CN108469398A - 一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法。该方法以pH为6.8‑9.0的磷酸盐缓冲溶液为溶出介质进行溶出，取滤液照高效液相色谱法进行艾普拉唑含量的测定，本发明的方法革除了现行标准的有机溶剂，且比现行标准更有区分力，适合作为艾普拉唑药物组合物的溶出度的质量控制方法。

Description

一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法

技术领域

本发明涉及药物检测领域，具体涉及一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法。

背景技术

艾普拉唑(Ilaprazole)，化学名称为：5-(1氢-吡咯-1-基)-2-[[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]-甲基]-亚磺酰基-1氢-苯并咪唑，是丽珠集团开发上市的最新一代质子泵抑制剂，广泛地用于与各种酸相关的消化道疾病，如十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎等。与其它PPI相比，艾普拉唑具有抗酸活性最强、治疗无个体差异、夜间控制酸能力更强等优点，有望成为PPI市场中核心产品。

艾普拉唑在胃酸中易被破坏，故目前国内及国际临床上使用的均是肠溶片，肠溶片在体内的溶出度对药物的疗效至关重要，目前艾普拉唑肠溶片现行标准的溶出度方法介质中添加了30％的异丙醇，按现在的技术要求，急需革除有机试剂，同时艾普拉唑存在难溶于水、在溶液状态不稳定等问题，需要克服以上难题建立一个艾普拉唑溶出度质量控制的新方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法，该方法革除了现行标准的有机溶剂，且比现行标准更有区分力，适合作为艾普拉唑药物组合物的溶出度的质量控制方法。

本发明的上述目的是通过以下技术方案来实现的。

首先，本发明提供了一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法，所述方法包括以下步骤：

(1)供试品溶液的配制：取艾普拉唑药物组合物，按照中国药典2015年版第四部通则0931第二法桨法测定，以溶出介质A为溶出介质，50-100转/分钟，优选100转/分钟，经120分钟时取出药物组合物并用水冲，弃去各溶出杯中酸液，立即转入溶出介质B，转速为50-100转/分钟，优选100转/分钟，经20-45分钟时，优选45分钟时，取溶出液滤过，精密移取滤液，立即进行碱化处理，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

(2)对照品溶液的配制：取艾普拉唑对照品，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液并置于量瓶中，以步骤(1)的溶出介质B稀释至刻度，摇匀；量取该溶液进行碱化处理，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液；

(3)将步骤(1)和(2)配制的溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，计算溶出量。

优选地，所述溶出介质A为氯化钠的盐酸溶液；

优选地，所述溶出介质A由2.0g氯化钠、7ml盐酸，加水至1000ml配制而成。

优选地，所述溶出介质B为磷酸盐缓冲溶液；

优选地，所述磷酸盐缓冲溶液中包含选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氢氧化钠中的至少两种；

优选地，所述磷酸盐缓冲溶液中含有表面活性剂；

优选地，所述表面活性剂的加入量为0.05％-0.5％(w/v，表面活性剂的质量与溶剂体积之比)，优选为0.1％-0.5％(w/v)，更优选为0.2％-0.5％(w/v)，最优选0.5％(w/v)；

优选地，所述溶出介质B由磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、表面活性剂，加水配制而成；

优选地，所述溶出介质B由磷酸二氢钠、氢氧化钠、表面活性剂，加水配制而成；

优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或吐温80；

优选地，所述溶出介质B由5.6g磷酸氢二钠，加入0.4g磷酸二氢钠，5.0g吐温80或5.0g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml配制而成；

优选地，所述溶出介质B由6.8g磷酸二氢钠，加入1.65g氢氧化钠，5.0g吐温80或5.0g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml配制而成。

优选地，所述溶出介质B由三羟甲基氨基甲烷、表面活性剂，加水配制而成；

优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或吐温80；

优选地，所述表面活性剂的加入量为0.05％-0.5％(w/v)，优选为0.1％-0.5％(w/v)，更优选为0.2％-0.5％(w/v)，最优选0.5％(w/v)；

优选地，所述溶出介质B由3g三羟甲基氨基甲烷，加入5.0g吐温80或5.0g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml配制而成。

优选地，所述溶出介质B的pH值为6.8-9.0，优选为6.8-8.5，更优选为7.4-8.0，最优选为8.0；

优选地，所述溶出介质B在配制完成后以2mol/L磷酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH。

优选地，所述步骤(1)或步骤(2)中所述的碱化处理为在滤过后的溶出液中立即加入0.05mol/L的氢氧化钠溶液1ml进行碱化。

优选地，所述步骤(3)的色谱条件为：

色谱柱：Gemini-NX 150×4.6mm 5μm或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

流动相：乙腈400ml与磷酸盐缓冲溶液600ml混合，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.3；

优选地，所述流动相中的磷酸盐缓冲溶液由3.4g磷酸二氢钾和0.9g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml配制而成；

进样量：20μl；

流速：1.0ml/min；

检测波长：237nm；

柱温：25℃；

洗脱方式：等度洗脱。

优选地，所述艾普拉唑药物组合物为艾普拉唑片剂、艾普拉唑分散片或艾普拉唑颗粒剂，优选为艾普拉唑片剂。

优选地，所述艾普拉唑片剂为艾普拉唑肠溶片，所述艾普拉唑肠溶片由片芯、隔离衣和肠溶衣组成；

优选地，所述片芯包含艾普拉唑、磷酸钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；

优选地，所述隔离衣包含羟丙基纤维素、滑石粉；

优选地，所述肠溶衣包含Eudragit L30D55、TEC、滑石粉；

优选地，所述艾普拉唑肠溶片的处方如下所示：

附图说明

图1为实施例1的谱图(45min取样)；

图2为pH为8.0的溶出介质中，A处方和本品的溶出曲线；

图3为pH为9.0的溶出介质中，A处方和本品的溶出曲线；

图4为供试品溶液的线性曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步阐述。应当理解，本发明给出的实施例仅用于说明本发明，并不用于限制本发明的范围。

下述实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。

此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

材料及设备来源：

艾普拉唑标准品：国家食品药品检定研究院，实施例中所述艾普拉唑，如无特殊说明，均为艾普拉唑标准品；

高效液相色谱仪：Agilent 1260；

艾普拉唑肠溶片：如无特殊说明，本发明实施例中所述艾普拉唑肠溶片均为表1所示处方的艾普拉唑肠溶片，在涉及多种艾普拉唑肠溶片的比较时，表1所示处方的艾普拉唑肠溶片也称本品。

表1

实施例1

取艾普拉唑肠溶片6片，按照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法桨法)测定，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7.0ml，加水至1000ml)900ml为溶出介质A，转速为每分钟100转，经120分钟时，取出药片并用水冲洗，弃去各溶出杯中酸液，立即转入温度为37±0.5℃、pH为8.0的900ml磷酸盐缓冲液(即溶出介质B：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0)中，转速为每分钟100转，继续依浆法操作，经45分钟时，取溶出液滤过，精密量取滤液5ml，立即精密加0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

另精密称取艾普拉唑对照品11mg，置20ml量瓶中，加乙腈使溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶中，用上述配制的pH为8.0的磷酸盐缓冲溶液(即溶出介质B)稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，立即精密加0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。

精密量取步骤(1)中的供试品溶液和步骤(2)中的对照品溶液各20μl注入高效液相色谱仪，记录色谱图(如图1所示)，计算溶出量；

其中，色谱条件如下所示：

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；

流动相：乙腈400ml与磷酸盐缓冲溶液600ml混合，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.3；

其中，流动相中的磷酸盐缓冲溶液由3.4g磷酸二氢钾和0.9g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml配制而成；

进样量：20μl；

流速：1.0ml/min；

检测波长：237nm；

柱温：25℃；

洗脱方式：等度洗脱。

对比例1

取艾普拉唑肠溶片6片，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法桨法)，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加盐酸7.0ml，加水至1000ml)900ml为溶出介质，转速为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，取上述各片，用水迅速洗去残余酸液后，立即转入温度为37±0.5℃的异丙醇-磷酸盐缓冲液900ml(其中磷酸盐缓冲液为：取0.2mol/L磷酸二氢钾250ml，0.2mol/L氢氧化钠118ml，混合，加水至1000ml，调pH为6.8)，其中异丙醇-磷酸盐缓冲液的体积比为30:70，转速为每分钟100转，继续依法操作，经45分钟时取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

另精密称取艾普拉唑对照品11mg，置20ml量瓶中，加乙腈使溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶中，用如上述的异丙醇-磷酸盐缓冲液(体积比30:70)稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。

精密量取上述供试品溶液与对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算每片溶出量。

色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；

流动相：乙腈400ml与磷酸盐缓冲溶液600ml混合，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.3；

其中，流动相中的磷酸盐缓冲溶液由磷酸二氢钾3.4g和氢氧化钠0.9g，加水溶解并稀释至1000ml配制而成；

进样量：20μl；

流速：1.0ml/min；

检测波长：237nm；

柱温：25℃；

洗脱方式：等度洗脱。

实施例2溶出介质B的pH研究

1、艾普拉唑降解曲线测定

为提高艾普拉唑在溶液中的稳定性，根据实施例1所述的溶出度的测定方法，考察艾普拉唑在不同pH的溶出介质B中的稳定性。

测定方法：

取艾普拉唑50mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含5mg的溶液，分别精密移取1ml，分别置于37℃不同pH的溶出介质(溶出介质的配制方法与实施例1相同，其区别仅在于测试所用的溶出介质的pH分别为6.8、7.2、7.4、8.0、9.0)中，照溶出度与释放度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法桨法)，转速为每分钟100转，依法操作，依次于15、20、30、45、60min取溶出杯中溶液，精密量取滤液5ml，立即精密加0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

另精密称取艾普拉唑对照品11mg，置20ml量瓶中，加乙腈使溶解，用乙腈稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml置100ml量瓶中，取如上所述各pH条件下的溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液。

精密量取上述供试品溶液与对照品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算溶液中艾普拉唑含量。结果如表2所示。

表2艾普拉唑在不同pH的溶出介质中的剩余含量(％)

表2中结果表明，艾普拉唑在pH6.8、pH7.2、pH7.4的溶液中降解明显，45min分别降解了70.6％、32.6％、24％；而在pH9.0溶液中最稳定，在pH8.0溶液次之。

2、艾普拉唑肠溶片在不同pH的溶出介质B中的溶出曲线

根据实施例1所述的溶出度的测定方法，考察艾普拉唑肠溶片在不同pH的溶出介质B中的溶出曲线，其中，测试所用溶出介质B的配制方法与实施例1相同，其区别仅在于溶出介质B的pH分别为6.8、7.4、8.0、9.0，测定结果如表3所示。

表3艾普拉唑肠溶片在不同pH的溶出介质B中的溶出量(％)

如表3结果所示，相同条件下，溶出介质B的pH越高，本品最大溶出量越大，溶出曲线降解趋势越缓；在溶出介质pH值为8.0时，45min内的溶出度可达到94.1％，pH为8.0时已能达到很好的溶出度，但pH为9.0时溶出量最大。

3、溶出介质B的pH值对不同处方的艾普拉唑肠溶片的区分力的考察(1)pH为8.0的溶出介质B

根据实施例1所述的溶出度的测定方法，在pH为8.0的溶出介质B中(溶出介质B的配制：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0)，应用溶出度曲线的相似性F2因子评价法(当F2>50时，即具有区分力)，考察实施例1所述方法对处方A艾普拉唑肠溶片(以下简称处方A，处方如表4所示)及艾普拉唑肠溶片(以下简称本品)的区分力；测定结果如表5所示，溶出曲线如图3。

表4处方A艾普拉唑肠溶片的组成

表5在pH为8.0的溶出介质B中的溶出量(％)

实验结果表明，pH为8.0的溶出介质B对A处方和本品有区分力(F2＝23.68)，适用于艾普拉唑肠溶片溶出度的质量控制。

(2)pH为9.0的溶出介质B

根据实施例1所述的溶出度的测定方法，在pH为9.0的溶出介质B中(溶出介质B的配制：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为9.0)，应用溶出度曲线的相似性F2因子评价法(当F2<50时，即具有区分力)，考察实施例1所述方法对处方A及本品的区分力；测定结果如表6所示，溶出曲线如图4。

表6在pH为9.0的溶出介质B中的溶出量(％)

实验结果表明，pH为9.0溶出介质B对A处方和本品无区分力(F2＝82.70)，因此，虽然相对于pH为8的溶出介质B，A处方和本品在pH为9时均具有更好的溶出度，但是在pH为9的溶出介质中无法区分处方的变化，并不适于艾普拉唑肠溶片溶出度的质量控制。

实施例3表面活性剂的研究

1、溶出介质中不添加表面活性剂的溶出曲线考察

根据实施例1的溶出度测定方法，考察了溶出介质中不添加表面活性剂时的艾普拉唑肠溶片的溶出情况。

具体操作方法为：采用实施例1的溶出度测定方法，将实施例1的溶出介质B替换为相同情况下不添加十二烷基硫酸钠的溶液，即测定过程中使用的溶出介质B为：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0，测定溶出情况，结果如表7所示。

与此同时，该实验还同时考察了与如上相同条件下使用不含十二烷基硫酸钠且pH为6.8的溶出介质B(即取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为6.8)测量艾普拉唑肠溶片时的溶出情况，结果如表7所示。

表7在无表面活性剂的溶出介质B中的溶出量

如表7所示：在无表面活性剂(十二烷基硫酸钠)的情况下，即使在pH为8.0的溶出介质B中，艾普拉唑肠溶片在60分钟内的最大溶出度只有65.3％。

2、不同表面活性剂对艾普拉唑溶解效果的影响

按照实施例1的溶出方法，考察溶出介质B中添加不同种类不同量表面活性剂时艾普拉唑的溶解度。

具体操作方法为：照实施例1的溶出度测定方法来测定溶解度，将其中的溶出仪100转速/分钟改为摇床100转/分钟，溶出介质B中加入的表面活性剂分别为十二烷基硫酸钠、吐温80或者胆酸钠，即测定过程中使用的溶出介质B分别为：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，分别加入5.0g十二烷基硫酸钠、吐温80或者胆酸钠，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0；测定艾普拉唑溶解度，结果如表8所示。

表8不同类型表面活性剂中艾普拉唑溶解度

测试用艾普拉唑肠溶片的规格为5mg，在900ml溶液中的漏槽条件为1.67mg/100ml，表8结果表明，添加0.5％的胆酸钠的磷酸盐缓冲液达不到艾普拉唑在溶液中的漏槽条件，而添加相同量的十二烷基硫酸钠与吐温80均可以达到很好的增溶效果，尤其十二烷基硫酸钠增溶效果最好。

3、表面活性剂对艾普拉唑肠溶片的溶出度的影响

根据不同表面活性剂对艾普拉唑溶解效果的影响实验的结果，当溶出介质B中加入十二烷基硫酸钠或吐温80时对艾普拉唑有较好的增溶效果，在该结果的基础上，以下对十二烷基硫酸钠和吐温80对艾普拉唑肠溶片溶出度的影响进行比较。

具体操作方法为：按照实施例1的方法测定艾普拉唑肠溶片的溶出度，其中，测定过程中使用的溶出介质B分别为：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，分别加入5.0g十二烷基硫酸钠或5.0g吐温80或者胆酸钠，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0，结果如表9所示。

表9添加不同表面活性剂后艾普拉唑肠溶片的溶出度对比

如表9结果所示：相同的条件下，艾普拉唑肠溶片在添加了十二烷基硫酸钠的溶出介质B中的溶出效果优于在添加了相同量的吐温80的溶出介质B中的溶出效果，因此，相对于艾普拉唑肠溶片而言，溶出介质中优选加入十二烷基硫酸钠。

4、表面活性剂加入量对艾普拉唑肠溶片溶出效果的影响

照实施例1的方法，在与实施例1相同条件下，改变溶出介质中十二烷基硫酸钠的加入量，比较不同十二烷基硫酸钠加入量时艾普拉唑肠溶片的溶出情况。

具体操作方法为：按照实施例1的方法测定艾普拉唑肠溶片的溶出度，其中，测定过程中使用的溶出介质B分别为：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，分别加入0.2g(0.02％)、1g(0.1％)、2g(0.2％)或5g(0.5％)十二烷基硫酸钠，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0，结果如表10所示。

表10不同十二烷基硫酸钠加入量的溶出比较

如表10结果所示：相同条件下，添加0.5％十二烷基硫酸钠在30分钟后的溶出度能维持在90％以上，因此，当表面活性剂加入量为0.5％时，艾普拉唑肠溶片的溶出效果最好。

实施例4溶出度测定中关于转速的考察

按实施例1的方法，与实施例1的相同条件下，改变在溶出介质B中时的溶出转速，比较艾普拉唑肠溶片的溶出情况。

具体操作方法为：按照实施例1的方法测定艾普拉唑肠溶片的溶出度，其中，在溶出介质B中的转速分别为50转/分钟、75转/分钟、100转/分钟；结果如表11所示。

表11不同溶出转速时的溶出度对比

如表11结果所示：相同的条件下，以100转/分钟为转速时，30分钟之后的溶出度能维持在90％以上，因此，当转速为100转/分钟时，艾普拉唑肠溶片的溶出效果最好。

实施例5不同类型溶出介质B对艾普拉唑肠溶片的溶出效果影响

根据实施例1的方法，与实施例1相同条件下，改变溶出介质B的组成成分，比较艾普拉唑肠溶片的溶出情况。

具体操作方法为：根据实施例1的方法测定艾普拉唑肠溶片的溶出度，其中，测定所用的溶出介质B分别为以下三种：

第一种(简称类型1)：取磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml后，用2mol/L磷酸溶液调pH至8.0；

第二种(简称类型2)：取磷酸氢二钠5.6g，加入磷酸二氢钠0.4g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml后，用2mol/L磷酸溶液调pH至8.0；

第三种(简称类型3)：取三羟甲基氨基甲烷3g，加入十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml后，用2mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.0。

结果如表12所示。

表12不同类型溶出介质B的溶出效果对比

如表12结果所示：使用类型1的溶出介质B时，各取样点的溶出度最高，且曲线下降的速度最慢，因此，类型1相较于其它两种较优。

实施例6供试品溶液稳定性研究

根据实施例1的溶出度测定方法，考察碱化处理对供试品溶液稳定性的影响，其中，所述碱化处理即在滤过后的溶出液中立即加入0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml进行碱化。

研究方法：根据实施例1的方法，为提高供试品溶液的稳定性，分别取实施例1中在溶出介质B中溶出后的溶出液两份，一份不进行碱化处理，直接放置室温，另一份精密移取5ml，加1ml 0.05mol/L氢氧化钠溶液进行碱化后放置室温，用实施例1中的检测方法分别于两份溶液放置的第0、2、4小时测定溶液中艾普拉唑的含量，对比两份溶液稳定性，结果如表15所示：

表15溶出液碱化前后稳定性对比

结果表明，在进样器为室温情况下，未经过碱化处理的供试品溶液中的艾普拉唑含量从0小时的100％降至2小时的92.0％，降低量为8％；而经碱化处理的供试品溶液中的艾普拉唑含量在4小时内基本无明显变化。结果表明，取样后立即碱化能明显提高供试品溶液的稳定性，有利于样品检测。

实施例7实施例1方法与对比例1方法对测试样品区分力的考察

1、不同效期的艾普拉唑肠溶片的溶出度测定方法考察

分别使用实施例1、对比例1的溶出度测定方法考察处于不同效期阶段的艾普拉唑肠溶片的溶出度，比较结果如表13所示，其中所述效期是指有效期，其中，150102-1是临近有效期的批次，160502是处于有效期中期的批次以及171001是新近生产的批次。

表13不同方法测定不同效期的艾普拉唑肠溶片的溶出度比较

结果表明，使用实施例1和对比例1分别测定临近有效期的、有效期中期的、新近生产的批次时，对比例1测得45分钟的结果总是在93％～95％之间，批间溶出曲线的F2均大于50，即三批之间的曲线相似，无区分力；而实施例1测得的不同有效期的批次，45分钟的溶出度差异较大，批间的F2小于50，即三批之间曲线不相似，方法对于不同效期的样品有区分力，实施例1的方法作为质量控制方法更优。

2、不同处方的艾普拉唑肠溶片的溶出度测定方法考察

分别使用实施例1和对比例1的溶出度测定方法测定A处方和本品的溶出度，处方A成分如实施例2中所述，比较结果如表14所示。

表14不同方法对不同艾普拉唑肠溶片样品的区分力对比

结果发现，使用对比例1测得A处方与本品的溶出曲线的F2大于50，即两个处方的溶出曲线相似，无区分；而实施例1测得的A处方与本品溶出曲线的F2为23.68，小于50，即两处方之间溶出曲线不相似，说明本发明实施例1的方法对于不同处方的艾普拉唑肠溶片具有区分力，实施例1的方法作为艾普拉唑肠溶片的质量控制方法更优。

实施例8供试品溶液线性与范围

根据实施例1所述的溶出度的测定方法，考察供试品溶液能被准确定量的线性范围。

具体操作方法为：取艾普拉唑对照品28.57mg，置100ml量瓶中加乙腈溶解，精密移取1ml用磷酸盐缓冲液(即磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0)定容至50ml，摇匀作为对照品储备液。依次精密移取对照品储备液1、2、4、5、6ml，分别置于50ml量瓶中，加上述磷酸缓冲盐介质定容，得1.12、2.24、4.48、5.6、6.72ug/ml系列溶液，精密移取上述系列溶液20ul注入液相色谱图，以艾普拉唑峰面积作纵坐标，浓度(ug/ml)作横坐标，作回归方程，具体结果见下表16，线性曲线如图4。

表16供试品溶液线性考察结果

结果表明，供试品溶液浓度在1.12ug/ml～6.72ug/ml范围内，艾普拉唑峰面积与浓度成线性相关，相关系数为0.9998。

实施例9精密度试验

根据实施例1所述的溶出度的测定方法，考察供试品溶液被测定的精密度。

具体操作方法为：取艾普拉唑对照品50mg，加乙腈溶解并稀释制成每1ml中含5mg的溶液，精密移取1ml，加入到900ml磷酸盐缓冲液(即磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0)中，充分混合，精密移取5ml，立即精密加入0.05mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，连续平行制备6份溶液，考察方法操作的精密度，具体结果见下表17：

表17精密度考察结果

结果表明，6份供试品溶液含量RSD为0.19％(<2％)，实施例1所述的溶出度的测定方法精密度良好。

实施例10准确度试验

根据实施例1所述的溶出度的测定方法，考察供试品溶液被测定的准确度。

具体操作方法为：取艾普拉唑对照品100mg，加乙腈溶解并稀释制成含艾普拉唑5mg/ml的溶液，精密移取1ml、5ml、7ml分别置于10ml量瓶中，加pH8.0磷酸盐缓冲液(即磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0)定容，摇匀，得含艾普拉唑2.5mg/ml、3.5mg/ml、5mg/ml的溶液。分别平行移取3份2.5mg/ml、3.5mg/ml、5mg/ml的溶液，加入900ml pH8.0的磷酸盐缓冲液(即磷酸二氢钠6.8g，加入氢氧化钠1.65g，十二烷基硫酸钠5.0g，加水至1000ml，用2mol/L磷酸溶液调pH为8.0)中，同时加入相当于1片艾普拉唑肠溶片的处方辅料(即不含艾普拉唑的空白片)，根据实施例1所述的溶出度的测定方法进行试验，考察不同浓度的回收率，具体结果见下表18：

表18准确度考察结果

结果表明，3个浓度水平供试品溶液回收率均在98.27％～100.15％之间，9份供试品溶液回收率RSD为1.51％(<2％)，实施例1所述的溶出度的测定方法准确度良好。

应当理解的是，本文所述发明不限于特定的方法学、实验方案或试剂，因为这些是可以变化的。本文所提供的论述和实例仅是为了描述特定的实施方案呈现而非意在限制本发明的范围，本发明的范围仅受到权利要求的限定。

Claims (9)

1.一种艾普拉唑药物组合物的溶出度测定方法，所述方法包括以下步骤：

(1)供试品溶液的配制：取艾普拉唑药物组合物，按照中国药典2015年版第四部通则0931第二法浆法测定，以溶出介质A为溶出介质，50-100转/分钟，优选100转/分钟，经120分钟时取出药物组合物并用水冲，弃去各溶出杯中酸液，立即转入溶出介质B中，转速为50-100转/分钟，优选100转/分钟，经20-45分钟时，优选45分钟时，取溶出液滤过，精密移取滤液，立即进行碱化处理，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；

(2)对照品溶液的配制：取艾普拉唑对照品，加乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取该溶液并置于量瓶中，以步骤(1)的溶出介质B稀释至刻度，摇匀；量取该溶液进行碱化处理，摇匀，滤过，取续滤液作为对照品溶液；

(3)将步骤(1)和(2)配制的溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图，计算溶出量。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶出介质A为氯化钠的盐酸溶液；

优选地，所述溶出介质A由2.0g氯化钠、7ml盐酸，加水至1000ml配制而成。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶出介质B为磷酸盐缓冲溶液；

优选地，所述磷酸盐缓冲溶液中包含选自磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和氢氧化钠中的至少两种；

优选地，所述磷酸盐缓冲溶液中含有表面活性剂；

优选地，所述表面活性剂的加入量为0.05％-0.5％(w/v)，优选为0.1％-0.5％(w/v)，更优选为0.2％-0.5％(w/v)，最优选0.5％(w/v)；

优选地，所述溶出介质B由磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、表面活性剂，加水配制而成；

优选地，所述溶出介质B由磷酸二氢钠、氢氧化钠、表面活性剂，加水配制而成；

优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或吐温80；

优选地，所述溶出介质B由5.6g磷酸氢二钠，加入0.4g磷酸二氢钠，5.0g吐温80或5.0g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml配制而成；

优选地，所述溶出介质B由6.8g磷酸二氢钠，加入1.65g氢氧化钠，5.0g吐温80或5.0g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml配制而成。

4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶出介质B由三羟甲基氨基甲烷、表面活性剂，加水配制而成；

优选地，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠或吐温80；

优选地，所述表面活性剂的加入量为0.05％-0.5％(w/v)，优选为0.1％-0.5％(w/v)，更优选为0.2％-0.5％(w/v)，最优选0.5％(w/v)；

优选地，所述溶出介质B由3g三羟甲基氨基甲烷，加入5.0g吐温80或5.0g十二烷基硫酸钠，加水至1000ml配制而成。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述溶出介质B的pH值为6.8-9.0，优选为6.8-8.5，更优选为7.4-8.0，最优选为8.0；

优选地，所述溶出介质B在配制完成后以2mol/L磷酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)或步骤(2)中所述的碱化处理为在滤过后的溶出液中立即加入0.05mol/L的氢氧化钠溶液1ml进行碱化。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，所述步骤(3)的色谱条件为：

色谱柱：Gemini-NX 150×4.6mm 5μm或十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；

流动相：乙腈400ml与磷酸盐缓冲溶液600ml混合，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.3；

优选地，所述流动相中的磷酸盐缓冲溶液由3.4g磷酸二氢钾和0.9g氢氧化钠，加水溶解并稀释至1000ml配制而成；

进样量：20μl；

流速：1.0ml/min；

检测波长：237nm；

柱温：25℃，

等度洗脱。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于，所述艾普拉唑药物组合物为艾普拉唑片剂、艾普拉唑分散片或艾普拉唑颗粒剂，优选为艾普拉唑片剂。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述艾普拉唑片剂为艾普拉唑肠溶片，所述艾普拉唑肠溶片由片芯、隔离衣和肠溶衣组成；

优选地，所述片芯包含艾普拉唑、磷酸钠、乳糖、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；

优选地，所述隔离衣包含羟丙基纤维素、滑石粉；

优选地，所述肠溶衣包含Eudragit L30D55、TEC、滑石粉；

优选地，所述艾普拉唑肠溶片的处方如下所示：

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