CN111707749B - 一种气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法 - Google Patents
一种气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及分析化学技术领域，具体涉及一种气相色谱‑质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法，所述方法包括如下步骤：(1)供试品溶液制备：取中药液体制剂，萃取苯酚，干燥，再加入乙酸乙酯，滤过，制成供试品溶液；(2)对照品溶液制备：取苯酚对照品，用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液；(3)采用气相色谱‑质谱法进行检测：气相色谱采用程序升温，初始温度55‑75℃，保持5‑10min，以8‑12℃/min升温至210‑230℃，保持5‑10min。该方法具有操作简单，精密度、重复性、回收率好且检出限低的优点。
Description
技术领域
本发明涉及分析化学技术领域，具体涉及一种气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法。
背景技术
苯酚(C6H5OH)，又名石炭酸、羟基苯，是最简单的酚类有机物，一种弱酸，具有特殊气味。常温下为一种无色晶体，有毒。苯酚有腐蚀性，常温下微溶于水，易溶于有机溶液；当温度高于65℃时，能跟水以任意比例互溶。
苯酚是一种现代应用非常广泛的化学物质，是生产某些树脂、杀菌剂、防腐剂以及药物(如阿司匹林)、锦纶纤维、增塑剂、显影剂、染料、香料等的重要原料，也可用于消毒外科器械和排泄物的处理、皮肤杀菌、止痒及中耳炎。苯酚的稀溶液也可直接作为防腐剂或杀菌剂。
苯酚分子结构较为稳定，对水体和大气可造成污染，对环境有严重危害。苯酚有腐蚀性，人体接触后会使局部蛋白质变性。文献研究表明，苯酚对皮肤、粘膜有强烈的腐蚀作用，抑制中枢神经或损害肝、肾功能，可致癌致畸。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，苯酚在3类致癌物清单中。美国食品和药品管理局(FDA)发布禁止抗菌清洗产品使用的19种抗菌活性成分，苯酚名列其中；我国《化妆品安全技术规范》(2015年版)规定苯酚为禁用物质；中华人民共和国国家标准GB 22574-2008(灌溉水中甲苯、二甲苯、异丙苯、苯酚和苯胺限量)中明确规定，灌溉水中苯酚限量为0.5mg/L，GB5749-2006(生活饮用水卫生标准)中明确规定挥发酚类(以苯酚计)不得高于0.002mg/L。《中国药典》三部(2015版)规定A群脑膜炎球菌多糖原液苯酚残留量(应不高于0.1g·L-1)。目前我国尚未制定中药中苯酚的法定检验方法及限量规定。
中药制剂生产过程中，如果在杀虫、场地或器物灭菌、药液防腐、用水等任何一个环节使用或被污染了苯酚，则苯酚会迁移并富集到制剂中，最终被患者服用，对患者的康复产生不良影响。
传统的测定水中苯酚含量的方法是采用GB 7491《蒸馏后溴化容量法》，该方法是将一定量的样品蒸馏，将其中挥发性的苯酚收集得到收集液；然后将该收集液用过量的溴酸钾溴化，剩余的溴与碘化钾反应释放出游离的碘；然后用硫代硫酸钠溶液滴定，并根据其消耗量计算出挥发性成分的含量。此测定水中苯酚含量的方法操作繁琐、费时、检测限高、专属性差，不适用于中药制剂中苯酚含量的测定。
中国专利CN102507776A公开了一种测定水中苯酚含量的方法，该方法包括以下步骤：(1)向含有苯酚的水中添加有机溶剂制备供试品溶液；(2)将上述供试品溶液注入气相色谱仪进行测定。该专利测定水中苯酚含量的方法操作简单、快速、准确，分析一个样品仅耗时十分钟左右，从而克服了现有方法操作繁琐、耗时长的缺点。但是该方法用于测定中药制剂中的苯酚含量精密度、重复性较差。
中国专利CN104111296A公开了一种专用于热熔胶中苯酚的检测方法。该专利采用顶空-气相色谱-质谱联用法测定热熔胶中的苯酚，本方法是称取0.1～0.5g热熔胶于顶空瓶，加入1～3mL基质校正剂三乙酸甘油酯，迅速密封后，经顶空-气相色谱-质谱联用仪分析，外标法定量。该发明的检测方法可用于检测热熔胶中苯酚的含量，具有样品前处理简单、操作简便和定量准确等优点。
中国专利申请CN109781912A公开了一种用气相色谱-质谱测定农药制剂中29种助溶剂含量的方法，包括：(1)对照品溶液配制；(2)样品溶液的配制；(3)空白溶液的配制；(4)GC-MS检测。本发明能同时对农药制剂中29种难同时检测的助溶剂(包含苯酚)进行高通量筛查和精确定量。该方法大大提高了检测效率，具有操作简单、快速、准确、灵敏度高及重复性好等显著优点，可快速检测农药制剂中拟禁限用助溶剂含量。
上述方法分别测定了水中、热熔胶中和农药制剂中的苯酚含量，但是均不适用于测定中药制剂中的苯酚含量，准确度、精密度、重复性、回收率较差，且检出限较高，目前对中药制剂中苯酚的检测方法未见文献报道。
因此，利用开发一种能解决上述技术问题的气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足而提供一种操作简单，精密度、重复性、回收率好且检出限较低的气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法。
本发明是通过以下技术方案予以实现的：
一种气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液制备：取中药液体制剂，萃取苯酚，干燥，再加入乙酸乙酯，滤过，制成供试品溶液；
(2)对照品溶液制备：取苯酚对照品，用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液；
(3)采用气相色谱-质谱法进行检测：气相色谱采用程序升温，初始温度55-75℃，保持5-10min，以8-12℃/min升温至210-230℃，保持5-10min。
本发明限定了色谱柱的升温程序，提高了检测的精密度、重复性和回收率。
优选地，所述中药液体制剂为杞菊地黄口服液、小儿解表止咳口服液、四季抗病毒合剂、小儿清热止咳口服液、咳喘安口服液中的一种。
优选地，步骤(1)中在所述萃取苯酚之前，调节中药液体制剂的pH小于5。
本发明通过优化中药液体制剂的pH小于5，有利于苯酚的提取，从而提高检测的准确度。
优选地，步骤(1)中所述萃取苯酚的方法为液液萃取或固相萃取。
更优选地，所述液液萃取为用溶剂A萃取，分取溶剂A层。
更优选地，所述步骤(1)中用溶剂A萃取3-5次。
更优选地，步骤(1)所述溶剂A包括乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷中的至少一种。
更优选地，所述溶剂A为乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂。
更优选地，所述乙酸乙酯和环己烷的体积比为2-4:1。
更优选地，在用所述溶剂A萃取苯酚之前，在所述中药液体制剂中加入无机盐。
本发明通过添加无机盐，可提高样品的回收率。
更优选地，所述无机盐为氯化钠、硫酸铵、氯化钙中的至少一种。
更优选地，所述无机盐在所述中药液体制剂中的质量百分数为3-5％。
更优选地，步骤(1)中所述中药液体制剂与溶剂A的体积比为1-3:1。
更优选地，所述固相萃取为将所述中药液体制剂加在萃取柱上，用溶剂B洗脱，收集洗脱液。
更优选地，所述萃取柱为硅藻土小柱。
更优选地，所述硅藻土小柱的规格为5-10g，20-30mL。
更优选地，所述溶剂B为乙酸乙酯、环己烷、二氯甲烷中的至少一种。
更优选地，所述溶剂B为乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂。
更优选地，所述乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为1-3:1。
更优选地，所述中药液体制剂与溶剂B的体积比为1:2.5-10。
更优选地，将所述中药液体制剂加在萃取柱上之前，在所述中药液体制剂中加入无机盐。
更优选地，所述无机盐为氯化钠、硫酸铵、氯化钙中的至少一种。
本发明通过添加无机盐，可提高样品的回收率。
更优选地，所述无机盐在所述中药液体制剂中的质量百分数为3-5％。
优选地，所述干燥的方式为氮吹至干。
优选地，步骤(1)中所述中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为2-8:1。
优选地，步骤(1)中加入乙酸乙酯后超声处理5-15min。
更优选地，所述步骤(1)包括如下步骤：
供试品溶液制备：取中药液体制剂，按照体积比1-3:1用溶剂A萃取3-5次，分取溶剂A层，氮吹至干，再按照中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为2-8:1加入乙酸乙酯，超声处理5-15min，滤过，制成供试品溶液；
或取中药液体制剂，加在硅藻土小柱上，按照体积比1:2.5-10用溶剂B洗脱，收集洗脱液，氮吹至干，再按照中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为2-8:1加入乙酸乙酯，超声处理5-15min，滤过，制成供试品溶液。
优选地，步骤(2)中所述苯酚对照品与乙酸乙酯的质量体积比为1.0-1.2g/L。
更优选地，所述步骤(2)包括如下步骤：
对照品溶液制备：取苯酚对照品，按照质量体积比1.0-1.2g/L用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液。
优选地，步骤(3)中所述气相色谱法的色谱柱为DB-5MS毛细管柱。
本发明不限定色谱柱的内径和膜厚，优选地，所述色谱柱的规格为30m×0.25mm×0.25μm。
优选地，步骤(3)中所述气相色谱采用程序升温，初始温度60℃，保持6min，以10℃/min升温至220℃，保持8min。
优选地，步骤(3)中所述气相色谱的进样口温度200-250℃。
优选地，步骤(3)中所述气相色谱采用分流进样。
更优选地，所述分流进样的分流比为1-10:1。
优选地，步骤(3)中所述气相色谱的进样体积为1-3μL。
优选地，步骤(3)中所述质谱的接口温度为240-260℃。
优选地，步骤(3)中所述质谱的离子源温度为190-210℃。
优选地，步骤(3)中所述质谱采用Q3 sim采集方式。
优选地，步骤(3)中所述质谱的定量离子的质荷比为94，参考离子的质荷比为66和39。
优选地，步骤(3)中所述气相色谱法的载气为氦气。
更优选地，所述氦气为高纯氦气。
更优选地，所述氦气的流速为0.8-2.5mL/min。
更优选地，所述步骤(3)包括如下步骤：
采用气相色谱-质谱法进行检测：
气相色谱条件：色谱柱为DB-5MS毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，进样体积1-3μL，分流进样，分流比为1-10:1，载气为氦气，流速0.8-2.5mL/min，进样口温度200-250℃，采用程序升温，初始温度60℃，保持6min，以10℃/min升温至220℃，保持8min。
质谱条件：接口温度240-260℃，离子源温度190-210℃，采用Q3 sim采集方式，定量离子的质荷比为94，参考离子的质荷比为66和39。
本发明还涉及上述的方法在检测水或液态食品中苯酚含量的应用。
本发明的有益效果是：
本发明优化了中药液体制剂中苯酚的萃取方法，尤其是液液萃取过程中对溶剂的组分、用量及其萃取次数进行了优化，固相萃取过程中对萃取柱的种类、萃取溶剂的组分及其用量进行了优化，提高了对中药液体制剂中苯酚的萃取量，进而提高了检测方法的准确度。
本发明优化了气相色谱和质谱的检测条件，包括对气相色谱的升温程序、色谱柱的选择、进样口的温度、载气种类、流速等以及质谱的接口温度、离子源温度、定量离子和参考离子的质荷比均进行了优化，提高了检测方法的精密度、重复性和回收率。
本发明的检测方法检出限较低，扩大了本发明的应用范围。
附图说明
图1为实施例1供试品溶液代表性总离子色谱(TIC)图，横坐标代表时间，纵坐标代表信号响应值。
图2为图1的局部放大图，其中峰A即代表苯酚。
图3为实施例1对照品溶液总离子色谱(TIC)图。
图4为实施例1对照品溶液三种离子的混合离子色谱(MIC)图，横坐标代表时间，纵坐标代表信号响应值。其中曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。曲线2和3的峰A重合，在8.1min平稳后曲线1和2重合。
图5为测试例5自制样品总离子色谱(TIC)图。
图6为测试例5自制样品三种离子的混合离子色谱(MIC)图。其中峰A即代表苯酚，曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。
图7为实施例6样品(0.39ug/ml)总离子色谱(TIC)图。
图8为实施例6样品(0.39ug/ml)三种离子的混合离子色谱(MIC)图。其中峰A即代表苯酚，峰A处的三条曲线由上到下依次为：曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。
图9为实施例7样品(0.30ug/ml)总离子色谱(TIC)图。
图10为实施例7样品(0.30ug/ml)三种离子的混合离子色谱(MIC)图。其中峰A即代表苯酚，曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。
图11为实施例8样品(0.24ug/ml)总离子色谱(TIC)图。
图12为实施例8样品(0.24ug/ml)三种离子的混合离子色谱(MIC)图。其中峰A即代表苯酚，曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。
图13为实施例9样品(0.10ug/ml)总离子色谱(TIC)图。
图14为实施例9样品(0.10ug/ml)三种离子的混合离子色谱(MIC)图。其中峰A即代表苯酚，曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。
图15为实施例4样品(0.10ug/ml)总离子色谱(TIC)图。
图16为实施例4样品(0.10ug/ml)三种离子的混合离子色谱(MIC)图。其中峰A即代表苯酚，曲线1代表离子的质荷比为94，曲线2代表离子的质荷比为66，曲线3代表离子的质荷比为39。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明具体实施方式中采用的气相色谱-质谱联用仪为岛津GC MS-TQ8030，天平为赛多利斯BP211D电子分析天平，苯酚对照品(Dr.Ehrenstorfer GmbH，C16025000，99.9％)，乙酸乙酯(Honeywell)为色谱纯，实施例1-5中药液体制剂为江苏某制药集团有限公司生产的杞菊地黄口服液，批号为17060701，江西某药业有限公司生产的杞菊地黄口服液，批号为170901。
实施例1
一种测定杞菊地黄口服液中药液体制剂中苯酚的方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液制备：精密量取中药液体制剂15mL(调节pH为4.3)，置分液漏斗中，按照体积比1.5:1用溶剂A萃取4次，分取溶剂A层，氮吹至干，再按照中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为5:1加入乙酸乙酯，超声处理10min，滤过，制成供试品溶液；
所述溶剂A为乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂，两者体积比为4:1；
(2)对照品溶液制备：取苯酚对照品，按照质量体积比1.1165g/L用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液；
(3)采用气相色谱-质谱法进行检测：
气相色谱条件：色谱柱为DB-5MS毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，进样体积2μL，分流进样，分流比为5:1，载气为氦气，流速1.8mL/min，进样口温度220℃，采用程序升温，初始温度60℃，保持6min，以10℃/min升温至220℃，保持8min。
质谱条件：接口温度250℃，离子源温度200℃，采用Q3 sim采集方式，定量离子的质荷比为94，参考离子的质荷比为66和39。
其中，供试品溶液的检测结果如图1和图2所示，对照品溶液的检测结果如图3和图4所示。
实施例2
一种测定杞菊地黄口服液中药液体制剂中苯酚的方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液制备：精密量取中药液体制剂15mL(调节pH为4.0)，置分液漏斗中，按照体积比1:1用乙酸乙酯萃取3次，分取乙酸乙酯层，氮吹至干，再按照中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为2:1加入乙酸乙酯，超声处理5min，滤过，制成供试品溶液；
(2)对照品溶液制备：取苯酚对照品，按照质量体积比1.0g/L用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液；
(3)采用气相色谱-质谱法进行检测：
气相色谱条件：色谱柱为DB-5MS毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，进样体积1μL，分流进样，分流比为1:1，载气为氦气，流速0.8mL/min，进样口温度200℃，采用程序升温，初始温度55℃，保持5min，以8℃/min升温至210℃，保持5min。
质谱条件：接口温度240℃，离子源温度190℃，采用Q3 sim采集方式，定量离子的质荷比为94，参考离子的质荷比为66和39。
实施例3
一种测定杞菊地黄口服液中药液体制剂中苯酚的方法，包括如下步骤：
(1)供试品溶液制备：精密量取中药液体制剂15mL(调节pH为4.5)，置分液漏斗中，按照体积比3:1用溶剂A萃取5次，分取溶剂A层，氮吹至干，再按照中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为8:1加入乙酸乙酯，超声处理15min，滤过，制成供试品溶液；
所述溶剂A为乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂，两者体积比为2:1；
(2)对照品溶液制备：取苯酚对照品，按照质量体积比1.2g/L用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液；
(3)采用气相色谱-质谱法进行检测：
气相色谱条件：色谱柱为DB-5MS毛细管柱(30m×0.25mm×0.25μm)，进样体积3μL，分流进样，分流比为10:1，载气为氦气，流速2.5mL/min，进样口温度250℃，采用程序升温，初始温度75℃，保持10min，以12℃/min升温至230℃，保持10min。
质谱条件：接口温度260℃，离子源温度210℃，采用Q3 sim采集方式，定量离子的质荷比为94，参考离子的质荷比为66和39。
实施例4
一种测定杞菊地黄口服液中药液体制剂中苯酚的方法，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中萃取苯酚的方法不同，具体如下：
精密量取中药液体制剂5mL(调节pH为4.3)，加在硅藻土小柱(5g，20mL)上，按照体积比1:10用乙酸乙酯洗脱，收集洗脱液，氮吹至干；检测结果如图15和图16所示。
实施例5
一种测定杞菊地黄口服液中药液体制剂中苯酚的方法，与实施例1的区别仅在于步骤(1)中萃取苯酚的方法不同，具体如下：
精密量取中药液体制剂10mL(调节pH为4.3)，加在硅藻土小柱(10g，30mL)上，按照体积比1:2.5用溶剂B洗脱，收集洗脱液，氮吹至干；
所述溶剂B为乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂，两者体积比2:1。
实施例6
一种测定小儿解表止咳口服液(四川某制药公司生产，批号180601)中药液体制剂中苯酚的方法，测定方法与实施例1相同。检测结果如图7和图8所示。
实施例7
一种测定四季抗病毒合剂(陕西某制药公司，批号190714)中药液体制剂中苯酚的方法，测定方法与实施例1相同。检测结果如图9和图10所示。
实施例8
一种测定小儿清热止咳口服液(黑龙江某药业集团有限公司，批号18100317)中药液体制剂中苯酚的方法，测定方法与实施例1相同。检测结果如图11和图12所示。
实施例9
一种测定咳喘安口服液(陕西某制药有限公司，批号190716)中药液体制剂中苯酚的方法，测定方法与实施例1相同。检测结果如图13和图14所示。
实施例10
一种测定杞菊地黄口服液中药液体制剂中苯酚的方法，与实施例1的区别仅在于在用所述溶剂A萃取苯酚之前，在所述中药液体制剂中加入硫酸铵，硫酸铵在所述中药液体制剂中的质量百分数为4％。
对比例1
干燥方式考察
精密量取杞菊地黄口服液15ml(调节pH为4.3)，置分液漏斗中，用乙酸乙酯萃取4次，每次15ml，分取乙酸乙酯层，分别采用水浴锅蒸至近干、旋转蒸发至近干、氮吹至近干三种浓缩方式，三种方式干燥的程度保持相同，精密加入乙酸乙酯2ml，振摇使溶解，滤过，取续滤液，即得。精密量取上述三种溶液，参照实施例1的测试方法进行苯酚含量的测定，测定结果如下：水浴锅蒸至近干：0.502μg/ml；旋转蒸发至近干：0.471μg/ml；氮吹至近干：0.657μg/ml。根据测定结果可知，采用氮吹至干的方式进行干燥，苯酚含量的损失显著降低。
对比例2
与实施例1的区别仅在于供试品溶液和对照品溶液的制备方法不同，其余条件均相同，具体如下：参照《GC/MS法同时分析液体制剂及口服液型保健品中31种防腐剂和抗氧化剂》陈安东,吴兆伟,余倩,et al.质谱学报,2014,35(5):438-446。
(1)精确量取2ml杞菊地黄口服液中药液体制剂(调节pH为4.3)，溶液置250ml量瓶中，加适量无水乙醇，超声10min，冷却后加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，0.22μm滤膜滤过，滤液作为供试品溶液。
(2)对照品溶液制备：取苯酚对照品，按照质量体积比1.1165g/L用无水乙醇溶解，制成对照品溶液。
测试例1
实施例1线性关系考察
精密量取苯酚对照品溶液1ml置100ml量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀(浓度：11.165μg/ml)，再用乙酸乙酯稀释成浓度为2.7912μg/ml、1.3956μg/ml、0.6978μg/ml、0.1744μg/ml、0.0872μg/ml、0.0436μg/ml、0.0109μg/m、0.00545μg/m的对照品溶液。精密量取上述系列对照品溶液进行测定，收集色谱图，以浓度(μg/ml)为横坐标，峰面积响应值为纵坐标，绘制标准曲线并进行回归运算，线性方程为Y＝68200.896X-3208.999(R＝0.9999)。
测试例2
实施例1检测方法的精密度测试
精密量取苯酚对照品溶液3ml置20ml量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀(浓度：167.475μg/ml)；精密量取稀释后的溶液5ml置100ml量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀(浓度：8.3738μg/ml)；再精密量取稀释后的溶液5ml置50ml量瓶中，加乙酸乙酯稀释至刻度，摇匀(浓度：0.8374μg/ml)。取该溶液连续重复进样6次，按拟定的色谱条件测定峰面积，结果色谱峰面积的RSD值为0.44％，表明方法精密度良好。
参照上面的方法，测试实施例2-9的精密度RSD值为0.38-0.48％。
测试例3
实施例1检测方法的重复性测试
精密量取杞菊地黄口服液(批号：170901)15ml，按拟定的方法制备供试品溶液，平行制备6份，测定峰面积，计算含量。结果苯酚含量的RSD值为4.70％，表明样品重复性良好。结果见表1。
参照上面的方法，测试实施例2-9的重复性RSD值为4.45-4.81％。
表1杞菊地黄口服液中苯酚重复性试验结果
对比例2检测方法的重复性测试
精确量取2ml杞菊地黄口服液(批号：170901)，按拟定的方法制备供试品溶液，平行制备6份，测定峰面积，计算含量。结果苯酚含量的RSD值为6.75％，结果见表2。
表2对比例2杞菊地黄口服液中苯酚重复性试验结果
测试例4
实施例1回收率测试
精密量取9份杞菊地黄口服液样品(批号17060701，含量0.0254μg·mL-1)15ml，分别置分液漏斗中并编号为1～9；取苯酚对照品溶液，加乙酸乙酯稀释成浓度为0.8374μg·mL-1的对照品溶液，分别精密量取0.5ml加入1～3号分液漏斗，分别精密量取1ml加入4～6号分液漏斗，分别精密量取3ml加入7～9号分液漏斗，按实施例1步骤(1)中的方法制成供试品溶液，按拟定色谱条件测定含量，计算加样回收率。结果苯酚的平均回收率为90.94％，RSD值为2.50％，表明本方法回收率良好。结果见表3。其中加入量为对照品溶液加入到杞菊地黄口服液样品中的苯酚的量，样品量为杞菊地黄口服液样品中的苯酚的量，测得量为测试得到的杞菊地黄口服液样品和加入的对照品溶液中的苯酚的量。
参照上面的方法，测试实施例2-9的样品回收率平均值为89.27-93.75％，RSD值为2.35-2.63％。
参照上面的方法，测试实施例10的样品回收率平均值为92.51％，RSD值为2.08％。
表3回收率试验结果
一般为达到对微量苯酚进行准确测定的目的，样品前处理过程中包含了萃取和浓缩步骤，故与直接测样和仅稀释后测样比较，回收率有所降低，RSD值有所提高。但是本发明在进行萃取和浓缩的情况下，仍然保持了较高的回收率和较低的RSD值，说明本发明具有优异的回收率效果。
测试例5
检出限测试
自制样品的制备：使用合格药材按照如下方法自行制备，得到阴性对照样品，即不含苯酚的样品。检测结果如图5和图6所示。
制备方法参照《中华人民共和国卫生部药品标准(中药成方制剂)》第11册中杞菊地黄口服液的制备方法，具体如下：
枸杞子33g，菊花33g，熟地黄130g，山茱萸(制)65g，牡丹皮50g，山药65g，茯苓50g，泽泻50g。
以上八味，菊花、牡丹皮用水蒸气蒸馏，收集蒸馏液适量，另器保存；药渣加水煎煮1.5小时，滤过，药液备用。枸杞子、熟地黄、山茱萸、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过。滤液与菊花、牡丹皮水煎液合并，浓缩至约880ml，放冷，加乙醇使含醇量达70％，搅匀，静置48小时，滤过，回收乙醇。茯苓加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至适量。将蒸馏液与上述各药液合并，加单糖浆250ml、防腐剂适量，加水至1000ml，搅匀，滤过，灌封，即得。
将浓度为0.0218μg/mL的苯酚对照品溶液1mL，加入15mL自制样品中，分别按实施例1-5的方法测定，定量离子峰强度约为基线噪音的3倍，本发明方法的检出限为0.001μg/mL。同样，对于小儿解表止咳口服液、四季抗病毒合剂、小儿清热止咳口服液和咳喘安口服液的检出限也为0.001μg/mL。
对比例2的检出限测试：
将浓度为0.218μg/mL的苯酚对照品溶液1mL，加入2mL自制样品中，按对比例2的方法测定，定量离子峰强度约为基线噪音的3倍，本发明方法的检出限为0.1μg/mL。
测试例6
实施例4同一批样品平行制备6份供试品溶液，进行苯酚含量测试，结果见表4。固相萃取与液液萃取对比可知，RSD为5.5％，说明两种方式萃取苯酚的结果没有显著性差异。
表4实施例4样品苯酚含量测试结果
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段，还包括由以上技术特征任意组合所组成的技术方案。以上所述是本发明的具体实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种气相色谱-质谱法测定中药液体制剂中苯酚的方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）供试品溶液制备：取中药液体制剂，萃取苯酚，干燥，再加入乙酸乙酯，滤过，制成供试品溶液；
（2）对照品溶液制备：取苯酚对照品，用乙酸乙酯溶解，制成对照品溶液；
（3）采用气相色谱-质谱法进行检测：气相色谱采用程序升温，初始温度55-75℃，保持5-10min，以8-12℃/min升温至210-230℃，保持5-10min；
步骤（1）中所述萃取苯酚的方法为液液萃取或固相萃取，所述干燥的方式为氮吹至干；所述液液萃取为用溶剂A萃取，分取溶剂A层；所述固相萃取为将所述中药液体制剂加在萃取柱上，用溶剂B洗脱，收集洗脱液；
所述萃取柱为硅藻土小柱；所述溶剂A为乙酸乙酯和环己烷的混合溶剂，所述乙酸乙酯和环己烷的体积比为2-4:1；所述溶剂B为乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶剂；所述乙酸乙酯和二氯甲烷的体积比为1-3:1；
步骤（3）中所述气相色谱的色谱柱为DB-5MS毛细管柱，规格为30 m×0.25 mm×0.25 μm；
所述中药液体制剂为杞菊地黄口服液、小儿解表止咳口服液、四季抗病毒合剂、小儿清热止咳口服液、咳喘安口服液中的一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（1）中用溶剂A萃取3-5次。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在用所述溶剂A萃取苯酚或将所述中药液体制剂加在萃取柱上之前，在所述中药液体制剂中加入无机盐。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述无机盐为氯化钠、硫酸铵和氯化钙中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中所述中药液体制剂与溶剂A的体积比为1-3:1；所述中药液体制剂与乙酸乙酯的体积比为2-8:1；所述中药液体制剂与溶剂B的体积比为1:2.5-10。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（1）中在所述萃取苯酚之前，调节中药液体制剂的pH小于5；步骤（2）中所述苯酚对照品与乙酸乙酯的质量体积比为1.0-1.2g/L。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述气相色谱采用程序升温，初始温度60℃，保持6min，以10℃/min升温至220℃，保持8min。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述气相色谱的进样口温度200-250℃，采用分流进样，分流比1-10:1，进样体积1-3μL。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）中所述质谱的接口温度240-260℃，离子源温度190-210℃，采用Q3 sim采集方式，定量离子的质荷比为94，参考离子的质荷比为66和39；步骤（3）中所述气相色谱的载气为氦气，流速为0.8-2.5 mL/min。
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