CN112611728A - 一种新药奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定方法 - Google Patents
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Abstract
奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，临床有效性和安全性已得到了长期、广泛证实，而且据循证医学报道，奥美拉唑的临床疗效和安全性与其后上市的质子泵抑制剂没有差异，且较新上市的其它质子泵抑制剂存在价格优势，是目前临床应用最为广泛的质子泵抑制剂，本发明公开了奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定方法。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物的测定方法，尤其涉及治疗活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡的短期治疗、胃食管反流病的治疗的新药奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定方法，属医药技术领域。
背景技术
奥美拉唑是首个上市的质子泵抑制剂，临床有效性和安全性已得到了长期、广泛证实，而且据循证医学报道，奥美拉唑的临床疗效和安全性与其后上市的质子泵抑制剂（兰索拉唑、雷贝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑）没有差异，且较新上市的其它质子泵抑制剂存在价格优势，是目前临床应用最为广泛的质子泵抑制剂，2006年占我国所有质子泵抑制剂市场的60%份额。
国内现有的奥美拉唑口服制剂均为肠溶包衣制剂，这种设计有以下缺点：①肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性；②由于在肠液中释放，药物起效减慢，达峰时间延迟。另外，由于国内企业生产工艺各异，也导致了奥美拉唑肠溶制剂质量参差不齐，耐酸力各异。
奥美拉唑咀嚼片是由美国Santarus公司采用专利技术开发的奥美拉唑常释制剂，处方中的抗酸剂碳酸氢钠和氢氧化镁可迅速中和胃酸，升高胃内pH，从而取代肠溶包衣发挥防止奥美拉唑于吸收前遇酸降解的作用，另外，氢氧化镁为奥美拉唑咀嚼片提供了较好的口感。美国两项PK/PD试验表明，在给药第1天和第7天，奥美拉唑咀嚼片20mg、40mg分别与奥美拉唑肠溶胶囊20mg、40mg表现出相似的AUC(0-∞)值和相似的24小时胃整合酸度相对于基线的降低百分比。奥美拉唑咀嚼片的Cmax较高并且Tmax较短可以归因于去掉了肠溶包衣（延迟释放），从而导致两种制剂的释放速率不同。然而，奥美拉唑咀嚼片20mg的平均Cmax低于奥美拉唑肠溶胶囊40mg，奥美拉唑咀嚼片40mg的平均Cmax与奥美拉唑碳酸氢钠干混悬剂40mg的平均Cmax相当（尽管高7%），而后者的安全性已在先前临床安全性试验中得到了证实，即：使用奥美拉唑碳酸氢钠口服干混悬剂40mg在胃酸相关性疾病患者中进行了一项为期8周的开放性安全性试验，该试验中奥美拉唑碳酸氢钠口服干混悬剂的安全性数据与奥美拉唑肠溶胶囊相似。另外，根据试验间比较，稍高的平均Cmax值（7%）实际上小于个体间变异系数（CV%），即奥美拉唑咀嚼片Cmax的个体间变异系数为26%，奥美拉唑碳酸氢钠口服干混悬剂Cmax的个体间变异系数为33%。因此，奥美拉唑咀嚼片40mg的Cmax应该不会引起新的或非预期的安全性问题。总之，AUC和药效学作用的等效性，建立了奥美拉唑咀嚼片与奥美拉唑肠溶胶囊、FDA先前对奥美拉唑安全性和有效性评价结果之间的桥接关系，支持奥美拉唑咀嚼片与奥美拉唑肠溶胶囊（20和40mg）具有治疗等效性。因此，奥美拉唑咀嚼片可以用于已批准的奥美拉唑肠溶胶囊的适应症，即活动性十二指肠溃疡、活动性良性胃溃疡的短期治疗、非糜烂性反流病的烧心及其它症状的治疗、经内窥镜检查确诊的糜烂性食管炎的短期治疗、已愈合糜烂性食管炎的维持治疗。另外，奥美拉唑咀嚼片的不良事件均在奥美拉唑肠溶胶囊说明书所列范围内。2010年9月，根据FDA要求，说明书中增加一条安全信息，内容为质子泵抑制剂可能会增加髋骨、腕骨及脊柱骨折的风险。
综上所述，奥美拉唑咀嚼片可以提供快速而持久的抑酸作用，具有确切的安全性和有效性，并且与奥美拉唑肠溶制剂比较，起效更快，生产工艺简单、成本低、产品质量易控，是一优秀品种，其带来的益处将大于风险，可以为临床患者提供更好的用药选择。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种新药奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定方法，从而能更好地控制产品质量。
技术方案：本发明所采用的技术方案是：新药奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定方法，该方法包括如下步骤：
（1）供试品溶液的制备：取本品，照溶出度测定法以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）精密稀释2倍，作为供试品溶液；
（2）另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释成每1ml中含奥美拉唑11.1µg的溶液，同法测定。
附图说明
附图具体说明如下：
图1：奥美拉唑咀嚼片溶出曲线对比图；
图2：奥美拉唑咀嚼片溶出均一性曲线；
图3：三批奥美拉唑咀嚼片溶出重现性曲线。
具体实施方式
下面通过试验例来进一步阐述本发明，应理解这些试验例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
试验例1.溶出介质的选择
参照美国FDA 的Dissolution Methods Database中公布的奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片的溶出度测定方法及奥美拉唑肠溶片标准中奥美拉唑的释放度测定条件，取奥美拉唑咀嚼片（规格20mg/0.6g/0.7g），分别以含0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸盐缓冲液（pH7.4）或磷酸盐缓冲液（pH7.4）为溶出介质，测定溶出曲线，并分别与FDA公布的奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片的溶出曲线进行对比。
溶出曲线的测定方法如下：
取本品，照溶出度测定法，分别以含0.5%的十二烷基硫酸钠（SDS）的磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml或磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质，转速均为每分钟150转，依法操作，分别经15、30、45、60、90分钟时，取溶液10ml（同时补溶出介质10ml），滤过，取续滤液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）精密稀释2倍，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法，在305nm波长处测定吸光度；另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释制成每1ml中含奥美拉唑11.1µg的溶液，同法测定，计算6片在各时间点的累积溶出量。以时间对各时间点的累积溶出量作曲线，即得样品的溶出曲线，见表1 和图1。
表1 奥美拉唑咀嚼片溶出曲线（%）
奥美拉唑咀嚼片溶出曲线对比图（见图1）
结果表明：分别以磷酸盐缓冲液（pH7.4）或含0.5%的十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质测定自制片的溶出曲线，均与文献公布的对照曲线一致。
以含0.5%的十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质测定溶出曲线时，必须全程保温在35℃以上。当温度在35℃以下时，溶出介质中的十二烷基硫酸钠便析出，呈浊絮状；溶出液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）或水稀释4倍后（温度在35℃以下），十二烷基硫酸钠仍析出，呈浊絮状，无法测定。而以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质时，溶出液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释后，溶液稳定，不受温度的影响；滤后的溶出液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释2或4倍后，放置，均有不溶物析出，如析出量少，基本不干扰，可直接测定；如析出量多，可过滤后或放置沉淀取上清液测定，也可离心取上清液测定，故选择磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质进行溶出试验。
试验例2. 转速的选择
取本品，照溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质，分别以每分钟100转和150转的转速，依法操作，经45分钟，取溶液适量，滤过，取续滤液，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）精密稀释2倍作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法在305nm波长处测定吸光度；另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，再用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。结果见表2。
表2 奥美拉唑咀嚼片不同转速的奥美拉唑溶出度测定结果
结果表明：比较转速为100转/分钟与150转/分钟在45分钟时的溶出量，后者的奥美拉唑溶出较完全，且相对标准偏差较小；同时参照美国FDA 的Dissolution MethodsDatabase中公布的奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片的溶出度测定方法中奥美拉唑溶出度测定转速150转/分钟，选择本品的溶出度转速为150转/分钟。
试验例3.溶出度定量方法的选择
紫外-可见分光光度法测定溶出度，方便快捷，是溶出度测定的首选方法，且奥美拉唑的磷酸盐缓冲液（pH11.0）溶液在305nm处有最大吸收，溶液稳定，空白辅料不干扰测定；高效液相色谱法虽专属性强，但测定较慢，溶出度供试液的析出物易造成高效液相色谱仪的管路堵塞，故选用紫外-可见分光光度法对本品的溶出度测定进行研究。
试验例4.奥美拉唑在磷酸盐缓冲液（pH11.0）中的稳定性试验
因奥美拉唑在酸性介质中极不稳定，而在pH值相对较高的碱性介质中稳定性较好，且试验表明，奥美拉唑肠溶片质量标准中释放度测定项下的供试品及对照品溶液的pH值均约为11.0，其含量、含量均匀度测定也均采用磷酸盐缓冲液（pH11.0）溶解样品，因此拟将本品测定过程中供试液的pH值调至11.0，测定其溶液稳定性。
又因奥美拉唑在水中不溶，在乙醇中略溶，故参照奥美拉唑肠溶片质量标准，称取奥美拉唑11.80mg，先用乙醇10ml溶解，再用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释制成每1ml中含奥美拉唑11.80μg溶液，照紫外-可见分光光度法，在400nm~200nm范围内测定吸光度，结果表明：奥美拉唑的磷酸盐缓冲液（pH11.0）溶液在305.40nm处有最大吸收，吸光度值为0.517，大小适中。
称取奥美拉唑21.89mg，用乙醇10ml溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释制成每1ml中约含奥美拉唑11.1μg溶液，取溶液分别置无色瓶、棕色瓶中，室温自然光下放置8小时，分别于0、1、2、4、6、8小时取溶液，在305nm波长处测定吸光度，结果见表3。
表3 奥美拉唑在磷酸盐缓冲液（pH11.0）中的溶液稳定性试验
结果表明：奥美拉唑在磷酸盐缓冲液（pH11.0）中，于无色瓶和棕色瓶中放置溶液稳定性均较好。
试验例5.空白辅料的干扰试验
取本品空白辅料（含碳酸氢钠及氢氧化镁）2.3044g，置900ml磷酸盐缓冲液（pH7.4）中，充分振摇，使辅料溶解，过滤，取滤液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释2倍，在305nm波长处测定吸光度，结果表明：空白辅料的吸光度为0.004，对测定结果的影响约为0.8%，可忽略不计。
试验例6.线性范围及回归方程
精密称取奥美拉唑对照品22.16mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml溶解，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，作为贮备液；分别精密量取贮备液1、3、5、7、9ml，置5个100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀。照紫外-可见分光光度法在305nm波长处测定吸光度；以浓度对吸光度作曲线，用最小二乘法计算回归方程及相关系数，结果见表4。
表4 奥美拉唑不同浓度与其相应的峰面积
回归方程：Y(A)=0.0451X(μg/ml)-0.0022
相关系数：r=0.9999
结果表明：奥美拉唑在2.216~19.944μg/ml浓度范围内浓度与吸光度线性关系良好。
试验例7. 精密度试验
取线性项下中间浓度的溶液，连续测定6次吸光度，记录吸光度并计算吸光度的相对标准偏差。结果见表5。
表5 奥美拉唑咀嚼片溶出度测定重复性试验结果
结果表明：奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定重复性良好。
试验例8.回收率试验
取奥美拉唑约11.1、17.6、22.2mg各3份，精密称定，分别置100ml量瓶中，分别加入乙醇10ml，振摇使奥美拉唑溶解，再分别加入空白辅料（含碳酸氢钠和氢氧化镁）约2.52g，再加入磷酸盐缓冲液（pH11.0）适量，振摇使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5ml，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法在305nm波长处测定吸光度；另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加入乙醇10ml，使奥美拉唑溶解，再加入磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算回收率及相对标准偏差，结果见表6。
表6 奥美拉唑咀嚼片溶出度回收率试验结果
结果表明：奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定回收率试验结果良好。
试验例9.溶出曲线及取样时间点的确定
测定法：取本品，照溶出度测定法以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作，分别于15、30、45、60、90分钟时，取溶液10ml同时补磷酸盐缓冲液（pH7.4）10ml，滤过，取续滤液，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）精密稀释2倍作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法在305nm波长处测定吸光度；另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算6片在各时间点的累积溶出量。以时间（分钟）对各时间点的累积溶出量（%）作曲线，即得各批样品的溶出曲线。
（1）同一批样品的溶出均一性
取一批奥美拉唑咀嚼片测定其溶出曲线，结果见表7，溶出曲线见图2。
表7 奥美拉唑咀嚼片溶出曲线（%）
奥美拉唑咀嚼片溶出均一性曲线（见图2 ）
（2）同一工艺条件下生产的样品溶出重现性
再取两批奥美拉唑咀嚼片，测定其溶出曲线，结果见表8，三批样品的溶出重现性结果见表9，三批样品的溶出出重现性曲线见图3。
表8 奥美拉唑咀嚼片溶出曲线（%）
表9 三批奥美拉唑咀嚼片溶出重现性试验结果（%）
三批奥美拉唑咀嚼片溶出重现性曲线（见图3）
结果表明：三批样品的奥美拉唑溶出均一性及三批样品间的奥美拉唑溶出重现性均良好，且均与FDA公布的奥美拉唑/碳酸氢钠/氢氧化镁咀嚼片的溶出曲线基本一致。本品45分钟时的溶出量与90分钟时的溶出量相比，溶出量略低，但没有明显差别，综合考虑试验时间的长短及溶液的稳定性，确定奥美拉唑溶出度测定的取样时间点为45分钟。
试验例10. 样品溶出度测定
测定法：取本品，照溶出度测定法以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶剂，转速为每分钟150转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）精密稀释2倍作为供试品溶液。照紫外-可见分光光度法在305nm波长处测定吸光度；另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释至刻度，摇匀，同法测定，计算每片的溶出量。测定结果见表10。
表10 奥美拉唑咀嚼片溶出度测定结果
结果表明：三批奥美拉唑咀嚼片的溶出量均在75%以上。
Claims (1)
1.奥美拉唑咀嚼片的溶出度测定方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
（1）供试品溶液的制备：取本品，照溶出度测定法以磷酸盐缓冲液（pH7.4）900ml为溶出介质，转速为每分钟150转，依法操作，经45分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用磷酸盐缓冲液（pH11.0）精密稀释2倍，作为供试品溶液；
（2）另取奥美拉唑对照品约22.2mg，精密称定，置100ml量瓶中，加乙醇10ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH11.0）稀释成每1ml中含奥美拉唑11.1µg的溶液，同法测定。
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|---|---|---|---|---|
| CN114624203A (zh) * | 2022-02-22 | 2022-06-14 | 正大制药（青岛）有限公司 | 一种用于奥美钠镁咀嚼片的质量检测方法 |
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- 2020-12-18 CN CN202011502318.1A patent/CN112611728A/zh not_active Withdrawn
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