CN107449844A - 一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，包括以下步骤：利用含有表面活性剂和抗氧化剂的水溶液为溶剂介质对二巯丁二酸制剂进行溶出，以便获得供试品溶液；以及对所述供试品溶液进行高效液相色谱进行检测，基于检测结果确定二巯丁二酸制剂的溶出度。本发明补充药物体外溶出评价这一重要手段，完善质量控制标准，因而大大提升了二巯丁二酸胶囊的质量可控性。

Description

一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法
技术领域
本发明涉及医药检测技术领域，特别是涉及一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法。
背景技术
大多数口服固体制剂在给药后必须经吸收进入血液循环，达到一定血药浓度后方能奏效。固体制剂中的药物在被吸收前，必须经过崩解和溶解然后转为溶液的过程，药物在体内吸收速度常常由溶解的快慢而决定。
溶出度是指在规定的条件下，药物活性成分从制剂中溶出的速率与程度，它作为口服固体制剂质量评价的一个重要指标，普遍应用于药品的研发、生产控制与上市产品监管等方面。因此药物制剂溶出度测定的准确与否直接影响对药物质量的预判。
二巯丁二酸是一种重金属解毒剂，用于治疗铅、汞、砷、锑中毒，对铜有促排作用，适用于肝豆状核变性的治疗。目前，《中国药典》2015年版已收载二巯丁二酸胶囊，但药典标准与已上市的二巯丁二酸胶囊质量标准均未规定溶出度检测方法及限度，也未见文献报道二巯丁二酸制剂溶出度检测方法及相关内容。造成该现象的原因，可能是因为二巯丁二酸在溶液体系中极易被氧化，如使用常规的方法测定其溶出过程，主成分在检测前就已严重降解。
图1显示为不同浓度二巯丁二酸溶液主峰降解曲线，图1表明，在室温(约25℃)条件下，含二巯丁二酸为0.011～0.080mg/mL的溶液体放置1h时，主峰降解率最高达到26％，已大大超出溶出度测定可接受的偏差范围。二巯丁二酸在溶出度测定要求的温度(37℃)下，降解速度会更为迅速。
目前二巯丁二酸制剂尚无溶出度测定方法，这造成了本品种的质量标准严重缺陷，也使得临床用药的有效性无法得到保障。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，该测定方法补充药物体外溶出评价这一重要手段，完善质量控制标准，因而大大提升了二巯丁二酸胶囊的质量可控性。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，包括以下步骤：
利用含有表面活性剂和抗氧化剂的水溶液为溶剂介质对二巯丁二酸制剂进行溶出，以便获得供试品溶液；以及对所述供试品溶液进行高效液相色谱进行检测，基于检测结果确定二巯丁二酸制剂的溶出度。
本发明在溶出介质中加入抗氧化剂以确保二巯丁二酸在溶解状态下，保持化学稳定性，不会迅速降解，而造成检测数据不准确。
优选地，所述制剂为片剂或胶囊。
优选地，所述溶剂介质的体积与所述二巯丁二酸制剂重量比例为mL：mg＝100：(5-25)。
优选地，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和吐温80中的任意一种或多种。
优选地，所述溶出介质中所述表面活性剂的质量浓度为0.1％～1.0％。
更优选地，所述溶出介质中所述表面活性剂的质量浓度为0.1％～0.5％。
进一步优选地，所述溶出介质中所述表面活性剂的质量浓度为0.2％。
优选地，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠。
优选地，所述溶出介质中所述抗氧化剂的质量浓度为0.05％～1.0％。抗氧剂加入量过高会影响大规格制剂的溶出度，过低则会影响溶出度测定的重复性。
更优选地，所述溶出介质中亚硫酸氢钠的质量浓度为0.05％～1.0％。
更优选地，所述溶出介质中连二亚硫酸钠的质量浓度为0.4％～1.0％。
优选地，所述溶出采用桨法或篮法。
优选地，所述溶出在转速为50～150rpm搅拌条件下进行。
优选地，所述溶出进行35～60min。
优选地，所述制剂在45min时溶出度不小于80％。
优选地，所述制剂在60min时溶出度不小于90％。
优选地，所述高效液相色谱的条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈为流动相A，以pH值为2-3磷酸二氢钾-磷酸缓冲水溶液为流动相B，流动相A与B的体积比为(5-15)∶(85-95)，检测波长为205-215nm，柱温为25-35℃，流速为0.8-1.2mL/min。
更优选地，所述高效液相色谱的条件为：所述色谱柱为Kromasil C-18色谱柱，其柱长150mm，柱直径4.6mm，粒径5μm，以乙腈为流动相A，以pH值为2.5磷酸二氢钾-磷酸缓冲水溶液为流动相B，流动相A与B的体积比为10∶90，检测波长为210nm，柱温为30℃，流速为1.0mL/min。
如上所述，本发明提供一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，具有以下有益效果：
本发明补充药物体外溶出评价这一重要手段，完善质量控制标准，因而大大提升了二巯丁二酸胶囊的质量可控性，使得临床用药的有效性得到保障。本发明与现有技术相比，操作简便、方便快速、灵敏度高，可应用于二巯丁二酸制剂溶出度的日常检测。
附图说明
图1显示为不同浓度二巯丁二酸溶液主峰降解曲线。
图2显示为二巯丁二酸的对照溶液高效液相色谱图。
图3显示为二巯丁二酸胶囊的供试品溶液高效液相色谱图。
图4显示为二巯丁二酸胶囊的空白溶液高效液相色谱图。
图5显示为二巯丁二酸胶囊于pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出度的高效液相色谱图。
图6显示为二巯丁二酸胶囊于pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出度的高效液相色谱图。
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
以下实施例使用的试剂及仪器如下：
1、试剂：甲醇、乙腈、磷酸为色谱级试剂，甲醇和乙腈购自西格玛奥德里奇上海贸易有限公司，磷酸购自山东西亚化学股份有限公司；磷酸二氢钾为优级纯，购自成都科龙化工试剂厂；亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚(BHA)、抗坏血酸均为分析纯级试剂，购自国药集团试剂有限公司。
2、仪器：液相色谱仪为日本岛津公司产品，型号为LC-20A；色谱柱为岛津技迩(上海)商贸有限公司产品(GL science C-18)，瑞典NOBEL公司的产品(Kromasil C-18)，德国默克公司的产品(MERK C-18)。超声仪为德国ELMA(艾尔玛)公司的产品，型号为S100H。
实施例1
1.1色谱条件：采用Kromasil C-18色谱柱，粒径为5um，柱长为150mm，柱直径4.6mm，LC Solution色谱工作站，以乙腈为流动相A，以0.05mol/L磷酸二氢钾水溶液(用磷酸调节pH值至2.5)为流动相B，流动相A与B的比值为10∶90，检测波长为210nm，柱温为30℃，流速为1.0mL/min。
1.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中亚硫酸氢钠的质量浓度为0.1％。
1.3制备供试品溶液及对照溶液
分别精密称取二巯丁二酸对照及制剂胶囊内容物各25mg分别置于100mL量瓶中，加甲醇超声溶解5min，再用溶出介质稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液即得对照溶液及供试品溶液。
精密量取供试品溶液和对照溶液各20μL，按1.1中色谱条件进行测定，记录色谱图，以峰面积按外标法计算，即得。精密称取处方配比量的空白辅料50mg，置100mL量瓶中，加溶出介质40～60mL，超声5min，放冷，加溶出介质定容，精密量取1mL至100mL量瓶中，用溶出介质定容，滤过，取续滤液作为空白辅料溶液。
对照溶液高效液相色谱图如图2所示，供试品溶液高效液相色谱图如图3所示，空白辅料溶液高效液相色谱图如图4所示。
1.4本发明中测定方法的耐用性
分别考察不同波长、柱温、流速、流动相比例、磷酸二氢钾浓度、水相pH、不同色谱柱条件下，供试品溶液主成分含量变化情况，测定结果见表1。
表1本发明中测定方法的耐用性结果
结果表明：改变波长、柱温、流动相比例、流速、水相pH、水相磷酸二氢钾浓度、色谱柱，其检测结果基本一致，说明本发明提供的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法的耐用性较好。
实施例2
2.1色谱条件与1.1相同。
2.2根据中国药典2015年版中描述，二巯丁二酸在甲醇或乙醇中微溶，在水或三氯甲烷中几乎不溶。实验考察二巯丁二酸在水、质量浓度为0.1％十二烷基硫酸钠水溶液、质量浓度为0.2％十二烷基硫酸钠水溶液，pH4.5和pH6.8的磷酸盐缓冲液中溶解度，结果见下表2。
表2原料溶解性测定结果
溶剂 溶解性(mg/mL) 是否满足漏槽条件
水 0.2 否
0.05％十二烷基硫酸钠水溶 0.5 否
0.1％十二烷基硫酸钠水溶液 0.8 是
pH4.5磷酸盐缓冲水溶液 1.0 是
pH6.8磷酸盐缓冲水溶液 0.3 否
从表2可以看出，二巯丁二酸在质量浓度为0.1％十二烷基硫酸钠水溶液和pH4.5磷酸盐缓冲水溶液中溶解性较好。
在pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液的溶出度对比研究中，两种介质中样品都能较为迅速完成溶出，溶出杯底部无明显残留。采用高效液相色谱对60min的溶出度样品进行液相测定，发现二巯丁二酸已严重降解。色谱图见图5、图6。
实施例3
3.1色谱条件与1.1相同。
3.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％。
3.3取二巯丁二酸胶囊(1粒，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入3.2中获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积按外标法计算即得。结果见表3。
表3未加抗氧剂时二巯丁二酸胶囊溶出结果
序号 溶出度(％) 主峰面积比(％)
供试品溶液 77.0 76.1
对照溶液 68.4 66.8
实施例4
4.1色谱条件与1.1相同。
4.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、亚硫酸钠置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中亚硫酸钠的质量浓度为1％。
4.3取二巯丁二酸胶囊(1粒，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入4.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用4.2中的溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积按外标法计算即得。结果见表4。
表4抗氧剂亚硫酸氢钠对二巯丁二酸胶囊溶出的影响
序号 溶出度(％) 主峰面积比(％)
供试品溶液 100.6 99.5
对照溶液 101.1 99.5
实施例5
5.1色谱条件与1.1相同。
5.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、连二亚硫酸钠置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中连二亚硫酸钠的质量浓度为1％。
5.3取二巯丁二酸胶囊(1粒，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，以加入5.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液适量，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，用溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积按外标法计算即得。结果见表5。
表5抗氧剂连二亚硫酸钠对二巯丁二酸胶囊溶出的影响
序号 溶出度(％) 主峰面积比(％)
供试品溶液 99.3 99.1
对照溶液 100.7 99.5
实施例6
6.1色谱条件与1.1相同。
6.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、焦亚硫酸钠置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中焦亚硫酸钠的质量浓度为0.1％。
6.3取二巯丁二酸胶囊(1粒，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入步骤6.2获得的溶出介质1000mL，转速为100/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归按外标法计算即得。结果见表6。
表6抗氧剂焦亚硫酸钠对二巯丁二酸胶囊溶出的影响
序号 溶出度(％) 主峰面积比(％)
供试品溶液 87.6 97.5
对照溶液 87.2 97.4
实施例7
7.1色谱条件与1.1相同。
7.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、BHA(丁基羟基茴香醚)置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中BHA的质量浓度为0.02％。
7.3取二巯丁二酸胶囊(1粒，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入步骤7.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归按外标法计算即得。结果见表7。
表7不同抗氧剂对二巯丁二酸胶囊溶出的影响
序号 溶出度(％) 主峰面积比(％)
供试品溶液 75.0 85.0
对照溶液 87.8 82.7
实施例8
8.1色谱条件与1.1相同。
8.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、抗坏血酸置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中抗坏血酸的质量浓度为0.15％。
8.3取二巯丁二酸胶囊(1粒，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入步骤8.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归按外标法计算即得。结果见表8。
表8抗氧剂抗坏血酸对二巯丁二酸胶囊溶出的影响
序号 溶出度(％) 主峰面积比(％)
供试品溶液 89.2 85.2
对照溶液 84.7 92.6
实施例9
9.1色谱条件与1.1相同。
9.2制备溶出介质
分别将十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠置于水中，定容，获得一系列1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中亚硫酸氢钠的质量浓度如表9所示。
9.3取二巯丁二酸胶囊(4粒×4组，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入步骤9.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用相应介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积按外标法计算即得。结果见表9。
表9亚硫酸氢钠用量筛选试验结果
实施例10
10.1色谱条件与1.1相同。
10.2制备溶出介质
分别将十二烷基硫酸钠、连二亚硫酸钠置于水中，定容，获得一系列浓度的1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中连二亚硫酸钠的质量浓度如表10所示。
10.3取二巯丁二酸胶囊(4粒×4组，规格为50mg)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，分别加入步骤10.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用相应介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，摇匀，作为对照溶液。
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积归按外标法计算即得。结果见表10。
表10连二亚硫酸钠用量筛选试验结果
实施例11
11.1色谱条件与1.1相同。
11.2制备溶出介质
将十二烷基硫酸钠、亚硫酸氢钠置于水中，定容，获得1000mL溶出介质，溶出介质中十二烷基硫酸钠的质量浓度为0.2％，溶出介质中亚硫酸氢钠的质量浓度为0.1％。
11.3取二巯丁二酸胶囊3批样品(6粒×3批，规格为50mg/粒)，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第一法)，加入步骤11.2获得的溶出介质1000mL，转速为100r/min，依法操作，经45min时，取溶液5～8mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液。
另取二巯丁二酸作为对照，加甲醇溶解后，再用溶出介质稀释制成每1mL含二巯丁二酸50μg的溶液，作为对照溶液。
精密量取供试品溶液与对照溶液各20μL，注入高效液相色谱仪，记录色谱图，以峰面积按外标法计算即得。结果见表11。
表11二巯丁二酸胶囊样品溶出度测定结果。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，包括以下步骤：
利用含有表面活性剂和抗氧化剂的水溶液为溶剂介质对二巯丁二酸制剂进行溶出，以便获得供试品溶液；以及对所述供试品溶液进行高效液相色谱进行检测，基于检测结果确定二巯丁二酸制剂的溶出度。
2.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述制剂为片剂或胶囊；
和/或，所述溶剂介质的体积与所述二巯丁二酸制剂重量比例为mL：mg＝100：(5-25)。
3.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠和吐温80中的任意一种或多种。
4.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述溶出介质中所述表面活性剂的质量浓度为0.1％～1.0％。
5.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠或连二亚硫酸钠。
6.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述溶出介质中所述抗氧化剂的质量浓度为0.05％～1.0％。
7.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述溶出在转速为50～150rpm搅拌条件下进行。
8.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述溶出进行35～60min。
9.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述制剂在45min时溶出度不小于80％；
和/或，所述制剂在60min时溶出度不小于90％。
10.根据权利要求1所述的测定二巯丁二酸制剂溶出度的方法，其特征在于，所述高效液相色谱的条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，以乙腈为流动相A，以pH值为2-3的磷酸二氢钾-磷酸缓冲水溶液为流动相B，流动相A与B的体积比为(5-15)∶(85-95)，检测波长为205-215nm，柱温为25-35℃，流速为0.8-1.2mL/min。
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