CN101744788A - 一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法,该肠溶片是由以奥美拉唑为活性成分的内层片芯和外层肠溶衣组成,片芯和肠溶衣之间无保护隔离层。其中内层片芯是奥美拉唑的环糊精包合物和其他药学上可接受的辅料制成,肠溶衣层不含增塑剂,用量为片重的5%~15%。本发明的优点是提高了奥美拉唑的稳定性和溶出度,大大减少了碱性材料和各种惰性辅料的用量,奥美拉唑在肠道内平稳快速释放,提高了生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种奥美拉唑的肠溶片剂及其制备方法。
背景技术
奥美拉唑是瑞典阿斯特拉公司创制的第一个质子泵抑制剂,能特异性的作用于胃粘膜壁细胞,降低壁细胞中的H+,K+-ATP酶的活性,从而抑制基础胃酸和刺激引起的胃酸分泌。1988年以洛赛克为商品名在瑞典首先上市。奥美拉唑用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和食道炎,并可消除难治性溃疡危象,治疗卓-艾氏综合症也很有效。质子泵抑制剂比组胺H2受体阻滞剂(如雷尼替丁)的抑酸作用更强大而持久,对常规疗法不能起效的消化性溃疡和严重的食道返流溃疡的疗效极佳,而且副作用很少。
奥美拉唑为弱碱性药物,在酸性或中性介质中,奥美拉唑易于降解和转化。奥美拉唑的降解半衰期在pH<4时为10min,在pH=6.5时为18h,在pH=11时大约为300天,降解作用受酸性化合物的催化并且在与碱性化合物的混合物中得到稳定。在正常使用条件下(25℃,RH75%)长期存放过程中,发现常规制剂随着时间的推移,是不稳定的,人们观察到奥美拉唑的降解,有害降解产物的出现以及制剂的变色,产生这种现象的原因在于,奥美拉唑的稳定性还受到湿度、热、有机溶剂(即使是痕量)的影响。由于奥美拉唑在酸性环境中的不稳定性,包含奥美拉唑的口服固体制剂必须避免与酸性胃液接触而以原形的形式转移到PH接近中性并可迅速吸收的小肠中。因此临床上使用的均是奥美拉唑肠溶制剂。奥美拉唑从药物剂型中释放的速度可影响其生物利用度,在现有的技术中提出了引入碱性物质、疏水性物质、PH调节剂,抗氧化剂等。然而这些物质的较大量使用,对服药患者身体健康带来不良影响,同时影响活性成分的释放速率和释药均匀性,影响疗效。
专利CN1689567A公开了一种奥美拉唑肠溶微粒制剂及制备方法,该制剂包含奥美拉唑的活性丸芯,薄膜隔离包衣层和肠溶包衣层。专利CN1258217A公开了一种奥美拉唑的口服肠衣制剂,该制剂包含奥美拉唑和可有可无的碱反应化合物的芯材,芯材上包有隔离层和肠衣层。
专利WO98/52564公开了质子泵抑制剂颗粒,包含活性成分与碱性物质相结合的核芯,由疏水性物质组成的屏障层和肠溶包衣的惰性核。疏水性物质是聚烷基硅氧烷、矿物油、硬脂酸、氧化镁、硬脂酸镁;碱性物质是氨水、氢氧化铵或碳酸铵。专利CN1160062C公开了包含奥美拉唑的药用制剂,其隔离层中包含抗静电剂如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉等。
专利CN101036633A公开了一种奥美拉唑肠溶微丸胶囊,它包含空白丸芯,含有碱性成分的活性药物层,隔离层和肠溶衣层。隔离层同时含有氧化镁和钛白粉,通过协同作用明显提高了药物稳定性。
专利CN101396348A公开了一种奥美拉唑的肠溶微丸,包括由药用赋形剂组成的空白丸芯,以奥美拉唑为活性成分的主药层,以及由丙烯酸树脂类物质和其他药用赋形剂组成的肠溶层。所述主药层不含抗酸剂,肠溶层与主药层之间设有隔离层。
上述公开的制备工艺存在以下问题:使用了大量的碱性材料和疏水性辅料,长期服用易对人体健康产生不良影响;过多的惰性辅料容易影响药物的释放速度和释放均匀性。稳定性方面仍不十分满意,加速及长期试验方面存在不足。
专利CN1973830A公开了一种奥美拉唑速释固体制剂,它是通过将奥美拉唑与一定量的氢氧化钠组合,使药物到胃部后迅速中和胃酸,药物被有效吸收。
专利CN101455629公开了一种奥美拉唑的口服固体制剂,该制剂是由奥美拉唑、抗酸剂碳酸氢钠和药用辅料组成的胃溶型速释制剂。碳酸氢钠能提高胃内pH值,使奥美拉唑不会被酸降解。因此该制剂不需要制成肠溶制剂,能加快奥美拉唑的起效时间。
上述两个专利都使用了钠盐做缓冲剂。氢氧化钠是强碱,在实际用药中用量很难控制,很容易造成胃肠道损伤。长期过量大量摄入碳酸氢钠不仅因钠过量导致高血压和心脏病人血压升高,心血管负担加重,同时在胃中直接产生大量气泡,形成反酸甚至胃穿孔。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足之处,提供一种稳定性好、生物利用度高、辅料用量少的奥美拉唑肠溶片剂。奥美拉唑经环糊精包合后,水溶性增强,稳定性提高,体内释放平稳。本发明的另一目的是提供该肠溶片剂的制备方法,是首先将奥美拉唑制成环糊精包合物后与适宜辅料制成内层片芯,然后将内层片芯包肠溶衣即得该肠溶片剂。
本发明提供一种奥美拉唑的肠溶片剂,是奥美拉唑的环糊精包合物与适宜辅料制成的内层片芯包肠溶衣制成的肠溶片剂。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,其中的内层片芯不包含常用于抗酸制剂的化合物和用于增溶的表面活性剂。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,其外层肠溶层和内层活性片芯之间无隔离保护层。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,用于奥美拉唑环糊精包合的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,其内层片芯所用的稀释剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素、碳酸钙中的一种或多种,用量为片重的5%~50%;粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种,用量为片重的0.1%~1%;崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种,用量为片重的0.5%~5%;润滑剂选自滑石粉,用量为片重的0.1%~1%。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,其肠溶衣层不含增塑剂,以丙烯酸树脂EuS100、丙烯酸树脂EuL100、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸纤维素苯三酸酯中的任意一种或多种为肠溶材料,用量为片重的5%~15%,优选8%~10%;另外还含有抗静电剂滑石粉,用量约为片重的0.1%~1%。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,其中奥美拉唑的环糊精包合物是采用胶体磨研磨法或高速乳匀机搅拌法制成包合物后喷雾干燥或冷冻干燥所得。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,其中所述的奥美拉唑坏糊精包合物的制备过程中需加入抗酸剂氨水或碳酸氢铵,用量约为主药的1%~10%。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,所述的奥美拉唑与环糊精的用量(mol)比例为1∶1~1.5。
本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,所述的制备方法包括以下几个步骤:
(1)奥美拉唑环糊精包合物的制备:将处方量的奥美拉唑和环糊精混合后,加入适量抗酸剂,采用高速乳匀机搅拌法或胶体磨研磨法制备包合物,干燥,过100目筛。
(2)活性片芯的制备:将奥美拉唑坏糊精包合物和处方量的辅料混合后制成活性片芯。
(3)包肠溶衣层:将肠溶材料、滑石粉用乙醇溶液配成肠溶包衣液,采用高效水平包衣锅法或流化床包衣法进行包衣。
本发明的有益效果如下:
(1)本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,将奥美拉唑制成环糊精包合物后水溶性增强,奥美拉唑在体内能快速溶出,提高了生物利用度。
(2)本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,减少了碱性材料和疏水性辅料的用量,使药物的释放速度和释放均匀性得到很大提高。
(3)本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,加速及长期试验表明与普通肠溶片剂相比药物的稳定性增强。
(4)本发明提供的奥美拉唑肠溶片剂,工艺简单,适合工业化生产。
下面结合实施例对本发明进行详述。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果,应理解为这些实施例仅用于例证的目的,不限制本发明的范围,同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
制备工艺:
(1)奥美拉唑β-环糊精包合物的制备:
取处方量β-环糊精制成35℃的饱和水溶液后倾入高速乳匀搅拌机中,搅拌保温15min,加入1克碳酸氢铵,将奥美拉唑用适量乙醇溶解后缓缓滴加到搅拌机中,速度5ml/min,高速搅拌45min,转速3000r/min。包合完成后喷雾干燥,得到奥美拉唑β-环糊精包合物,过100目筛备用。
(2)片芯的制备:
将制得的奥美拉唑β-环糊精包合物与处方量的稀释剂、崩解剂混合均匀后用2%的羟丙甲纤维素水溶液制粒,压片,得到奥美拉唑片芯。
(3)包肠溶衣:
将醋酸纤维素钛酸酯溶于75%乙醇后配成10%浓度的溶液作为肠溶衣液对奥美拉唑片芯进行包衣,并且每隔10min加入0.1%抗静电剂滑石粉,采用高效水平包衣锅法对步骤(2)包衣。
实施例2
制备工艺:
(1)奥美拉唑环糊精包合物的制备:
取处方量β-环糊精于胶体磨中,加入适量35℃的纯化水研磨成糊状,保温15min,加入0.5克碳酸氢铵,将奥美拉唑制成乙醇饱和溶液后缓缓滴加到胶体磨中,速度5ml/min,研磨30min。包合完成后冷冻干燥,得到奥美拉唑β-环糊精包合物,过100目筛,备用。
(2)片芯的制备:
将奥美拉唑β-环糊精包合物与剩余辅料混合均匀后直接压片,得到奥美拉唑片芯。
(3)包肠溶衣:
将丙烯酸树脂EuS100溶于75%乙醇后配成8%浓度的溶液作为肠溶衣液对奥美拉唑片芯进行包衣,每隔10min加入0.1%抗静电剂滑石粉,采用高效水平包衣锅法对步骤(2)进行包衣。
实施例3
制备工艺:
(1)奥美拉唑α-环糊精包合物的制备:
取处方量α-环糊精于高速乳匀机中,加入适量35℃的纯化水制成饱和水溶液,保温15min,加入0.1克氨水,将奥美拉唑制成乙醇饱和溶液后缓慢滴加到乳匀机中,速度为5ml/min,搅拌60min,2500r/min,包合完成后喷雾干燥,得到奥美拉唑α-环糊精包合物,过100目筛,备用。
(2)片芯的制备:
将奥美拉唑α-环糊精包合物与剩余辅料混合均匀后直接压片,得到奥美拉唑片芯。
(3)包肠溶衣:
将丙烯酸树脂EuS100溶于90%乙醇后配成10%浓度的溶液作为肠溶衣液对奥美拉唑片芯进行包衣,并且每隔10min加入0.1%抗静电剂滑石粉,采用高效水平包衣锅法对步骤(2)进行包衣。
实施例4
制备工艺:
(1)奥美拉唑γ-环糊精包合物的制备:
取处方量γ-环糊精置于胶体磨中,加入适量35℃的纯化水研磨至糊状,保温15min,加入0.75克氨水,将奥美拉唑制成乙醇饱和溶液后缓慢滴加到胶体磨中,速度为5ml/min,研磨30min,包合完成后喷雾干燥,得到奥美拉唑γ-环糊精包合物,过100目筛,备用。
(2)片芯的制备:
将奥美拉唑γ-环糊精包合物与稀释剂、崩解剂混合均匀后用5%羟丙基纤维素的乙醇溶液制软材,过筛干燥后压片,得到奥美拉唑片芯。
(3)包肠溶衣:
将丙烯酸树脂EuL100溶于90%乙醇后配成8%浓度的溶液作为肠溶衣液对奥美拉唑片芯进行包衣,并且每隔10min加入0.1%抗静电剂滑石粉,按照流化床包衣法对步骤(2)进行包衣。
下面通过实验进一步说明本发明的效果
本发明奥美拉唑肠溶片的稳定性试验
(1)加速试验 取实施例1和实施例2的样品模拟市售包装及两种不同厂家的奥美拉唑肠溶片分别置于40℃,RH75%的环境下,第0天和第1、3、6个月术取样考察,结果如下表。
加速试验结果显示,本发明制备的奥美拉唑肠溶片与两种不同厂家的产品相比,有关物质降低,耐酸力均大于95%,溶出度大于90%,优于对比产品。
(2)长期试验取实施例1和实施例2的样品模拟市售包装及两种不同厂家的奥美拉唑肠溶片分别置于25℃,RH75%的环境下进行长期试验,其稳定性结果如下:
长期实验结果显示,本发明制备的奥美拉唑肠溶片室温条件下放置2年后,颜色无变化,有关物质略有增加,但均小于对比产品;溶出度均大于90%,优于对比产品。
综上,稳定性试验表明,采用本发明技术制备的奥美拉唑肠溶片稳定性较对比片剂有了显著提高,溶出度也大大增加,延长了制剂的保存期,提高了药物的生物利用度。
Claims (14)
1.一种奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于它是由以奥美拉唑为活性成分的内层片芯和由共聚物类物质及其他药用赋形剂组成的外层肠溶衣层组成,其中内层活性片芯是由奥美拉唑的环糊精包合物和药用赋形剂组成。
2.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的外层肠溶衣层和内层片芯之间无隔离层。
3.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的内层片芯不含常用于抗酸制剂的化合物和表面活性剂。
4.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于组成内层片芯所用的稀释剂选自蔗糖、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素和碳酸钙中的一种或多种,用量为片重的5%~50%。
5.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于组成内层片芯所用的粘合剂选自甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚维酮中的一种或多种,用量为片重的0.1%~1%。
6.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于组成内层片芯所用的崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的一种或多种,用量为片重的0.5%~5%。
7.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于组成内层片芯所用的润滑剂选自滑石粉,用量为片重的0.1%~1%。
8.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的肠溶衣层不含增塑剂,以丙烯酸树脂EuS100、丙烯酸树脂EuL100、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸纤维素苯三酸酯中的任意一种或多种为肠溶材料,用量为片重的5%~15%。
9.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的肠溶衣层含有抗静电剂滑石粉,用量约为片重的0.01%~0.1%。
10.根据权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的奥美拉唑环糊精包合物是用胶体磨研磨法或高速乳匀机搅拌法制成环糊精包合物后喷雾干燥或冷冻干燥所得。
11.根据权利要求9所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的奥美拉唑环糊精包合物制备过程中需加入抗酸试剂氨水或碳酸氢铵,用量约为主药的1%~10%。
12.根据权利要求9所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于所述的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精中的一种或多种。
13.根据权利要求9所述的奥美拉唑的肠溶片剂,其特征在于奥美拉唑与环糊精的用量摩尔比为1∶1~1.5。
14.一种制备权利要求1所述的奥美拉唑的肠溶片剂,该制备方法包含以下几个步骤:
(1)奥美拉唑环糊精包合物的制备:将处方量的奥美拉唑和环糊精混合后,加入适量抗酸剂,采用高速乳匀机搅拌法或胶体磨研磨法制备包合物,干燥,过100目筛。
(2)活性片芯的制备:将奥美拉唑环糊精包合物和处方量的辅料混合后制成活性片芯。
(3)包肠溶衣层:将肠溶材料、滑石粉用乙醇溶液配成肠溶包衣液,采用高效水平包衣锅法或流化床包衣法进行包衣。
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