, de 34,40 kg 0,7-1,0 mm részecskeméretű iners granulátumra 49,50 kg propranolol-hidrokloridot viszünk fel, 11,00 kg 20 tömeg%-os etanolos poli(vinil-pirrolidon) oldatban (k-értéke 30).
A membránokat egymás utáni rétegekben visszük fel, összesen 8,10 kg előzőleg megolvasztott és metilén-kloriddal 40%-osra hígított paraffinnal 30-45 ’C hőmérsékleten.
A metakrílsav kopolimereket (Roh Pharma, Eudragit E és RS típusok) acetonos oldatban visszük fel. A végső mennyiségek a következők:
0,60 kg Eudragit RS; 0,30 kg Eudragit E.
Az egymás utáni rétegek felvitele közben 4,80 kg talkumot is beadagolunk.
A kibocsátási vizsgálatot az USP XXI. szerint végezzük, 1. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 900 cm3 folyadékban, amelynek pH-ja az első órában 1,2 a negyedik és nyolcadik órában pedig 7,5. Az eredmények a következők:
l.óra 13,3%
4. óra 47,2%
8. óra 82,8%
160 mg propranolol-hidrokloridot tartalmazó kapszula bevétele után, in vivő gyógyszerhalás szempontjából aktív vérszintet kapunk 24 órán keresztül, akárcsak a Svájcban, Angliában és másutt kapható Inderal LA készítménnyel. A fenti receptúra szerint 40 és 250 mg közötti propranolol-hidroklorid tartalmú kapszulák készíthetők.
5. példa:
Mindenben a 4. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a szárított mikrogranulátumra számítva az alábbi százalékos összetételt alkalmazzuk: diltiazem-hidroklorid 43,6% semleges granulátum 22,5% (0,7-1,0 mm-es) paraffin (USP XXI, 1584, old.) 13,0%
HU 201 684 Β poli(vinil-pirrolidon) (USP XXI, 1584. old.) 8,8%
Eudragit E (Rohm Pharma) 2,1%
Eudragit RS (Rohm Pharma) 0,8% talkum 9,2%
AzUSPXXI. szerint l.sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 800 cm3 0,1 M HCl-ban végzett analízis eredményeit a 2. ábra D-görbéje mutatja. A többi görbéi az emh'tetthez képest növelt vagy csökkentett membránmennyiséggel nyeljük. Ezek az eltérő kibocsátási ütemek is igen jó reprodukálhatóságot garantálnak.
Az ismertetett receptúrával 150 és 250 mg közötti diltiazem tartalmú kapszulák készíthetők.
6. példa:
69,30 kg semleges, 0,9-1,1 mm szemcseméretú mikrogranulátumot rozsdamentes acéltálba helyezünk, és hozzáadunk 23,00 kg izoszorbid-5-monoriitráíoi 20,00 kg acetonban oldva és 0,95 kg etil-cellulózt (44,550% etoxi-csoport tartalommal) 45,00 kg metilén-kloridban oldva.
Szárítás után a membránt etanolos oldatból visszük fel. A szárított mikrogranulátumok 6,05 kg etil-cellulózt, 0,655 kg sztearinsavat (NF XVI, 1611. old.) és 85 g talkumot tartalmaznak.
Az USP XXI. szerint, 2. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 1000 cm3 7,5 pH-jú folyadékban végzett analízis a következő kibocsátási eredményt adja: 1. óra 29,7%
4. óra 70,4%
8. óra 88,7% mg-os kapszula összehasonlító vizsgálata az NSZK-ban kapható, ismert Elantan Long készítménnyel 8 önként jelentkező igen jó biológiai hasznosíthatóságot mutat napi egy kapszula bevételével kapott adagolás tekintetében.
A fenti receptúrával 20 és 120 mg közötti izoszorbid-5-mononitrát tartalmú kapszulák készíthetők.
7. példa:
Mindenben a 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alábbi százalékos összetételt alkalmazzuk:
fenil-propanol-amin-hidroklorid semleges granulátum poli(vinil-pirrolidon) etil-cellulóz (44,5-50% etoxi) sztearinsav (NF XVI,
1611. old.)
31,6%
56,5% (0,7-1,0 mm-es)
2,0% (k-érték 30) 7,7%
0,7% talkum 1,5%
Az USP XXI. szerint, 1. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 500 cm’ desztillált vízben végzett analízis eredménye a következő:
1. óra 51,8%
2. óra 72,2%
4. óra 96,4%
A százalékos kibocsátás megegyezik a Svájcban és az USA-ban kapható, ismert Dexatrin készítményével.
A fenti receptúrával 10 és 150 mg közötti hatóanyagtartalmú kapszulák készíthetők.
8. példa:
33,00 kg semleges mikrogranulátumot készítünk az 1. példában leírt módon. Éne 40,00 kg diacerheint vi- 65 szünk fel olyan kötőanyag alkalmazásával, amely 10,20 kg poli(etilén-glikol)-4000-eí lartalmaz 40,00 kg etanolban.
Szántás után oldatból olyan membránt viszünk fel, amely42,20 kg etanolt, 2,20 kg etil-cellulózt (44,5-50% etoxi-csoport tartalommal) és 0,500 kg sztearinsavat tartalmaz.
Az USP XXI. szerint, 2. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 0,05 tömeg% Tween 80-nal kiegészített, 7,5 pH-jú folyadék 900 cm3-ében végzett vizsgálat eredményei a következők:
| 1. óra | 47% |
| 4. óra | 73% |
| 8. óra | 88% |
| 12. óra | 94% |
| 9. példa: |
93,00 kg teofillint 3,50 kg poli(vinil-pirrolidon) (k-értéke 30) 14,00 kg etanollal készült oldatával együtt granulálóba visszük be. Szárítás után a granulátumot megszitáljuk, és csak az 500 és 800 pm közötti frakciót tartjuk meg. A finomabb és a durvább frakciót szétporlasztás után kiválogatott szemcsékre visszük fel bevonótálban, kötőoldatként 3,50 kg poli(vinil-pinolidon)-t (k-értéke 30) alkalmazva, 28,00 kg etanolban.
Szárítás után 10,00 kg mikrogranulátumra 0,84 kg etil-cellulózt (44,5-50% etoxi-csoport tartalommal) és 84 g sztearinsavat 16,00 kg etanolban tartalmazó oldatot viszünk fel.
Az USP XXI. szerint, 1. sz. készülékben, 125 ford/min sebességgel, 900 cm3 desztillált vízben végzett kibocsátási vizsgálat eredményei a következők:
| 1. óra | 12,7% |
| 2. óra | 22,5% |
| 4. óra | 37,6% |
| 6. óra | 49,1% |
| 8. óra | 58,2% |
| 12. óra | 71,0% |
| 16. óra | 82,3% |
10. példa:
Összehasonlító kísérlet
A találmány szerinti új, időben elnyújtott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítménynek ismert módon előállított hasonló célú, azonos hatóanyagot azonos mennyiségben tartalmazó készítménnyel való összehasonlítása céljából párhuzamos in vivő hatóanyag-kibocsátási vizsgálatot végeztünk. A koplaitatott kísérleli személyektől közvetlenül a kísérlet előtt vérmintákat vettünk, majd egy adagban 160 mg hatóanyagot tartalmazó késleltetett hatóanyag-felszabadítású, a találmány szerinti eljárással, illetőleg ismert módon előállított tablettát adtunk be nekik, majd 48 óra alatt egyenlő időközökben 17 vérmintát, vettünk és ezekben meghatároztuk a vérplazma hatóanyagtartalmát, és a mérési adatokat az órákban mért időt és a vérplazma propranolol-tartalmát kifejező koordináták közötti görbére vittük fel. Az elnyújtott hatóanyagkibocsátást az így felvitt görbék alatti (a görbe és a koordináták közötti) terület nagysága alapján hasonlítottuk össze. A vizsgálatokban a találmány szerinti eljárással előállított készítményként a fenti 2. példa szerint előállított, tablettánként 16 mg propranoiol-tartalmú tablettákat egy ismert módon előállított, kereskedelmi forgalomban lévő cs gyógyászati célra széles körben alkalmazott, tablettánként ugyancsak
HU 201 684 Β
160 mg propranololt tartalmazó készítménnyel hasonlítottunk össze.
A vizsgálatok eredményeképpen megállapítottuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított tablettákkal az említett mérési adatok alapján felvett görbe alatti terület a találmány szerinti készítmény esetében átlagosan 3051, az ismert készítmény esetében átlagosan 2557 mm2, ami azt jelenti, hogy a találmány szerinti eljárással előállított készítmény esetében az in vivő gyógyszerhatás szempontjából a 48 órán keresztül mért aktív vérszint átlagosan 19%-kal nagyobb, mint az összehasonlításként alkalmazott ismert és a gyógyászati gyakorlatban jelenleg alkalmazott azonos hatóanyagtartalmú készítménynél.
Claims (10)
1. Eljárás szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek több, egy szemipermeábilis membránnal bevont belső magból álló mikrogranulát tartalmaznak, azzal jellemezve, hogy
a) a mikrogranulák belső magját inért anyagból, előnyösen cukorból és/vagy keményítőből készítjük és ezt gyógyhatású anyagot és kívánt esetben kötőanyagot, előnyösen polivinil-pirrolidont vagy más alkalmas polimert tartalmazó külső réteggel vonjuk be, vagy
b) a belső magot a gyógyhatású anyagból készítjük, adott esetben inért vivöanyag hozzáadásával, majd az a) vagy b) alatti módon készített mikroszemcséket sztearinsavból és etil-cellulózból vagy paraffinból és metakrilsav-kopolimerből álló külső membránnal vonjuk be, oly módon, hogy a membrán anyagát alkalmas oldószerben oldjuk olyan mennyiségi arányban, hogy a gyógyhatású anyag tömegére számítva a membrán 0,716 tömeg% sztearinsavat vagy paraffint és 0,3-26,35 tömeg% etil-cellulózt vagy metakrilsav-kopolimert tartalmazzon, mimellett a membránnal való bevonás során a bevonatot a sztearinsavat és etil-cellulózt, illetőleg a paraffint és metakrilsav-kopolimert együtt tartalmazó oldatból visszük fel a belső magokra vagy pedig a sztearinsavat és az etil-ceUulózt, illetőleg a paraffint és a metakrilsav-kolopimert külön-külön oldjuk és e két oldatból külön-külön, váltakozó rétegekben képezzük ki a magokon a bevonatot.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként ketoprofent [2-(3-benzoil-fenil)-propionsav], paracetamolt (4-hidroxi-aceíanilid), izoszorbid-5-mononitrátot (1,4:3,6-dianhidroszorbit-5-nitrát), fenil-propanol-amint vagy diacerheint (l,8-diacetil-9,10-antrakinon-3-karbonsav), a bevonatmembránban pedig sztearinsavat és etil-cellulózt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként propranololt [l-(izopropil-amino)-3-(l-naftil-oxi)-2-propanol] vagy diltiazemet {(+)-3-(acetil-oxi)-5-[2-(dimetil-amino)-etil]-2,3-dihidro-2-(4-metoxi-fenil)-1,5-benzotiazepin-4(5H)-on}, a bevonat membránban pedig paraffint és metakrilsav-kopolimert alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként ketoprofent, a bevonatmembránban pedig 4-5 tömeg%, előnyösen 4,16 tömeg% sztearinsavat és 2-3 tömeg%, előnyösen 2,48 tömeg% etil-cellulózt alkalmazunk.
5. Az 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként paracetamolt, a bevonatmembránban pedig 15-16 tömeg%, előnyösen 15,12 tömeg% sztearinsavat és 3-4 tömeg%, előnyösen 3,05 tömeg% etil-cellulózt alkalmazunk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként izoszorbid-5-mononitrátot, a bevonat-membránban pedig 2-3 tömeg%, előnyösen 2,84 tömeg% sztearinsavat és 26-27 tömeg%, előnyösen 26,3 tömeg% etil-cellulózt alkalmazunk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként fenil-propanol-amint és a bevonat-membránban pedig 0,1-1 tömeg%, előnyösen 0,7 tömeg% sztearinsavat és 7-8 tömeg%, előnyösen 7,7 tömeg% etil-cellulózt alkalmazunk.
8. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként diacerheint, a bevonatmembránban pedig 1-2 tömeg%, előnyösen 1,25 tömeg% sztearinsavat és 5-6 tömeg%, előnyösen 5,5 tömcg% etíl-cellulózt alkalmazunk.
9. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként propranololt, a bevonatmembránban pedig 16-17 tömeg%, előnyösen 16,36 tömeg% paraffint és 1-2 tömeg%, előnyösen 1,81 tömegszázalék metakrilsav-kopolimert alkalmazunk.
10. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyhatású anyagként diltiazemet, a bevonatmembránban pedig 15 tömeg% paraffint és 2-3 tömeg%, előnyösen 2,9 tÖmeg% metakrilsav-kopolimert alkalmazunk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT03530/86A IT1200217B (it) | 1986-09-30 | 1986-09-30 | Membrana per uso farmaceutico ed industriale |
| PCT/IT1987/000085 WO1988002253A1 (en) | 1986-09-30 | 1987-09-29 | Coating membrane and compositions prepared therefrom |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT49815A HUT49815A (en) | 1989-11-28 |
| HU201684B true HU201684B (en) | 1990-12-28 |
Family
ID=11109126
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU875182A HU201684B (en) | 1986-09-30 | 1987-09-29 | Process for producing oral pharmaceutical compositions with controlled releasing active components |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5149542A (hu) |
| EP (1) | EP0263083B1 (hu) |
| JP (1) | JP2518882B2 (hu) |
| KR (1) | KR880701542A (hu) |
| CN (1) | CN1062444C (hu) |
| AT (1) | ATE90871T1 (hu) |
| AU (1) | AU602931B2 (hu) |
| CA (1) | CA1313132C (hu) |
| DE (1) | DE3786316T2 (hu) |
| DK (1) | DK174949B1 (hu) |
| ES (1) | ES2056837T3 (hu) |
| FI (1) | FI882524A0 (hu) |
| HU (1) | HU201684B (hu) |
| IT (1) | IT1200217B (hu) |
| NZ (1) | NZ221987A (hu) |
| PT (1) | PT85819B (hu) |
| WO (1) | WO1988002253A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA877316B (hu) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2581541B1 (fr) * | 1985-05-09 | 1988-05-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation |
| IT1197316B (it) * | 1986-10-01 | 1988-11-30 | Proter Spa | Formulazione galenica ad uso orale di derivati della reina a lento rilascio per impiego terapeutico |
| US4894231A (en) * | 1987-07-28 | 1990-01-16 | Biomeasure, Inc. | Therapeutic agent delivery system |
| DE3737741A1 (de) * | 1987-11-06 | 1989-05-18 | Goedecke Ag | Oral anzuwendende arzneiform zur einmal taeglichen behandlung der hypertonie mit diltiazemhydrochlorid |
| DE3922167A1 (de) * | 1988-04-16 | 1991-01-17 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Oral zu verabreichende diltiazemhydrochlorid enthaltende pharmazeutische zubereitung zur einmal taeglichen applikation und verfahren zu deren herstellung |
| US5344657A (en) * | 1988-04-27 | 1994-09-06 | Elf Sanofi | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a substained-release pharmaceutical composition containing them |
| DE3822095A1 (de) * | 1988-06-30 | 1990-01-04 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Neue arzneimittelformulierung sowie verfahren zu deren herstellung |
| IT1226940B (it) * | 1988-09-16 | 1991-02-22 | Recordati Chem Pharm | Sistema terapeutico a rilascio controllato per formulazioni farmaceutiche liquide |
| US5296236A (en) * | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
| US4956182A (en) * | 1989-03-16 | 1990-09-11 | Bristol-Myers Company | Direct compression cholestyramine tablet and solvent-free coating therefor |
| US5133974A (en) * | 1989-05-05 | 1992-07-28 | Kv Pharmaceutical Company | Extended release pharmaceutical formulations |
| US4966770A (en) * | 1989-07-26 | 1990-10-30 | Himedics, Inc. | Prednisone microencapsulated granules |
| WO1992001446A1 (en) * | 1990-07-20 | 1992-02-06 | Aps Research Limited | Sustained-release formulations |
| DE4031881C2 (de) * | 1990-10-08 | 1994-02-24 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung |
| ZA923474B (en) * | 1991-05-20 | 1993-01-27 | Marion Merrell Dow Inc | Diltiazem formulation |
| US5286497A (en) * | 1991-05-20 | 1994-02-15 | Carderm Capital L.P. | Diltiazem formulation |
| GB2258613B (en) * | 1991-08-12 | 1996-01-10 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical diltiazem formulation |
| KR100221695B1 (ko) * | 1991-08-12 | 1999-09-15 | 그린 마틴, 브라이언 쥐 테슬리 | 약학적 구상 제형 |
| GB9117361D0 (en) * | 1991-08-12 | 1991-09-25 | Euro Celtique Sa | Oral dosage form |
| WO1993017673A1 (en) * | 1992-03-03 | 1993-09-16 | Top Gold Pty., Limited | Sustained release analgesics |
| DE4313726A1 (de) * | 1993-04-27 | 1994-11-03 | Byk Nederland Bv | Feste Darreichungsform |
| US5834024A (en) * | 1995-01-05 | 1998-11-10 | Fh Faulding & Co. Limited | Controlled absorption diltiazem pharmaceutical formulation |
| US5567441A (en) * | 1995-03-24 | 1996-10-22 | Andrx Pharmaceuticals Inc. | Diltiazem controlled release formulation |
| DE69633925T2 (de) | 1995-07-21 | 2005-11-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Verfahren zur Herstellung einer granulären Zubereitung |
| FR2742660B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-04-03 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Nouvelles formes de microgranules a liberation prolongee contenant du diltiazem comme principe actif |
| US8071128B2 (en) | 1996-06-14 | 2011-12-06 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets |
| US5830503A (en) * | 1996-06-21 | 1998-11-03 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Enteric coated diltiazem once-a-day formulation |
| NZ334914A (en) * | 1996-10-01 | 2000-09-29 | Stanford Res Inst Int | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture using a phase seperation-coacervation technique |
| KR100522248B1 (ko) * | 1997-05-29 | 2006-02-01 | 동아제약주식회사 | 이중제어방출막구조의경구서방성제제및그제조방법 |
| JP3950175B2 (ja) * | 1997-05-30 | 2007-07-25 | オスモティカ・コーポレイション | 多層浸透デバイス |
| US6197347B1 (en) * | 1998-06-29 | 2001-03-06 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage for the controlled release of analgesic |
| US6524620B2 (en) | 1998-07-20 | 2003-02-25 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Diltiazem controlled release formulation and method of manufacture |
| WO2000022909A2 (en) * | 1998-10-19 | 2000-04-27 | Biotech Australia Pty. Limited | Systems for oral delivery |
| JP2000198747A (ja) * | 1998-10-26 | 2000-07-18 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 徐放性粒子 |
| CA2347104A1 (en) | 1998-10-26 | 2000-04-05 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Sustained-release particles |
| FR2795962B1 (fr) * | 1999-07-08 | 2003-05-09 | Prographarm Laboratoires | Procede de fabrication de granules enrobes a gout masque et liberation immediate du principe actif |
| US20060153914A1 (en) * | 1999-12-10 | 2006-07-13 | Biovail Laboratories International S.R.L. | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| US7108866B1 (en) | 1999-12-10 | 2006-09-19 | Biovall Laboratories International Srl | Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof |
| US6635277B2 (en) | 2000-04-12 | 2003-10-21 | Wockhardt Limited | Composition for pulsatile delivery of diltiazem and process of manufacture |
| DE60128215T2 (de) | 2000-04-20 | 2008-01-10 | Novartis Ag | Beschichtungszusammensetzung zur geschmacksmaskierung |
| IL136899A0 (en) * | 2000-06-20 | 2001-06-14 | Caretec Ltd | Microcapsules containing arginine and the different uses thereof |
| KR100411195B1 (ko) * | 2000-09-26 | 2003-12-18 | 한국화학연구원 | 케토롤락 트로메타민이 함유된 서방형 펠렛 |
| US9358214B2 (en) | 2001-10-04 | 2016-06-07 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, sustained release systems for propranolol |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| US6592901B2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-07-15 | Hercules Incorporated | Highly compressible ethylcellulose for tableting |
| CN100553625C (zh) | 2002-04-09 | 2009-10-28 | 弗拉梅技术公司 | 活性成分微囊的口服混悬液 |
| ATE407674T1 (de) | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
| US8367111B2 (en) | 2002-12-31 | 2013-02-05 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride |
| CN1960716B (zh) | 2004-06-03 | 2011-02-09 | 大正制药株式会社 | 口服制剂及其制造方法 |
| US8747895B2 (en) | 2004-09-13 | 2014-06-10 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Orally disintegrating tablets of atomoxetine |
| US9884014B2 (en) | 2004-10-12 | 2018-02-06 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Taste-masked pharmaceutical compositions |
| NZ709754A (en) | 2004-10-21 | 2017-02-24 | Adare Pharmaceuticals Inc | Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers |
| US9161918B2 (en) | 2005-05-02 | 2015-10-20 | Adare Pharmaceuticals, Inc. | Timed, pulsatile release systems |
| CN101454364B (zh) * | 2006-05-31 | 2011-10-26 | 巴斯夫欧洲公司 | 基于聚氧化烯和乙烯基酯的两亲性接枝聚合物 |
| WO2009034558A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Wockhardt Research Centre | Rhein or diacerein compositions |
| NZ586091A (en) | 2007-09-27 | 2012-05-25 | Wockhardt Research Center | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
| US20100285114A1 (en) * | 2007-09-27 | 2010-11-11 | Rahul Dabre | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
| MX2012006240A (es) | 2009-12-02 | 2012-10-03 | Aptalis Pharma Ltd | Microcapsulas de fexofenadina y composiciones que contienen las mismas. |
| CA2936748C (en) * | 2014-10-31 | 2017-08-08 | Purdue Pharma | Methods and compositions particularly for treatment of attention deficit disorder |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB595444A (en) * | 1945-07-09 | 1947-12-04 | Gwilym Lloyd Thomas | Improvements in or relating to medicaments, and to the preparation thereof |
| CH283585A (de) * | 1950-03-15 | 1952-06-15 | Hoffmann La Roche | Zur Herstellung von Tablettenüberzügen geeignetes Gemisch. |
| US2828206A (en) * | 1954-02-24 | 1958-03-25 | Roseuberg Adolf | Stabilized fat-soluble vitamins and methods of making same |
| US2918411A (en) * | 1957-11-01 | 1959-12-22 | Olin Mathieson | Pharmaceutical preparations |
| NL270408A (hu) * | 1960-10-20 | |||
| US3078216A (en) * | 1961-04-11 | 1963-02-19 | American Cyanamid Co | Prolonged release oral pharmaceutical preparations |
| FR1329120A (fr) * | 1961-06-13 | 1963-06-07 | Abbott Lab | Comprimés revêtus d'un revêtement plastique mince, compositions de revêtement pour comprimés et méthode de revêtement des comprimés |
| BR6457270D0 (pt) * | 1963-03-04 | 1973-09-20 | Merck & Co Inc | Processo de preparacao de uma composicao farmaceutica provendo uma liberacao prolongada de uma droga no aparelho gastro intestinal |
| US3432593A (en) * | 1963-09-18 | 1969-03-11 | Key Pharm Inc | Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation |
| US3492397A (en) * | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
| GB1413186A (en) * | 1973-06-27 | 1975-11-12 | Toyo Jozo Kk | Process for encapsulation of medicaments |
| DE2336218C3 (de) * | 1973-07-17 | 1985-11-14 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh, 7750 Konstanz | Orale Arzneiform |
| US3922339A (en) * | 1974-06-20 | 1975-11-25 | Kv Pharm Co | Sustained release medicant |
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| BE838505A (fr) * | 1976-02-12 | 1976-05-28 | Utilisation de l'uree de granules enrobes de soufre comme source d'azote non proteique pour les ruminants | |
| DK151608C (da) * | 1982-08-13 | 1988-06-20 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse |
| PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
-
1986
- 1986-09-30 IT IT03530/86A patent/IT1200217B/it active
-
1987
- 1987-09-29 AT AT87830347T patent/ATE90871T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 EP EP87830347A patent/EP0263083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-29 AU AU80259/87A patent/AU602931B2/en not_active Expired
- 1987-09-29 PT PT85819A patent/PT85819B/pt unknown
- 1987-09-29 HU HU875182A patent/HU201684B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-09-29 US US07/194,992 patent/US5149542A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-29 ES ES87830347T patent/ES2056837T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-29 ZA ZA877316A patent/ZA877316B/xx unknown
- 1987-09-29 WO PCT/IT1987/000085 patent/WO1988002253A1/en active Application Filing
- 1987-09-29 JP JP62505864A patent/JP2518882B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-29 CA CA000548182A patent/CA1313132C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-09-29 DE DE87830347T patent/DE3786316T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-30 NZ NZ221987A patent/NZ221987A/xx unknown
- 1987-09-30 CN CN87107792A patent/CN1062444C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-06 DK DK198802463A patent/DK174949B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-26 KR KR1019880700584A patent/KR880701542A/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-27 FI FI882524A patent/FI882524A0/fi not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1313132C (en) | 1993-01-26 |
| HUT49815A (en) | 1989-11-28 |
| EP0263083A1 (en) | 1988-04-06 |
| DE3786316D1 (de) | 1993-07-29 |
| ES2056837T3 (es) | 1994-10-16 |
| AU602931B2 (en) | 1990-11-01 |
| FI882524A (fi) | 1988-05-27 |
| JPH01500998A (ja) | 1989-04-06 |
| NZ221987A (en) | 1990-07-26 |
| PT85819A (en) | 1987-10-01 |
| ZA877316B (en) | 1988-06-29 |
| DK246388A (da) | 1988-05-26 |
| DE3786316T2 (de) | 1993-10-28 |
| IT1200217B (it) | 1989-01-05 |
| PT85819B (pt) | 1990-08-31 |
| IT8603530A0 (it) | 1986-09-30 |
| ATE90871T1 (de) | 1993-07-15 |
| FI882524A0 (fi) | 1988-05-27 |
| CN1062444C (zh) | 2001-02-28 |
| WO1988002253A1 (en) | 1988-04-07 |
| DK246388D0 (da) | 1988-05-06 |
| DK174949B1 (da) | 2004-03-22 |
| AU8025987A (en) | 1988-04-21 |
| KR880701542A (ko) | 1988-11-03 |
| US5149542A (en) | 1992-09-22 |
| CN87107792A (zh) | 1988-06-29 |
| EP0263083B1 (en) | 1993-06-23 |
| JP2518882B2 (ja) | 1996-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU201684B (en) | Process for producing oral pharmaceutical compositions with controlled releasing active components | |
| EP0149920B1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| FI103475B (fi) | Menetelmä kontrolloidusti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi | |
| CA2473200C (en) | Extended release compositions comprising as active compound venlafaxine hydrochloride | |
| RU2072840C1 (ru) | Твердая лекарственная форма пролонгированного действия для лечения сердечно-сосудистых заболеваний | |
| FI96273C (fi) | Menetelmä lääkettä säännöstellysti vapauttavan annostusmuodon valmistamiseksi | |
| FI97686C (fi) | Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita | |
| EP0533297B1 (en) | Controlled-release pharmaceutical formulations | |
| US5028664A (en) | Drug-release controlling coating material for long acting formulations | |
| HU214590B (hu) | Eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US7022342B2 (en) | Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents | |
| IE59200B1 (en) | Therapeutic compositions for oral administration | |
| BR9914977B1 (pt) | Composição multiparticulada de liberação modificada | |
| BRPI0711606A2 (pt) | formulações de hidrocloreto de duloxetina de liberação retardada | |
| IL101896A (en) | Dilthiazem preparation | |
| KR970001656B1 (ko) | 조절흡수 딜티아젬 제제 | |
| CN114828833A (zh) | 包含碱剂和肠溶包衣层的剂型 | |
| EP0365947A1 (en) | Novel dosage form | |
| HU224193B1 (hu) | Késleltetett és időzített hatóanyag-felszabadulást biztosító multipartikuláris gyógyszerforma | |
| JPS647047B2 (hu) | ||
| AU2012208319B2 (en) | Solid molecular dispersion | |
| US5258186A (en) | Drug release controlling coating material for long acting formulations | |
| CA1336326C (en) | Microbeads of diltiazem, a process for their manufacture and a sustained-release pharmaceutical composition containing them | |
| RU2025122C1 (ru) | Состав с регулируемым выделением активного вещества | |
| FI102455B (fi) | Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamis eksi |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |