CN109061011B - 泮托拉唑钠冻干粉针剂药物组合物和制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠、甘露醇、酸碱调节剂等等。本发明还涉及制备本发明所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法。本发明还涉及对本发明所述泮托拉唑钠冻干粉针剂进行质量控制的方法。本发明泮托拉唑钠冻干粉针剂可用于治疗胃病，并且具有令人期待的良好性质。例如，本发明泮托拉唑钠冻干粉针剂具备优良的工业生产工艺过程，并且质量控制方法优良。

Description

泮托拉唑钠冻干粉针剂药物组合物和制法
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种可用于治疗胃病的冻干粉针剂，特别是涉及一种包含泮托拉唑钠的冻干粉针剂。本发明的冻干粉针剂具有期望的良好性质。此外，本发明还涉及泮托拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其制药用途，以及它们的质量控制方法。
背景技术
消化系统疾病是常见、多发病，同时也是一种极易复发的慢性病，迄今尚未有彻底根治的有效手段，这己成为药学领域研究的重点课题之一。统计分析表明：全球消化系统的发病率占人类的10～12％，我国城镇消化系统疾病的发病率为11.43％，与欧美许多发达国家基本相似。由于饮食结构的特点，南方城市和西南地区居民的患病率比较偏高，而中老年人消化性溃疡的发生率较多，已是消化系统药物的主要消费者。
质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，简称为PPIs)的问世开辟了抗消化性溃疡药物新的作用途径，它崛起于20世纪80年代。第一代质子泵抑制剂产品泮托拉唑于1979年合成，1988年在瑞士上市。其抑酸作用并不在于阻断各种受体，而是进入胃壁细胞分泌小管的高酸环境中与H+结合形成有活性的次磺酸和次磺酰胺，与H+/K+-ATP酶的巯基脱水偶联，导致体内H+/K+-ATP酶活性永久被抑制。该药具有高度选择性，可抑制胃酸形成的最后步骤，所以无论是对基础胃酸分泌还是对各种形式的应激性胃酸分泌。都可有效地抑制。该药抑酸完全，作用强，持续时间长久。对消化性溃疡的疗效较高，疗程也较短，溃疡愈合的时间比H2受体拮抗剂快。
泮托拉唑钠是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，泮托拉唑钠为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱碱性条件下相对稳定，在酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或心受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。
泮托拉唑钠的化学名为：5-二氟甲氧基-2-[[(3,4-二甲氧基-2-吡啶基)-甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠一水合物，英文名为：Pantoprazole Sodium，分子式：C16H14F2N3NaO4S·H2O，分子量：423.4，结构式如下：
Figure BDA0001833318840000021
泮托拉唑钠可高度选择性地与胃壁细胞中H+/K+-ATP酶结合，使其失去活性，从而控制和阻断胃酸分泌的最后环节，使胃壁细胞内的H+不能转运到胃中，是一强力胃酸分泌抑制剂。适用于十二指肠溃疡、胃溃疡、急性胃粘膜病变、复合性胃溃疡等引起的急性上消化道出血。临床上还可用于非甾体类抗炎药引起的急性胃粘膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生以及全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
目前上市的泮托拉唑制剂形式有多种，例如片剂、胶囊、微丸等口服剂型。由于泮托拉唑水溶性差，在将其制成注射制剂时需要使用泮托拉唑的盐作为活性成分。泮托拉唑与氢氧化钠在一定条件下可形成易溶于水的泮托拉唑钠，其为泮托拉唑冻干粉针的主要药用形式。目前上市的泮托拉唑钠冻干粉针剂多为静脉滴注，而且临床资料显示静脉滴注疗效稳定，作用比口服等其他给药途径更迅速。
泮托拉唑系质子泵抑制剂，具有磺酰基苯并咪唑化学结构，稳定性受溶液pH值、光线、金属离子、温度等多种因素的影响，特别是在酸性条件时，泮托拉唑化学结构易发生变化，出现聚合和变色现象，所以不宜制成注射液。因此，冻干粉针剂是泮托拉唑钠做成注射剂的首选剂型。研究显示，泮托拉唑水溶性差，而在碱性条件下成盐易溶于水。因此在将泮托拉唑钠制成注射制剂时必须加强碱度的控制，通常还需要添加其他辅料以期提高制剂的稳定性，但所得制剂的稳定性依然难以达到长期稳定储存的要求。
现有技术中有大量研究工作致力于泮托拉唑冻干粉针剂的研制。例如，申请号201210442823.0(南京正宽)的中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，所述泮托拉唑钠为消旋体或左旋体泮托拉唑钠，所述冻干粉针剂由泮托拉唑钠、卵磷脂、α-生育酚、枸橼酸钠和氢氧化钠组成。又例如，申请号201110398553.3(山东绿叶)的中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠药物组合物及其制备方法，具体涉及的泮托拉唑钠药物组合物按重量份数计包括：泮托拉唑钠1份，蔗糖0.3～0.6份，金属离子络合剂0.005～0.05份和无机碱适量。又例如，申请号201210350519.3(浙江亚太)的中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干制剂，包括如下重量份的原料：泮托拉唑钠1份；甘露醇0.5～1.2份；依地酸二钠0.02～0.1份；亚硫酸氢钠0.03～0.06份；氢氧化钠0.01～0.02份；注射用水50份。再例如，申请号201210135474.8(南京正大天晴)的中国专利申请公开了一种注射用泮托拉唑钠冻干制剂及其制备方法，该冻干制剂由含有如下重量份的组分溶于注射用水后配制成药液冻干而成：泮托拉唑钠60-80份、甘氨酸100-300份、葡萄糖50-100份和适量氢氧化钠。再例如，申请号200810001189.0(山东罗欣)的中国专利申请公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，包括泮托拉唑钠和甘露醇，二者的重量比例为1∶2-5，配方简单、副作用少，而且采取了先进的冷冻干燥工艺,制得的产品外观饱满，复溶性好，品质优良。可见，现有技术中多用甘露醇作为支持剂、EDTA作为络合剂，并用调节至碱性。
中国专利申请公布号CN103202816A(申请号201310167087.7，天台山)公开了一种泮托拉唑钠冻干粉针剂，其由泮托拉唑钠、甘露醇、枸橼酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂组成，以每40重量份的泮托拉唑钠计，甘露醇的量为100-150重量份，枸橼酸的量为2-6重量份，甲硫氨酸的量为3-7重量份，乙二胺四乙酸二钠的量为1-2重量份；所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含泮托拉唑钠40mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在10.0～11.0范围内的量。令人遗憾的是，已经发现，上述处方在进行活性炭吸附处理过程中会有较大量的吸附损失，这对于工业生产而言显然是不可接受的。
然而，本领域技术人员仍然期待为临床提供具有良好药学性能的泮托拉唑制剂例如注射用泮托拉唑钠冷冻干燥粉针剂。
发明内容
本发明目的在于提供一种具有某些/某种良好性质的包含泮托拉唑钠的冻干粉针剂，期待其具有一种或多种良好的药学性能。本发明人令人意外地发现，具有特定配方的包含泮托拉唑钠的冻干粉针剂具有令人期望的良好特征。本发明因此而得以完成。
因此，本发明第一方面提供了一种冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠、甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甘露醇的量为50-200重量份，例如75-150重量份，例如100-150重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，酒石酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如2-6重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甲硫氨酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如3-7重量份。甲硫氨酸即L-甲基硫氨酸，亦称为L-蛋氨酸。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，乙二胺四乙酸二钠(可用EDTA-2Na表示)的量为0.5-5重量份，例如0.75-3重量份，例如1-2重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份(例如75-150重量份，例如100-150重量份)、酒石酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如2-6重量份)、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中还包含有效量的氨丁三醇。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，氨丁三醇的量为2-15重量份，例如3-10重量份，例如4-8重量份。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠、甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、氨丁三醇、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份(例如75-150重量份，例如100-150重量份)、酒石酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如2-6重量份)、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、氨丁三醇2-15重量份(例如3-10重量份，例如4-8重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。
众所周知，经低温冷冻-真空干燥而获得的冷冻干燥粉针剂(通常简称为冻干粉针剂或冻干粉针)，其是首先将各物料用溶剂溶解(通常而言是用水溶解)，配制成一溶液，然后使该溶液进行低温冷冻，再进行抽真空、升华、干燥而获得的一种基本无水(通常而言水含量低于5％，特别是通常低于3％)的粉末状物或块状物。因此，该固体冻干物的酸碱度通常通过配制过程调节溶液的pH值来控制；或者可以通过处方调整以使获得的固体冻干物在规定的溶解/稀释程度下控制该溶解/稀释液的pH值来控制(此称为控制固体冻干物的酸碱度)；后一方式通常更为普遍使用，例如药典中所载的诸多冻干粉针剂均以此方式控制制品的酸碱度，而这种方式控制产品的酸碱度通常可以不具体规定酸碱调节剂的处方量，而仅规定终产品的酸碱度即可。同样适用于本发明的是，根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含泮托拉唑钠40mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在9.5～11.5范围内的量，例如该溶液的pH值在10.0～11.0范围内的量。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和任选的氨丁三醇以及任选的赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH10.5～12.0，优选pH11.0～11.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选3～10％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂。所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是泮托拉唑钠重量的50-150倍，例如75-125倍，例如约100倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(a)中，所述活性炭在药液中的重量/体积百分比为0.05～0.5％，例如0.05～0.2％。在一个实施方案中，其中步骤(a)中，与所述活性炭一起还添加纸浆(纸浆以其干重计，活性炭与纸浆的重量比为1：0.8～1.2)。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第一方面任一实施方案所述的冻干粉针剂，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
本发明人已经发现，若照CN103202816A的方式使用枸橼酸并在制备过程中用活性炭吸附处理，会造成高达5％以上的活性药物损失；出人意料的是，将枸橼酸改用酒石酸，并在配液过程的炭吸附过程中随活性炭一起还添加0.8～1.2倍量纸浆，可以显著减少上述吸附损失。
进一步地，本发明第二方面提供了制备泮托拉唑钠冻干粉针剂例如本发明第一方面任一实施方案所述泮托拉唑钠冻干粉针剂的方法，所述冻干粉针剂包含泮托拉唑钠、甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂以及任选的赋形剂；该方法包括如下步骤：
(a)称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和任选的氨丁三醇以及任选的赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH10.5～12.0，优选pH11.0～11.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甘露醇的量为50-200重量份，例如75-150重量份，例如100-150重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，酒石酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如2-6重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甲硫氨酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如3-7重量份。甲硫氨酸即L-甲基硫氨酸，亦称为L-蛋氨酸。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，乙二胺四乙酸二钠(可用EDTA-2Na表示)的量为0.5-5重量份，例如0.75-3重量份，例如1-2重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份(例如75-150重量份，例如100-150重量份)、酒石酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如2-6重量份)、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中还包含有效量的氨丁三醇。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，氨丁三醇的量为2-15重量份，例如3-10重量份，例如4-8重量份。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含泮托拉唑钠、甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、氨丁三醇、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份(例如75-150重量份，例如100-150重量份)、酒石酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如2-6重量份)、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、氨丁三醇2-15重量份(例如3-10重量份，例如4-8重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选3～10％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述冻干粉针剂中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂。所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是泮托拉唑钠重量的50-150倍，例如75-125倍，例如约100倍。此注射用水的量亦可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中，所述活性炭在药液中的重量/体积百分比为0.05～0.5％，例如0.05～0.2％。在一个实施方案中，其中步骤(a)中，与所述活性炭一起还添加纸浆(纸浆以其干重计，活性炭与纸浆的重量比为1：0.8～1.2)。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
进一步的，本发明第三方面提供了一种检测泮托拉唑钠冻干粉针剂例如本发明第一方面任一实施方案所述泮托拉唑钠冻干粉针剂中的有关物质的方法，所述泮托拉唑钠冻干粉针剂包含：泮托拉唑钠、甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂；该方法包括如下操作：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
溶剂混合物：乙腈：40mg/l氢氧化钠溶液(50:50V/V)；
测试溶液：将含有23mg泮托拉唑钠的供试品(其可以是原料药或者本发明粉针剂)溶解于上述溶剂混合物中并用其稀释至50.0ml(其中泮托拉唑浓度约0.4mg/ml)；
参比溶液(a)：将1.0ml测试溶液用溶剂混合物稀释至100.0ml，将此溶液1.0ml用溶剂混合物稀释至10.0ml，即得；
参比溶液(b)：将一瓶系统适用性试验用泮托拉唑的内容物(其中含有杂质A、B、C、D和E)溶解于1.0ml溶剂混合物中，即得；
色谱柱：
尺寸：长125mm，
Figure BDA0001833318840000081
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶(5μm)；柱温：40℃。
流动相：
流动相A：1.74g/l磷酸氢二钾溶液(其用2mol/L乙酸溶液调节至pH6.50±0.05)；
流动相B：乙腈；
洗脱梯度：
时间(min) 流动相A(％，V/V) 流动相B(％，V/V)
0-40 80—>20 20—>80
40-45 20—>80 80—>20
流速：1.0ml/min；
检测器：紫外检测290nm，对于杂质C在305nm处检测；
进样量：20μl；
杂质确定：使用系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图与参比溶液(b)得到的色谱图确定杂质A、B、C、D+F和E的归属；
相对保留时间：相对于泮托拉唑(其保留时间约为11min)：杂质C约0.60±0.02，杂质A约0.85±0.02，杂质D和F约1.20±0.02，杂质E约1.30±0.02，杂质B约1.50±0.02；
系统适用性：参比溶液(b)
—分离度：杂质E与D+F色谱峰之间至少为1.5；
—色谱图与系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图相似；
限度(本领域一般规定要求)：
—杂质A：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的2倍(0.2％)；
—杂质D和F总和：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的2倍(0.2％)；
—杂质B、C、E：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积(0.1％)；
—非特定杂质(亦可称为未知杂质)：各自不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积(0.1％)；
—总杂质(特定杂质和非特定杂质总和)：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的5倍(0.5％)。
上述杂质A、B、C、D、E、F结构式或化学名是本领域公知的，其中杂质A是活性物质的氧化杂质，其通常在产品中的含量较高，并且其在现有技术公开的HPLC分离分析方法中通常与活性成分分离度较差。
已经发现，当本发明中添加酒石酸后，会导致杂质A的相对保留时间增加，与泮托拉唑的位置更接近，达到约0.93。出人意料的是，在流动相A中用2mol/L乙酸溶液调节pH值并且调节至pH6.50±0.05后，除了杂质A出峰时间提前、相对保留时间减小外，其它峰的保留时间基本不变，从而使得粉针剂中的重要杂质能够更好的被测定。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甘露醇的量为50-200重量份，例如75-150重量份，例如100-150重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，酒石酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如2-6重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甲硫氨酸的量为1-10重量份，例如2-8重量份，例如3-7重量份。甲硫氨酸即L-甲基硫氨酸，亦称为L-蛋氨酸。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，乙二胺四乙酸二钠(可用EDTA-2Na表示)的量为0.5-5重量份，例如0.75-3重量份，例如1-2重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份(例如75-150重量份，例如100-150重量份)、酒石酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如2-6重量份)、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中还包含有效量的氨丁三醇。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，氨丁三醇的量为2-15重量份，例如3-10重量份，例如4-8重量份。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含泮托拉唑钠、甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、氨丁三醇、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份(例如75-150重量份，例如100-150重量份)、酒石酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如2-6重量份)、甲硫氨酸1-10重量份(例如2-8重量份，例如3-7重量份)、氨丁三醇2-15重量份(例如3-10重量份，例如4-8重量份)、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份(例如0.75-3重量份，例如1-2重量份)、和任选的酸碱调节剂。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中所述任选的酸碱调节剂的量是，使所述冻干粉针剂用注射用水溶解成含泮托拉唑钠40mg/ml浓度的溶液时该溶液的pH值在9.5～11.5范围内的量，例如该溶液的pH值在10.0～11.0范围内的量。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂基本上是按包括如下的步骤制备的：
(a)称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠和任选的氨丁三醇以及任选的赋形剂，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，必要时用酸碱调节剂调节至pH10.5～12.0，优选pH11.0～11.5；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为3～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选3～10％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中所述冻干粉针剂中还任选地包含其它药学可接受的赋形剂。所述赋形剂例如但不限于甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70～90％。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是泮托拉唑钠重量的50-150倍，例如75-125倍，例如约100倍。此注射用水的量可通过步骤(c)中所述固形物含量而容易地控制。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(a)中，所述活性炭在药液中的重量/体积百分比为0.05～0.5％，例如0.05～0.2％。在一个实施方案中，其中步骤(a)中，与所述活性炭一起还添加纸浆(纸浆以其干重计，活性炭与纸浆的重量比为1：0.8～1.2)。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。这些水溶液的浓度是本领域技术人员公知的，例如1～10％，例如2％～5％。在一个实施方案中，所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如1M盐酸溶液或者1M氢氧化钠溶液。
根据本发明第三方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10％，优选低于8％，优选低于5％，更优选低于3％。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
根据本发明的冻干粉针剂，其中的活性成分是具有下式结构的化合物：
Figure BDA0001833318840000121
在本发明的上述化合物还将包括其可能存在的任一种单一异构体，或者所述化合物可能存在的任意2个以上的异构体以任意比例的混合物。
根据本发明，术语“赋形剂”亦可称为辅料、填充剂等。
本文所用的“药学可接受的赋形剂”指的是可用于配制药物的赋形剂，其对生物体基本上没有不良影响，并且通常是生物体可耐受的。
在本发明中，优选的本发明冻干粉针剂在用水制成每1ml中含式I化合物4mg的溶液后，再根据中国药典2010年版二部附录VI H项下的方法即pH值测定法测定。
在本发明中，所用的酒石酸是DL-酒石酸。
虽然本领域技术人员理解，本发明的赋形剂可以是任一种可用于冷冻干燥的赋形剂，特别是甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠、及其组合，然而在本发明中，特别优选的赋形剂是甘露醇、乳糖、右旋糖苷等。
冷冻干燥粉针剂的制备过程是本领域技术人员公知的制药工艺，例如CN103202816A记载的冻干曲线A和冻干曲线B所示的两种示意性的冻干曲线。在下文制备冷冻干燥粉针剂中的具体实例中，如未另外特别说明，所用的冻干曲线是冻干曲线A。
冷冻干燥粉针剂中的水含量是一般在8％以下，优选低于5％，更优选低于3％。水分控制可通过适当调整冷冻干燥程序来控制。该冷冻干燥粉针剂中的水分含量可根据许多已知方法来测定，例如干燥失重法。
在本发明中，为了在必要时调节药液的pH值，可以向组合物中加入适当的pH调节剂。尽管本发明人仅用不具缓冲能力的强酸或强碱溶液例如氢氧化钠水溶液和盐酸水溶液进行调节，然而，本领域技术人员理解，如果用这种不具缓冲能力的pH调节剂处理能满足体系的pH要求，则具有缓冲能力的pH调节剂将更加能够实现本发明目的，因此这些缓冲剂不但能够调节pH值，而且能稳定pH值。因此本发明所列任一pH调节剂或其组合均包括在本发明精神和范围内。
在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中，固形物含量为3～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选3～10％。由于冻干粉针剂通常是在管状西林瓶中进行冷冻干燥得到，本领域技术人员理解这种产品在获得成品甚至在供医生使用之前，通常均呈现一个圆饼状，尽管该圆饼的体积理论上讲会比原有水溶液的体积少(稍有缩小)，然而通常这种缩小通常不会缩小到原水溶液体积50％，通常会在原水溶液体积的80-120％之间，更通常在原水溶液体积的90-100％之间，而从终产品西林瓶内可观察到原水溶液液面痕迹(主体饼状物因冻干缩小后残留在瓶壁上的液面痕迹，即便西林瓶中的冻干品因各种原因例如碰撞等原因而呈粉末状，通常仍然可以保留原有的液面痕迹)，据此痕迹亦可估计出该冷冻干燥组合物在冷冻干燥之前的水溶液体积。因此，虽然本发明提供的是一种基本无水的冷冻干燥粉针剂，然而根据该粉针剂仍然可以大致估计出其在配制时，至少在冷冻干燥开始之前的药液体积，根据该估计出的体积以及西林瓶中的干燥终产物的重量，亦可计算到在制备本发明冻干粉针剂时，所配制的药液中的固形物的含量。因此，根据本发明第一方面的冻干粉针剂，其在配制时的药液的固形物含量为3～20％(w/v)，优选3～15％(w/v)，再更优选3～10％。
术语“固形物含量”是指固体物质(例如本发明活性化合物及所用的全部赋形剂，重量/克)加入到溶剂(例如注射用水)中，溶解后得到一个溶液，所述固体物质的重量除以终溶液体积的百分数(重量/体积百分数，例如g/100ml)。例如在本发明中，以40mg活性化合物和总计135mg的甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、氨丁三醇、EDTA-2Na加适量注射用水溶液，配制成终体积为1000ml的溶液，其固形物含量即为4.4％。
在本发明中，符号％，根据其所使用的语境，可以具有本领域技术人员容易理解的含义。例如在提及固形物含量时，该符号表示重量/体积的百分数(w/v，例如g/100ml)；又例如在提及冷冻干燥粉针剂中的“水含量”时，例如水含量在8％以下，此时该符号％表示重量/重量的百分数(w/w，g/100g)。一般而言，在固体分散在液体中时，％表示重量/体积百分数；在固体分散在固体中或者液体分散在固体中(例如粉针的含水量)时，％表示重量/重量百分数。在其它情况下，如无另外说明，符号％表示重量/重量百分数。
在配制本发明的药液时，本领域技术人员公知，可使用例如约0.45um的微孔滤膜进行粗滤过滤，在将药液灌装到西林瓶中之前，可以使用例如约0.22um的微孔滤膜进行精滤过滤以除菌，必要时可以过滤多次。
根据本发明的冻干粉针剂，其为冷冻干燥粉针剂。在一个实施方案中，该冷冻干燥粉针剂为单剂量制剂(例如西林瓶装的粉针剂)，每一单位剂量中活性化合物的量(其在本发明中如未另外说明，均折算成以泮托拉唑计)可以例如但不限于约10mg、约20mg、约40mg、约60mg、约80mg、约100mg。
根据本发明的冻干粉针剂，其用注射用水复溶，通常而言复溶时间在30秒内，优选在20秒内，更优选在15秒内。
根据本发明的冻干粉针剂，其用水制成每1ml中含活性化合物4mg的溶液并根据中国药典2005年版二部附录VI H项下的方法测定，该溶液的pH值为9.5～11.5。在一个实施方案中，pH值为9.5～11.0。在一个实施方案中，pH值为10.0～11.0。
本发明提供的冻干粉针剂可以在在25℃以下干燥处保存至少24个月，可以满足一般的冷冻干燥粉针剂的贮藏要求。
本发明所得冻干粉针剂特别是冷冻干燥粉针剂通常为白色或类白色的冻干块状物或其碎块或其粉末，无臭、味苦，易溶于水。
本发明人已经发现，若照CN103202816A的方式使用枸橼酸并在制备过程中用活性炭吸附处理，会造成高达5％以上的活性药物损失；出人意料的是，将枸橼酸改用酒石酸，并在配液过程的炭吸附过程中随活性炭一起还添加0.8～1.2倍量纸浆，可以显著减少上述吸附损失。具体的试验是照如下方式考察的：以制备例1的制法为例，步骤(a)开始时准确记录泮托拉唑钠的投料量(记为W0)，在步骤(a)过滤脱炭后测定所得药液中泮托拉唑钠的量(记为W1，药物浓度乘以药液总体积)，在步骤(c)药液除菌过滤后测定所得药液中泮托拉唑钠的量(记为W2，药物浓度乘以药液总体积)，分别计算W1和W2相对于W0的百分数，即为经相应操作后药物的回收百分数，结果：W1＝93.7％，W2＝93.5％，表明经历步骤(a)后活性成分损失了6.3％，经历全部配液步骤后活性成分损失了6.5％，尽管制药工业中可以在步骤(d)中通过增加药液灌装量来确保每瓶制剂中仍然含有足够量的活性物质，然而，由此将造成产品量的减少，这是不期望的；另外，经补充的试验发现，上述制备例1步骤(a)的活性炭滤饼中能够测得其中含有投料量的6.2％的药物，可见前面所述药物损失是由于活性炭吸附造成的。参照上述针对制备例1考察活性炭吸附的方式，考察制备例2～制备例6中的吸附情况，均以W2和W3的百分数表示，结果：制备例2为W1＝94.3％、W2＝94.4％，制备例3为W1＝94.1％、W2＝94.0％，制备例4～制备例6的W1在99.2～99.8％范围内、W2在98.9～99.6％范围内。上述结果表明，只有在将枸橼酸改用酒石酸并且在活性炭处理时一同添加纸浆处理样品，才能避免药物在配液过程中的损失。
本发明人已经发现，使用本文【HPLC法B】测定制备例1～制备例6全部粉针剂的有关物质时均具有优良的方法学性能，泮托拉唑的保留时间均为11±0.2min，其它各杂质相对于泮托拉唑的相对保留时间均分别为：杂质C为0.60±0.02、杂质A为0.85±0.02、杂质D和F为1.20±0.02、杂质E为1.30±0.02、杂质B为1.50±0.02，杂质A与泮托拉唑分离度达3.9。
然而，已经发现，若照CN103202816A的方式，在本文【HPLC法B】中使用的流动相A改为：1.74g/l磷酸氢二钾溶液(其用330g/L磷酸溶液调节至pH7.00±0.05)，测定制备例1～制备例6全部粉针剂的有关物质时，不同粉针剂配方呈现的方法学性能呈现明显差异；具体是：用此pH7.00的流动相A测定时，制备例1和制备例2的粉针泮托拉唑的保留时间均为11±0.2min，其它各杂质相对于泮托拉唑的相对保留时间均分别为：杂质C为0.60±0.02、杂质A为0.90±0.02、杂质D和F为1.20±0.02、杂质E为1.30±0.02、杂质B为1.50±0.02，杂质A与泮托拉唑分离度为2.3；用此pH7.00的流动相A测定时，制备例3～制备例6的粉针泮托拉唑的保留时间均为11±0.2min，其它各杂质相对于泮托拉唑的相对保留时间均分别为：杂质C为0.60±0.02、杂质A为0.93±0.02、杂质D和F为1.20±0.02、杂质E为1.30±0.02、杂质B为1.50±0.02，杂质A与泮托拉唑分离度为1.73。这些结果表明，CN103202816A流动相A为：1.74g/l磷酸氢二钾溶液(其用330g/L磷酸溶液调节至pH7.00±0.05)的方法，对重要杂质即杂质A的分离效果不甚理想，当配方改用酒石酸时杂质A的分离效果更差，而当将流动相A用乙酸溶液调节至pH6.50时，可以显著改善杂质A与活性成分的分离效果并且其它物质的峰位基本保持不变。
泮托拉唑是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。该品作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。泮托拉唑是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转化为活性物质，抑制H+/K+-ATP酶(质子泵)。这种对胃酸形成最后步骤的抑制作用呈剂量相关性，并高度抑制基础胃酸分泌和刺激性胃酸分泌，但与刺激物无关。人体静脉给予泮托拉唑，呈剂量相关性的抑制胃酸分泌，为了迅速达到与多次口服20毫克相同的降低胃内酸度的作用，建议首次静脉内给予40毫克泮托拉唑。静注40毫克泮托拉唑迅速降低胃内酸度，24小时内平均下降90％。泮托拉唑的抑制胃酸分泌作用与药-时曲线下面积(AUC)相关，而与给药时的血药浓度无关。幽门螺杆菌与酸消化性疾病有关，包括十二指肠溃疡和胃溃疡，分别由95％和70％的十二指肠溃疡和胃溃疡与幽门螺杆菌感染有关。幽门螺杆菌是导致胃炎的主要因素。幽门螺杆菌和胃酸一起是导致消化性溃疡的主要因素。泮托拉唑与抗生素合用可根除幽门螺杆菌，这与迅速缓解症状、胃粘膜修复率高及消化性溃疡病的长期缓解相关，并因此减少了胃肠道出血等并发症，同时也减少了长期用抗泌酸药治疗的需要。任何方法，包括质子泵抑制剂所致胃酸减少，都增加胃肠道内正常菌群的数量，用抑酸药物治疗，则沙门菌和弯曲杆菌属感染胃肠道的危险性可能略有增加。在大鼠长期给予泮托拉唑的研究中，观察到胃ECL细胞增大和良性肿瘤，这是持续性高胃泌素血症因胃酸抑制的结果。在用H2受体拮抗剂、质子泵抑制剂治疗后和部分底部切除术后也有类似的发现。显然这些变化并非上述药物的直接作用。
泮托拉唑钠通常用于当口服疗法不适用时下列病症的替代疗法：十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎及Zollinger-Ellison综合征。特别地，泮托拉唑钠可用于消化性溃疡出血、吻合口溃疡出血；应激状态时并发的急性胃黏膜损害，和非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤；亦常用于预防重症疾病(如脑出血、严重创伤等)胃手术后预防再出血等；全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
本发明方法能够出现一种或多种有益技术效果。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，使用的pH调节剂(在本发明中亦即酸碱调节剂)，如无另外说明，是1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液，其用量是使制备粉针剂时，使冷冻干燥前所配制的溶液的pH值调节至某一规定值或范围，该规定值或范围是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值或范围。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备冻干粉针剂的方法。在下面配液制备各种组合物中，如未另外说明，每批的总配液量为1000ml，但是列明配方时，均以每瓶含泮托拉唑钠以泮托拉唑计40mg的量阐明。
测定方法：
各种样品(包括本发明粉针剂)的含量测定可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法A】)：
【HPLC法A】
【含量测定】照高效液相色谱法(附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二钾溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(65：35)为流动相；检测波长为289nm；理论板数按泮托拉唑峰计算不低于2500；
测定法：取以玻璃瓶装的本发明冷冻干燥粉针剂供试品(如未另外说明，每瓶含40mg泮托拉唑)4瓶，加溶剂[0.001mol/L氢氧化钠溶液-乙腈(1：1)]溶解并定量转移至同一100ml量瓶中并稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，用上述溶剂定量稀释制成每1ml中约含泮托拉唑40ug的溶液，精密量取20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取泮托拉唑钠对照品适量，精密称定，同法测定；按外标法以峰面积计算，并将结果乘以0.9457，即得；原料药也可类似地测定。
各种样品(包括本发明粉针剂)的有关物质可照以下方法进行(在本文可称为【HPLC法B】)：
【HPLC法B】
照高效液相色谱法(附录V D)测定；
溶剂混合物：乙腈：40mg/l氢氧化钠溶液(50:50V/V)；
测试溶液：将含有23mg泮托拉唑钠的供试品(其可以是原料药或者本发明粉针剂)溶解于上述溶剂混合物中并用其稀释至50.0ml；
参比溶液(a)：将1.0ml测试溶液用溶剂混合物稀释至100.0ml，将此溶液1.0ml用溶剂混合物稀释至10.0ml，即得；
参比溶液(b)：将一瓶系统适用性试验用泮托拉唑的内容物(其中含有杂质A、B、C、D和E)溶解于1.0ml溶剂混合物中，即得；
色谱柱：
尺寸：长125mm，
Figure BDA0001833318840000171
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶(5μm)；柱温：40℃。
流动相：
流动相A：1.74g/l磷酸氢二钾溶液(其用2mol/L乙酸溶液调节至pH6.50±0.05)；
流动相B：乙腈；
洗脱梯度：
时间(min) 流动相A(％，V/V) 流动相B(％，V/V)
0-40 80—>20 20—>80
40-45 20—>80 80—>20
流速：1.0ml/min；
检测器：紫外检测290nm，对于杂质C在305nm处检测；
进样量：20μl；
杂质确定：使用系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图与参比溶液(b)得到的色谱图确定杂质A、B、C、D+F和E的归属；
相对保留时间：相对于泮托拉唑(其保留时间约为11min)：杂质C约0.60±0.02，杂质A约0.85±0.02，杂质D和F约1.20±0.02，杂质E约1.30±0.02，杂质B约1.50±0.02；
系统适用性：参比溶液(b)
—分离度：杂质E与D+F色谱峰之间至少为1.5；
—色谱图与系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图相似；
限度(本领域一般规定要求)：
—杂质A：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的2倍(0.2％)；
—杂质D和F总和：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的2倍(0.2％)；
—杂质B、C、E：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积(0.1％)；
—非特定杂质(亦可称为未知杂质)：各自不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积(0.1％)；
—总杂质(特定杂质和非特定杂质总和)：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的5倍(0.5％)。
其中，各杂质A、B、C、D、E、F结构式或化学名如下：
Figure BDA0001833318840000181
杂质A：上式中X＝SO2，化学名：5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]磺酰基]-1H-苯并咪唑，
杂质B：上式中X＝S，化学名：5-(二氟甲氧基)-2-[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，
Figure BDA0001833318840000182
杂质C：5-(二氟甲氧基)-1H-苯并咪唑-2-硫醇，
Figure BDA0001833318840000183
及其异构体
杂质D：上式中R＝OCHF2，R′＝H，化学名：5-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑，
杂质F：上式中R＝H，R′＝OCHF2，化学名：6-(二氟甲氧基)-2-[(RS)-[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1-甲基-1H-苯并咪唑，
Figure BDA0001833318840000191
杂质E：6,6′-双(二氟甲氧基)-2,2′-双[[(3,4-二甲氧基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-1H,1′H-5,5′-联苯并咪唑基的立体异构体的混合物。
本领域技术人员公知上述各杂质是泮托拉唑或其盐的重要杂质，其存在对泮托拉唑产品的品质有重要的不良影响，因此控制它们是极具价值的。
化学稳定性考察方法：
本方法可以用于考察本发明各种产品模拟长期贮藏条件下的稳定性特别是化学稳定性。具体方法为：将制得的冷冻干燥粉针剂在45℃下放置4个月，测定试样中泮托拉唑的含量[45℃4月，可称为高温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]相对于该试样在20℃下处理相应时间时泮托拉唑的含量[20℃4月，可称为常温平均含量，mg/瓶，测定10瓶的平均值]的百分数，可简称为残余含量(％)，计算式如下：
Figure BDA0001833318840000192
其中，高温平均含量(mg/瓶)和常温平均含量(mg/瓶)是样品经【HPLC法A】测定得到的每瓶中泮托拉唑的含量(10瓶的均值)。
此外，还照【HPLC法B】测定试样中的有关物质，即测定它们的各特定杂质含量、总特定杂质含量(即杂质A、B、C、D、E、F总和)、以及总杂质含量(即上述特定杂质以及未知杂质的总和)。对于每一试样，分别计算各特定杂质含量增加百分数(％，可简称为“某特杂增量”)、总特定杂质含量增加百分数(％，可简称为“总特杂增量”)、以及总杂质含量增加百分数(％，可简称为“总杂增量”)，三者计算式如下：
Figure BDA0001833318840000193
Figure BDA0001833318840000201
Figure BDA0001833318840000202
制备例1、制备包含泮托拉唑钠的粉针剂
配方：
泮托拉唑钠 40mg，
甘露醇 120mg，
枸橼酸 4mg，
甲硫氨酸 5mg，
EDTA-2Na 1.5mg，
pH调节剂 至pH10.5，
注射用水 适量，加至4ml。
制备方法：
(1)称取处方量的主药和辅料(pH调节剂除外)，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入活性炭0.1％(w/v)，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。
(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值，下同)，再补加注射用水至处方全量。
(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。
(4)以每瓶灌装药液4ml灌装于12ml西林瓶中(在以下各例子中，引用本制备例方法时，如未另外说明，灌装药液量为包含40mg活性化合物的药液体积；在其它例子中如果灌装药液体积明显增加或者明显减小，可以根据经验适当调整西林瓶的体积)，半加胶塞。
(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。在本发明中制备例1的样品可简称为Ex1；其它制备例的样品亦可类似表示。
制备例2、制备包含泮托拉唑钠的粉针剂
配方：
泮托拉唑钠 40mg，
甘露醇 120mg，
枸橼酸 4mg，
甲硫氨酸 5mg，
EDTA-2Na 1.5mg，
pH调节剂 至pH10.5，
注射用水 适量，加至4ml。
制备方法：
(1)称取处方量的主药和辅料(pH调节剂除外)，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入活性炭(0.1％w/v)和纸浆(纸浆以其干重计，活性炭与纸浆的重量比为1∶1)，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。
(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值，下同)，再补加注射用水至处方全量。
(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。
(4)以每瓶灌装药液4ml灌装于12ml西林瓶中(在以下各例子中，引用本制备例方法时，如未另外说明，灌装药液量为包含40mg活性化合物的药液体积；在其它例子中如果灌装药液体积明显增加或者明显减小，可以根据经验适当调整西林瓶的体积)，半加胶塞。
(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。
制备例3、制备包含泮托拉唑钠的粉针剂
配方：
泮托拉唑钠 40mg，
甘露醇 120mg，
酒石酸 4mg，
甲硫氨酸 5mg，
EDTA-2Na 1.5mg，
pH调节剂 至pH10.5，
注射用水 适量，加至4ml。
制备方法：
(1)称取处方量的主药和辅料(pH调节剂除外)，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入活性炭0.1％(w/v)，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。
(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值，下同)，再补加注射用水至处方全量。
(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。
(4)以每瓶灌装药液4ml灌装于12ml西林瓶中(在以下各例子中，引用本制备例方法时，如未另外说明，灌装药液量为包含40mg活性化合物的药液体积；在其它例子中如果灌装药液体积明显增加或者明显减小，可以根据经验适当调整西林瓶的体积)，半加胶塞。
(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。
制备例4、制备包含泮托拉唑钠的粉针剂
配方：
泮托拉唑钠 40mg，
甘露醇 120mg，
酒石酸 4mg，
甲硫氨酸 5mg，
EDTA-2Na 1.5mg，
pH调节剂 至pH10.5，
注射用水 适量，加至4ml。
制备方法：
(1)称取处方量的主药和辅料(pH调节剂除外)，置于不锈钢桶中，加入处方量约80％的注射用水，使各组分溶解，再按溶液体积加入活性炭(0.1％w/v)和纸浆(纸浆以其干重计，活性炭与纸浆的重量比为1∶1)，搅拌30分钟，过滤脱炭，补加注射用水至接近处方全量。
(2)滤液取样，测定pH值，必要时用pH调节剂调节至规定值(该规定值是冷冻干燥所得干粉用注射用水稀释成含活性成分4mg/ml的溶液所测定的pH值的值，下同)，再补加注射用水至处方全量。
(3)药液先用0.45um微孔滤膜过滤，再用0.22um微孔滤膜过滤2次。
(4)以每瓶灌装药液4ml灌装于12ml西林瓶中(在以下各例子中，引用本制备例方法时，如未另外说明，灌装药液量为包含40mg活性化合物的药液体积；在其它例子中如果灌装药液体积明显增加或者明显减小，可以根据经验适当调整西林瓶的体积)，半加胶塞。
(5)按照本文所述冻干曲线A进行冷冻干燥，至水分低于3％；冻干结束后，进行液压加塞；扎铝盖，即得。
制备例5、制备包含泮托拉唑钠的粉针剂
处方和制法参照制备例4，不同的仅是将其中的甘露醇用量改为100mg(并且活性炭与纸浆的重量比为1：0.8)或150mg(并且活性炭与纸浆的重量比为1：1.2)，得到两个批号的粉针，编号分别记为Ex51、Ex52。
处方和制法参照制备例4，不同的仅是将其中的酒石酸用量改为2mg或6mg，得到两个批号的粉针，编号分别记为Ex53、Ex54。
处方和制法参照制备例4，不同的仅是将其中的EDTA-2Na用量改为1mg或2mg，得到两个批号的粉针，编号分别记为Ex55、Ex56。
处方和制法参照制备例4，不同的仅是将其中的甲硫氨酸用量改为3mg或7mg，得到两个批号的粉针，编号分别记为Ex57、Ex58。
处方和制法参照制备例4，不同的仅是照本文所述冻干曲线B进行冷冻干燥，得到的粉针编号记为Ex59。
制备例6、制备包含泮托拉唑钠的粉针剂
处方和制法参照制备例4，不同的仅是在步骤(1)中还随各辅料一同增补添加氨丁三醇6mg、4mg(并且活性炭与纸浆的重量比为1：0.8)、或8mg(并且活性炭与纸浆的重量比为1：1.2)，得到三个批号的粉针，编号分别记为Ex61、Ex62、Ex63。
稳定性考察例：
照本文化学稳定性考察方法测定以上制备例1～制备例6制备的试样在45℃下放置4个月后的化学稳定性，特别是测定它们的残余含量(％)、总特杂增量(％)和总杂增量(％)，结果：制备例1的Ex1粉针的残余含量(％)、总特杂增量(％)和总杂增量(％)分别为99.3％、41％、70％，制备例2～制备例6的全部粉针样品，它们的残余含量(％)、总特杂增量(％)和总杂增量(％)分别在98.8～99.6％、38～47％、66～78％范围内，这些样品总体上均呈现优良的稳定性。
性能考察例：粉针剂的外观和溶解性测定
分别取制备例1～制备例6制备的各批粉针剂，揭开瓶盖塑料顶，用注射器从瓶塞穿刺注入注射用水(用量约为相应样品冷冻干燥前溶液体积的3倍)，用秒表记录复溶时间，每批样品测试5次，取平均值。
结果：制备例1～制备例5制备的全部粉针试样的复溶时间均在27～42秒的范围内，呈现优良的溶解性；制备例6制备的全部粉针试样的复溶时间均在3～8秒的范围内，呈现更加优良的溶解性；另外，经观察，制备例1～制备例6制备的各批粉针剂外观均呈结实、完整的圆饼状，无裂块、喷瓶等异常情况。
长期稳定性试验：
取制备例1～制备例6制备的各批粉针剂，使这些样品在20±2℃的室温条件下放置3年，参考上文化学稳定性考察方法，不同的是其中的“常温”结果以0月的结果代替，高温结果以3年结果代替。结果显示，本发明上述粉针试样均具有良好的稳定性，例如残余含量(％)均在96～98％范围内，均在该产品标准(中国药典2010年版二部“注射用泮托拉唑钠”，该标准适用于有效期规定为2年的市售注射用泮托拉唑钠(国药准字H200662277，成都天台山制药有限公司生产)的质量控制)规定的90～110％范围内。照该标准方法测定这些粉针剂的酸碱度(用注射用水溶解制成含活性成分约4mg/ml的溶液)，pH均在10.0～10.6范围内，均在标准规定的9.5～11.0范围内。照该标准方法测定这些粉针剂的有关物质，最大的单一杂质均小于0.25％(标准规定应小于0.5％)，总杂质均小于0.42％(标准规定应小于1.0％)，表明这些试样在长期放置3年后仍然具有良好的稳定性。例如Ex1室温条件下放置3年后残余含量(％，与0月相比)为98.3％，最大的单一杂质为0.17％，总杂质为0.38％，其它指标均符合药典标准中的规定。
虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (17)

1.一种冻干粉针剂，其中包含泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份、酒石酸1-10重量份、甲硫氨酸1-10重量份、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份和任选的酸碱调节剂；该冻干粉针剂是按包括如下步骤的方法制备的：
(a)称取处方量的泮托拉唑钠和甘露醇、酒石酸、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠，加入适量注射用水，使溶解，再加入活性炭和纸浆，搅拌，过滤脱炭；活性炭在药液中的重量/体积百分比为0.05~0.5%，活性炭与纸浆的重量比为1：0.8~1.2；
(b)补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量，用酸碱调节剂调节至pH10.5～12.0；
(c)将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中；
(d)冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
2.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甘露醇的量为75-150重量份。
3.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，酒石酸的量为2-8重量份。
4.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，甲硫氨酸的量为2-8重量份。
5.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中包含的物料以每40重量份的泮托拉唑钠计，乙二胺四乙酸二钠的量为0.75-3。
6.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸或其组合。
7.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇100-150重量份、酒石酸2-6重量份、甲硫氨酸3-7重量份、乙二胺四乙酸二钠1-2重量份和任选的酸碱调节剂。
8.根据权利要求1~7任一项所述的冻干粉针剂，以每40重量份的泮托拉唑钠计，其中还包含氨丁三醇2-15重量份。
9.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中包含：泮托拉唑钠40重量份、甘露醇50-200重量份、酒石酸1-10重量份、甲硫氨酸1-10重量份、氨丁三醇2-15重量份、乙二胺四乙酸二钠0.5-5重量份和任选的酸碱调节剂。
10.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中氨丁三醇是与泮托拉唑钠一起添加的。
11.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，步骤(c)所得经过滤的滤液，其中固形物重量/体积百分含量为3~20%。
12.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中还包含选自下列的赋形剂：乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘氨酸、右旋糖苷、氯化钠及其组合。
13.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，步骤(a)所述适量注射用水是注射用水处方量的70~90%。
14.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，步骤(b)中“补加注射用水至其处方量”中的所述“处方量”的注射用水是泮托拉唑钠重量的50-150倍。
15.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，步骤(a)中，所述活性炭在药液中的重量/体积百分比为0.05~0.2%。
16.根据权利要求1所述的冻干粉针剂，其中步骤(d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于5%。
17.检测权利要求1-16任一项所述泮托拉唑钠冻干粉针剂中的有关物质的方法，包括如下操作：
照2015年版《中国药典》四部第59页之0512高效液相色谱法的规范进行测定；
溶剂混合物：乙腈与40 mg/l氢氧化钠溶液以体积比50:50的混合物；
测试溶液：将含有23mg泮托拉唑钠原料药或粉针剂的供试品溶解于上述溶剂混合物中并用其稀释至50.0ml；
参比溶液(a)：将1.0 ml测试溶液用溶剂混合物稀释至100.0 ml，将此溶液1.0 ml用溶剂混合物稀释至10.0 ml，即得；
参比溶液(b)：将一瓶含有杂质A、B、C、D和E的系统适用性试验用泮托拉唑的内容物溶解于1.0 ml溶剂混合物中，即得；
色谱柱：
尺寸：长125mm，Ø=4mm；
固定相：十八烷基硅烷键合硅胶，5 µm；
柱温：40°C；
流动相：
流动相A：1.74g/l磷酸氢二钾溶液，其用2mol/L乙酸溶液调节至pH6.50±0.05；
流动相B：乙腈；
洗脱梯度：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
流速：1.0 ml/min；
检测器：紫外检测290 nm，对于杂质C在305nm处检测；
进样量：20 µl；
杂质确定：使用系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图与参比溶液(b)得到的色谱图确定杂质A、B、C、D+F和E的归属；
相对保留时间：相对于泮托拉唑：杂质C为0.60±0.02，杂质A为0.85±0.02，杂质D和F为1.20±0.02，杂质E为1.30±0.02，杂质B为1.50±0.02；
系统适用性：参比溶液(b)
—分离度：杂质E与D+F色谱峰之间至少为1.5；
—色谱图与系统适用性试验用泮托拉唑得到的色谱图相似；
限度：
—杂质A：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的2倍；
—杂质D和F总和：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的2倍；
—杂质B、C、E：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积；
—非特定杂质：各自不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积；
—总杂质：不超过参比溶液(a)所得色谱图中主峰面积的5倍。
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