CN102379856A - 一种含奥美拉唑的肠溶片剂 - Google Patents

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Abstract

一种含奥美拉唑的肠溶片剂，含有奥美拉唑、羟丙基一β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇和羟丙甲纤维素，其中奥美拉唑与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶0.8-2，且按重量比计，奥美拉唑∶羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯∶甘露醇＝1∶8-15∶12-20。本发明的奥美拉唑肠溶胶囊的耐酸性、溶出度和稳定性好，其制备工艺简单、易操作、重现性好，适合工业化生产。

Description

一种含奥美拉唑的肠溶片剂
技术领域
本发明涉及一种含奥美拉唑的固体制剂，特别涉及一种含奥美拉唑的肠溶片剂，属于药物制剂技术领域。
背景技术
消化性溃疡是一种常见病和多发病，全世界大约有5％～6％的人患过此病。虽然近年来治疗消化性溃疡的药物进展很快，但是最古老的抗酸药在溃疡病的治疗上仍有相应的地位。抗酸剂主要是一些无机弱碱，常用药物有碳酸氢钠、氢氧化镁、三硅酸镁等，口服后能直接中和胃酸，减轻或解除胃酸对溃疡面的刺激和腐蚀作用；70年代西咪替丁等H2受体拮抗剂的出现，使消化性溃疡并发症的发生率明显下降；80年代H+-K+-ATP酶(质子泵)抑制剂的问世，使消化性溃疡的治疗取得突破性进展，成为目前最强的新型抑酸药物。奥美拉唑(omeprazole)等质子泵抑制剂开辟了治疗消化性溃疡的新作用途径，使消化性溃疡的治疗不再是难题。奥美拉唑为苯并咪唑类质子泵抑制剂，可抑制胃壁细胞膜内质子泵(H+，K--ATP酶系)，使细胞壁内的H+不能转运到胃液中去，从而发挥抑制胃液分泌的作用。它已被广泛用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎、胃泌素瘤等。
奥美拉唑呈弱碱性(Pka＝4)，口服后在小肠内被吸收。奥美拉唑在中性和偏碱性条件下极稳定，半衰期达17小时；在酸性环境下易降解，当pH接近胃液酸度(pH＝1)时则非常不稳定、半衰期约为2分钟。为了保持奥美拉唑服用后的药理活性，目前国内上市的奥美拉唑大多是肠溶制剂。如中国专利文献CN101036633A、CN101120930A、CN101366703A、CN101579324B，以及WO96/01623A1、WO98/52564A1、US4786503、EP247983所报道的奥美拉唑肠衣制剂，一般是将奥美拉唑制成微丸再进行肠溶包衣，或将奥美拉唑装入肠溶空心胶囊中，保护奥美拉唑免遭胃酸破坏。奥美拉唑肠溶制剂延缓了奥美拉唑对胃酸的初始抑制作用，一般在口服后2～4小时血药浓度才达到吸收峰，服药后平均起效时间为2.5～8小时。并且，这种肠溶包衣制剂的包衣材料和工艺质量直接影响口服奥美拉唑胶囊的质量。如果包衣偏薄，奥美拉唑在胃酸中即被释放和破坏；如果包衣偏厚，则其在体内释放不完全。只有胶囊包衣均匀，厚度适当，其在体内才能不被胃酸破坏，同时释放均匀，吸收完全。因此，目前国内外上市含奥美拉唑的肠溶片剂的起效时间和临床疗效相差很大。另外，采用多层包衣的技术会延缓药物在十二指肠部位的快速释放和吸收，以及延缓对胃酸的初始抑制作用，使药物起效减慢，达峰时间延迟，而且提高了工艺要求，增加了生产成本。
中国专利文献CN101732282A公开了一种含奥美拉唑的肠溶片剂制剂，由奥美拉唑、包合材料、肠溶性固体分散体载体、崩解剂、赋形剂等组成，采用环糊精包合法制备奥美拉唑包合物，再将包合物制成肠溶性固体分散体后装入胶囊壳。该胶囊剂虽然具有在小肠中快速释放的优点，然而其耐酸性和稳定性有待于进一步提高。
发明内容
鉴于现有技制剂存在耐酸性和稳定性不足的问题，本发明通过对含奥美拉唑的肠溶片剂的处方和工艺进行研究，提供了一种新型的含奥美拉唑的肠溶片剂。
本发明的目的是这样实现的：
一种含奥美拉唑的肠溶片剂，含有奥美拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)、甘露醇和羟丙甲纤维素，其中奥美拉唑与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶0.8-2，且按重量比计，奥美拉唑∶醋酸纤维素酞酸酯∶甘露醇＝1∶8-15∶12-20。
优选地，所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，由奥美拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇和3％羟丙甲纤维素制备而成，其中所述的3％羟丙甲纤维素为粘合剂，奥美拉唑与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶0.8-2，且按重量比计，奥美拉唑∶醋酸纤维素酞酸酯∶甘露醇＝1∶8-15∶12-20。
优选地，所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，由奥美拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇、3％羟丙甲纤维素和滑石粉制备而成，其中所述的3％羟丙甲纤维素为粘合剂，奥美拉唑与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶0.8-2，且按重量比计，奥美拉唑∶醋酸纤维素酞酸酯∶甘露醇∶滑石粉＝1∶8-15∶12-20∶0.3-0.5。
在本发明一个优选地实施例中，所述的含奥美拉唑的肠溶片剂由如下重量份的组分制备而成：
Figure BDA0000105735560000021
Figure BDA0000105735560000031
在本发明另一个优选地实施例中，所述的含奥美拉唑的肠溶片剂由如下重量份的组分制备而成：
Figure BDA0000105735560000032
在本发明另一个优选地实施例中，所述的含奥美拉唑的肠溶片剂由如下重量份的组分制备而成：
Figure BDA0000105735560000033
本发明涉及的含奥美拉唑的肠溶片剂与现有技术相比，其优点和进步性体现在如下三个方面：
(1)本发明的奥美拉唑肠溶片经人工胃液作用2h后，残留颗粒奥美拉唑的含量达到98％以上，由此可见其耐酸性好，显著优于现有技术。
(2)本发明的奥美拉唑肠溶片的在加速试验过程中，活性成分奥美拉唑的含量变化不明显，加速6个月时的有关物质含量不超过0.55％，由此可见其稳定性更好，显著优于现有技术。
(3)本发明的奥美拉唑肠溶片在人工肠液中45min内释放超过90％，由此可见其溶出度均优于药典规定。
(4)本发明的奥美拉唑肠溶片的制备工艺简单、易操作、重现性好，适合工业化生产。
附图说明
图1实施例1制备的肠溶片中奥美拉唑累积溶出度曲线图
图2实施例2制备的肠溶片中奥美拉唑累积溶出度曲线图
图3实施例3制备的肠溶片中奥美拉唑累积溶出度曲线图
具体实施方式
以下通过实施例形式，对本发明涉及的含奥美拉唑的肠溶片剂及其制备方法作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例一含奥美拉唑的肠溶片剂的制备
处方组成：
Figure BDA0000105735560000041
制备工艺：
(1)配制羟丙基-β-环糊精饱和水溶液后倒入高速乳匀搅拌机中，转速3000r/min，35-38℃搅拌15min，加入碳酸氢铵，搅拌溶解；
(2)将奥美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳匀搅拌机中，转速3000r/min搅拌55min；
(3)将所得混合液用喷雾干燥法进行干燥，收集得奥美拉唑环糊精包合物，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃-45℃，喷雾速度5ml/min，喷雾压力为5bar；
(4)将奥美拉唑包合物和醋酸纤维素酞酸酯加入到50％乙醇溶液中，40～50℃下搅拌溶解，保持45～50℃减压旋转蒸发溶剂，获得固体分散体；
(5)将固体分散体干燥，100目过筛，然和与甘露醇和3％羟丙甲纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒50℃充分干燥；
(6)将干颗粒压1000片，得含奥美拉唑肠溶片。
实施例二含奥美拉唑的肠溶片剂的制备
处方组成：
Figure BDA0000105735560000051
制备工艺：
(1)配制羟丙基-β-环糊精饱和水溶液后倒入高速乳匀搅拌机中，转速2800r/min，35-38℃搅拌18min，加入碳酸氢铵，搅拌溶解；
(2)将奥美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳匀搅拌机中，转速2500r/min搅拌50min；
(3)将所得混合液用喷雾干燥法进行干燥，收集得奥美拉唑环糊精包合物，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃-45℃，喷雾速度8ml/min，喷雾压力为3bar；
(4)将奥美拉唑包合物和醋酸纤维素酞酸酯加入到50％乙醇溶液中，40～50℃下搅拌溶解，保持40～45℃减压旋转蒸发溶剂，获得固体分散体；
(5)将固体分散体干燥，100目过筛，然和与甘露醇和3％羟丙甲纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将颗粒与滑石粉混匀后压1000片，得奥美拉唑肠溶片。
实施例三含奥美拉唑的肠溶片剂的制备
处方组成：
Figure BDA0000105735560000052
Figure BDA0000105735560000061
制备工艺：
(1)配制羟丙基-β-环糊精饱和水溶液后倒入高速乳匀搅拌机中，转速3000r/min，35-38℃搅拌15min，加入碳酸氢铵，搅拌溶解；
(2)将奥美拉唑用乙醇溶解后滴加到高速乳匀搅拌机中，转速3000r/min搅拌50min；
(3)将所得混合液用喷雾干燥法进行干燥，收集得奥美拉唑环糊精包合物，其中喷雾干燥参数为：进口温度40℃-45℃，喷雾速度5ml/min，喷雾压力为2bar；
(4)将奥美拉唑包合物和醋酸纤维素酞酸酯加入到50％乙醇溶液中，40～50℃下搅拌溶解，保持42～45℃减压旋转蒸发溶剂，获得固体分散体；
(5)将固体分散体干燥，80目过筛，然和与甘露醇和3％羟丙甲纤维素混合均匀后制软材，过20目筛制湿颗粒，将湿颗粒45～60℃充分干燥；
(6)将干颗粒与滑石粉混匀后压1000片，得奥美拉唑肠溶片。
实施例四奥美拉唑肠溶片的耐酸性和溶出度测定试验
(1)耐酸性测定：
将实施例制备的产品以及按照CN101732282A实施例1制备的产品分别在人工胃液(0.1mol/ml盐酸液)中作用2h，取残留颗粒，用蒸馏水洗净表面盐酸液，用滤纸吸干，置50ml量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作供试品溶液；另精密称取奥美拉唑对照品适量，用甲醇同法溶解配制对照品溶液。用高效液相色谱法测定，检测波长为302nm，记录色谱图，量取峰面积，计算每粒胶囊残留颗粒的量。结果见表1。
表1奥美拉唑肠溶片的耐酸性测定结果
Figure BDA0000105735560000062
Figure BDA0000105735560000071
(2)溶出度测定：
按本发明实施例制备的产品，测定其在人工胃液中溶出2h后再在人工肠液中溶出45min的溶出度。溶出曲线见图1-图3。由图可见，本发明的奥美拉唑肠溶片在人工肠液中释放迅速，达到了速释的目的。
根据上述实验结果可知，本发明的奥美拉唑肠溶片的耐酸力及溶出度均符合药典规定，且耐酸力显著优于现有技术。
实施例五奥美拉唑肠溶片的稳定性测定试验
将本发明实施例制备的产品以及按照CN101732282A实施例1制备的产品，分别用内层透明塑料袋、外层黑色塑料袋、外部纸板桶进行包装。包装后的产品放在加速条件下(40℃75％RH)，进行稳定性考察。于第0、1、3、6个月取样考察产品的性状、活性成分和有关物质的含量，色谱分析条件采用C18色谱柱，以甲醇-水-三乙胺-磷酸(55∶45∶0.3∶0.12)为流动相，检测波长为280nm。结果参见表2。
表2奥美拉唑肠溶片的加速试验结果
由表2的试验结果可以看出，本发明的奥美拉唑肠溶片相对于现有技术产品，在加速试验过程中，活性成分奥美拉唑的含量变化不明显，加速6个月时的有关物质含量不超过0.55％，这表明本发明的奥美拉唑肠溶片的稳定性更好，显著优于现有技术。

Claims (6)

1.一种含奥美拉唑的肠溶片剂，含有奥美拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇和羟丙甲纤维素，其中奥美拉唑与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1∶0.8-2，且按重量比计，奥美拉唑∶醋酸纤维素酞酸酯∶甘露醇＝1∶8-15∶12-20。
2.根据权利要求1所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，其特征在于：由奥美拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇和3％羟丙甲纤维素制备而成，其中所述的3％羟丙甲纤维素为粘合剂。
3.根据权利要求1所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，其特征在于：由奥美拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇、3％羟丙甲纤维素和滑石粉制备而成，其中所述的3％羟丙甲纤维素为粘合剂，且按重量比计，奥美拉唑∶滑石粉＝1∶0.3-0.5。
4.根据权利要求1或2所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，其特征在于：由如下重量份的组分制备而成：奥美拉唑1份，羟丙基-β-环糊精4.2份，醋酸纤维素酞酸酯8份，甘露醇17份，3％羟丙甲纤维素适量。
5.根据权利要求3所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，其特征在于：由如下重量份的组分制备而成：奥美拉唑1份，羟丙基-β-环糊精6.2份，醋酸纤维素酞酸酯15份；甘露醇13份，3％羟丙甲纤维素适量；滑石粉0.3份。
6.根据权利要求3所述的含奥美拉唑的肠溶片剂，其特征在于：由如下重量份的组分制备而成：奥美拉唑1份，羟丙基-β-环糊精7.7份，醋酸纤维素酞酸酯12份；甘露醇12份，3％羟丙甲纤维素适量；滑石粉0.45份。
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