CN102558154A - 一种兰索拉唑结晶化合物及其肠溶胶囊、及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种兰索拉唑结晶化合物，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。本发明还涉及一种含有所述兰索拉唑结晶化合物的兰索拉唑肠溶胶囊，其组分包括：所述兰索拉唑结晶化合物20～60份、微晶纤维素90～140份、磷酸氢二钠1.5～3.5份、无水亚硫酸钠2～5份、交联聚维酮1～10份、十二烷基硫酸钠0.8～4.2份、聚维酮K302～8份、硬脂酸镁1～3份。

Description

一种兰索拉唑结晶化合物及其肠溶胶囊、及制备方法

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种兰索拉唑结晶化合物及其肠溶胶囊、及制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansop razole)是一种新一代的质子泵抑制剂，对胃酸分泌有显著的抑制作用。其作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使胃壁细胞的H⁺不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少。临床上用于十二指肠溃疡、胃溃疡、反流性食管炎，佐-艾(Zollinger-Ellison)综合征(胃泌素瘤)的治疗，疗效显著，另对幽门螺杆菌有抑制作用。

专利申请200610029942.8公开了一种兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其包括取0-100微米的兰索拉唑原料20-30g和微晶纤维素80-150g、磷酸氢二钠1-5g、L-精氨酸3-12g混合均匀制成活性丸芯。或取纯水20kg，缓慢加入羟丙甲纤维素2.0kg，搅拌得澄清溶液，将0-100微米的兰索拉唑原料缓慢加入，得活性溶液，再取空白丸芯200g，用活性溶液对空白丸芯包衣上主药兰索拉唑，包隔离衣层和包肠溶衣层。

专利申请200710030343.2公开了一种兰索拉唑肠溶液体胶囊及其制备方法。由兰索拉唑、分散剂、食用植物油、氧化镁或碳酸镁、乳化剂、泊洛沙姆、动植物胶、柠檬酸钠组成。原料混合均匀后进行胶体磨，灌入肠溶空心胶囊，采用聚丙烯酸树脂乙醇溶液作为封口材料将灌装后的胶囊套合封口。本发明将兰索拉唑混悬于疏水性的赋型油中，在兰索拉唑粉末周围形成保护膜，生产过程不引入水分，避免兰索拉唑的降解，无需包隔离层和肠溶包衣，生产周期较短，工艺简单，成本低，质量稳定性好。

专利申请201010547805.X公开了一种兰索拉唑肠溶微丸及其制备方法，该兰索拉唑肠溶微丸包括1-5份酸碱调节剂、80-200份水、2-8份粘合剂、15-30份兰索拉唑、消泡剂适量、0.5-5份增溶剂、50-200份空白丸芯、以及隔离衣和肠溶衣。该发明解决了药量过低、缓冲液中释放度低及药物储存不稳定等问题。

然而，上述专利申请没有从根本上解决兰索拉唑稳定性差的问题。为了解决该问题，特提出本发明。

发明内容

本发明第一目的在于提供一种兰索拉唑结晶化合物，所提供的兰索拉唑结晶化合物具有更加稳定的化学性质。

本发明第二目的在于提供一种含有上述兰索拉唑结晶化合物的兰索拉唑肠溶胶囊。

本发明第三目的在于提供上述兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种兰索拉唑结晶化合物，所述的兰索拉唑结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

本发明所提供的兰索拉唑结晶化合物，其更为稳定，大大提高了患者的用药安全。

根据前面所述的兰索拉唑结晶化合物，所述兰索拉唑结晶化合物制备包括：取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量12～15倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.0～1.5倍的石油醚，所述搅拌为35～40rmp，所述滴加为控制滴加时间4～6分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至35～40℃，再转速10～15rmp搅拌下15min降温至15～20℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物。

本发明还发现这种结晶形式具有更稳定的性质，这大大提高了用药安全。

根据前面所述的兰索拉唑结晶化合物，所述丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液体积为兰索拉唑粗品重量的13倍。

根据前面所述的兰索拉唑结晶化合物，搅拌下向滤液滴加的石油醚体积为兰索拉唑粗品重量的1.3倍；加入石油醚时的所述搅拌为38rmp。

根据前面所述的兰索拉唑结晶化合物，所述滴加为控制滴加时间5分钟匀速滴加。

根据前面所述的兰索拉唑结晶化合物，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃。

所述的脱色可以参考现有技术任何的脱色处理，本领域技术人员无需付出任何的创造性劳动。譬如可以优选为溶清后加入兰索拉唑粗品重量0.3～1倍的活性碳，回流下搅拌20～40分钟。

所述的用6∶4甲醇∶石油醚洗涤也为本领域技术人员所知晓，譬如用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤2～3次，每次用量为兰索拉唑粗品重量0.2～1倍。

本发明经过多次的摸索，发现采取上述优选的重结晶参数时，可以进一步提高产品收率，使得纯度和收率达到最佳。

一种含有前面所述兰索拉唑结晶化合物的兰索拉唑肠溶胶囊，所述兰索拉唑肠溶胶囊组分包括：权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物20～60份、微晶纤维素90～140份、磷酸氢二钠1.5～3.5份、无水亚硫酸钠2～5份、交联聚维酮1～10份、十二烷基硫酸钠0.8～4.2份、聚维酮K302～8份、硬脂酸镁1～3份；

优选包括权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物25～55份、微晶纤维素95～130份、磷酸氢二钠2～3.5份、无水亚硫酸钠3～5份、交联聚维酮2～8份、十二烷基硫酸钠0.8～4.0份、聚维酮K303～7份、硬脂酸镁1～3份；

更优选为包括权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物30份、微晶纤维素100份、磷酸氢二钠1.8份、无水亚硫酸钠2.5份、交联聚维酮3份、十二烷基硫酸钠2份、聚维酮K303份、硬脂酸镁1.5份；

或者更优选为包括权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物50份、微晶纤维素120份、磷酸氢二钠2.6份、无水亚硫酸钠3.5份、交联聚维酮5份、十二烷基硫酸钠2.5份、聚维酮K305份、硬脂酸镁1.5份；

上述的份为重量份。

所述的兰索拉唑肠溶胶囊可以参考现有技术任何的肠溶胶囊制备方法制备，本发明所优选的是：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

(2)过筛：兰索拉唑、微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量兰索拉唑原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～60℃下干燥1～3小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，用胶囊进行充填，控制装量差异在±5％以内；

(6)包装：中间产品经检测合格后，包装，即得所述的兰索拉唑肠溶胶囊。

所述的胶囊优选为肠溶空心胶囊。

本发明提供的兰索拉唑结晶化合物及其肠溶胶囊具有如下优点：

(1)本发明的兰索拉唑结晶化合物稳定性更好；

(2)本发明的兰索拉唑肠溶胶囊溶解稳定性好，长时间放置不会析出固体。

附图说明

图1为本发明兰索拉唑结晶化合物X衍射图。

具体实施方式

以下用实施例对本发明的技术方案作进一步的说明，将有助于对本发明的技术方案的优点，效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。

实施例1

取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量13倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入重量为兰索拉唑粗品重量0.5倍活性碳脱色30min，微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.3倍的石油醚，所述搅拌为38rmp，所述滴加为控制滴加时间5分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤2次，每次甲醇∶石油醚体积用量为兰索拉唑粗品重量的0.5倍，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物，收率76.5％，HPLC为99.52％，mp176～178.5℃。

得到的兰索拉唑结晶化合物X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

实施例2

取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量13倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入重量为兰索拉唑粗品重量0.4倍活性碳脱色20min，微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.3倍的石油醚，所述搅拌为35rmp，所述滴加为控制滴加时间4分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速20rmp搅拌下40min降温至38℃，再转速14rmp搅拌下15min降温至18℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤2次，每次甲醇∶石油醚体积用量为兰索拉唑粗品重量的0.5倍，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物，收率74.3％，HPLC为99.46％，mp175.5～178.5℃。

得到的兰索拉唑结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。

实施例3

取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量15倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入重量为兰索拉唑粗品重量0.5倍活性碳脱色30min，微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.2倍的石油醚，所述搅拌为38rmp，所述滴加为控制滴加时间5分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤2次，每次甲醇∶石油醚体积用量为兰索拉唑粗品重量的0.4倍，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物，收率72.1％，HPLC为99.53％，mp176～178.5℃。

得到的兰索拉唑结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。

实施例4

取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量14倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入重量为兰索拉唑粗品重量0.2倍活性碳脱色40min，微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.5倍的石油醚，所述搅拌为39rmp，所述滴加为控制滴加时间6分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速19rmp搅拌下10min降温至37℃，再转速12rmp搅拌下15min降温至16℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤3次，每次甲醇∶石油醚体积用量为兰索拉唑粗品重量的0.2倍，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物，收率73.9％，HPLC为99.42％，mp176.5～179℃。

得到的兰索拉唑结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。

实施例5

取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量12倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入重量为兰索拉唑粗品重量0.4倍活性碳脱色40min，微孔滤膜过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.4倍的石油醚，所述搅拌为35rmp，所述滴加为控制滴加时间4分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速20rmp搅拌下10min降温至36℃，再转速15rmp搅拌下15min降温至15℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤2次，每次甲醇∶石油醚体积用量为兰索拉唑粗品重量的0.3倍，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物，收率74.8％，HPLC为99.24％，mp176～179℃。

得到的兰索拉唑结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。

实施例6

取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量13倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入重量为兰索拉唑粗品重量0.8倍活性碳脱色30min，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.0倍的石油醚，所述搅拌为40rmp，所述滴加为控制滴加时间5分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15rmp搅拌下10min降温至35℃，再转速10rmp搅拌下15min降温至20℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤2次，每次甲醇∶石油醚体积用量为兰索拉唑粗品重量的0.8倍，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物，收率73.5％，HPLC为99.38％，mp176.5～179℃。

得到的兰索拉唑结晶化合物与实施例1产品的X射线粉末衍射图谱具有相同参数。

实施例7

兰索拉唑肠溶胶囊的制备：

处方：实施例1兰索拉唑结晶化合物30份、微晶纤维素100份、磷酸氢二钠1.8份、无水亚硫酸钠2.5份、交联聚维酮3份、十二烷基硫酸钠2份、聚维酮K303份、硬脂酸镁1.5份。

制备：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

(2)过筛：兰索拉唑、微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量兰索拉唑原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～60℃下干燥1～3小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，用肠溶空心胶囊进行充填，控制装量差异在±5％以内；

(6)包装：中间产品经检测合格后，包装，即得所述的兰索拉唑肠溶胶囊。

实施例8～12为分别取实施例2～6的产品，按照实施例7的处方及制备方法制备的兰索拉唑肠溶胶囊。

实施例13

兰索拉唑肠溶胶囊的制备：

处方：实施例2兰索拉唑结晶化合物20份、微晶纤维素110份、磷酸氢二钠2.0份、无水亚硫酸钠3.0份、交联聚维酮8份、十二烷基硫酸钠2.0份、聚维酮K302份、硬脂酸镁2.5份。

制备：同实施例7。

实施例14

兰索拉唑肠溶胶囊的制备：

处方：实施例1兰索拉唑结晶化合物30份、微晶纤维素100份、磷酸氢二钠2.8份、无水亚硫酸钠3.8份、交联聚维酮2份、十二烷基硫酸钠3.5份、聚维酮K303份、硬脂酸镁1.0份。

制备：同实施例7。

实施例15

兰索拉唑肠溶胶囊的制备：

处方：实施例1兰索拉唑结晶化合物40份、微晶纤维素130份、磷酸氢二钠1.5份、无水亚硫酸钠4.5份、交联聚维酮1份、十二烷基硫酸钠0.8份、聚维酮K307份、硬脂酸镁1.3份。

制备：同实施例7。

实施例16

兰索拉唑肠溶胶囊的制备：

处方：实施例1兰索拉唑结晶化合物60份、微晶纤维素140份、磷酸氢二钠3.0份、无水亚硫酸钠2.0份、交联聚维酮10份、十二烷基硫酸钠1.5份、聚维酮K308份、硬脂酸镁3份。

制备：同实施例7。

实施例17

兰索拉唑肠溶胶囊的制备：

处方：实施例1兰索拉唑结晶化合物50份、微晶纤维素90份、磷酸氢二钠3.5份、无水亚硫酸钠5.0份、交联聚维酮4份、十二烷基硫酸钠4.2份、聚维酮K304份、硬脂酸镁1.8份。

制备：同实施例7。

本发明还进一步提供如下试验例，以进一步对本发明的技术方案进行说明。

试验例1，本试验例检测了本发明所提供的兰索拉唑结晶化合物的溶解稳定性。

现有技术普遍认为化合物晶体熔点高，性质稳定，但相应溶解度下降。然而，本发明所制备的兰索拉唑结晶不但具有很高的稳定性，且溶解性能与现有技术并无差别。

参照中国药典2005版第II部附录IX B澄清度检查法。使用上海黄海药检仪器有限公司的SC系列澄清度检测仪。

照度范围：1000-4000LX；时限范围：1-99S任意设定；功率：30W(单面)；灯管：20W(专用荧光灯)。

取检测样品0.5g，加入0.1g葡甲胺作为助溶剂，室温溶解于50ml注射用水中，使用KJ-202型振荡器以1000次/分钟振荡1分钟，静置，定时检查澄清度，结果如下：

表1澄清度检查

其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例3产品，样品3为实施例6产品；

样品4为市售兰索拉唑原料；

本实验说明，本发明提供的兰索拉唑结晶化合物溶解稳定性好，不容易析出固体，长时间放置澄清度仍小于0.5号浊度标准液。达到了普通市售兰索拉唑的溶解性能。

本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果，但篇幅所限，本发明不再一一列举。

试验例2、本试验例考察了本发明提供的兰索拉唑化合物稳定性

本试验按照中国药典2005版第二部附录XIX C药物稳定性试验指导原则进行，结果如下：

表1、加速试验结果

0个月

1个月

2个月

3个月

6个月

12个月

1

99.52％

99.51％

99.48％

99.38％

99.13％

98.57％

2

99.24％

99.23％

99.17％

99.05％

98.74％

98.03％

3

99.55％

99.50％

99.42％

99.22％

98.21％

95.14％

4

99.30％

99.25％

99.15％

98.75％

97.80％

94.38％

5

99.50％

99.48％

99.38％

99.15％

98.11％

96.94％

表2、长期试验结果

0个月

3个月

6个月

9个月

12个月

18个月

1

99.52％

99.52％

99.51％

99.48％

99.39％

98.95％

2

99.24％

99.23％

99.21％

99.15％

98.93％

98.75％

3

99.55％

99.52％

99.39％

99.25％

98.83％

98.14％

4

99.30％

99.25％

99.02％

98.81％

98.29％

97.55％

5

99.50％

99.47％

99.33％

99.15％

98.70％

97.98％

其中样品1为实施例1产品，样品2为实施例5产品；

样品3为取市售兰索拉唑化合物，用丁酮3倍、蒸馏水10倍重结晶，反复重结晶，至HPLC含量与样品1接近；

样品4为取市售兰索拉唑化合物，用丙酮/水(1∶3)重结晶，反复重结晶，至HPLC含量与样品呢2接近，所得产品mp160.2～162.5℃；

样品5为取市售兰索拉唑化合物，用乙醇10倍重结晶，反复重结晶，至HPLC含量与样品1接近，所得产品mp168～172.5℃(分解)。

本实验说明，本发明提供的比阿培南结晶化合物稳定性好，加速、长期试验纯度含量变化小。而现有技术普通晶体稳定性差，加速试验6个月即含量不合格。

本试验分别取各样品10份，在相同条件下进行稳定性试验，相同样品试验结果基本一致。此外，本发明其他实施例产品也进行了相同的实验，并得到相同趋势的实验结果。由于篇幅所限，上述其他结果本发明不再一一列举。

试验例3

本试验例说明了重结晶方法对于产品及收率的影响。

表2、重结晶参数的影响

本试验例考察了重结晶操作参数对于产品质量和收率的影响。本试验例以市售同一批号兰索拉唑原料药为原料，进行重结晶。各编号产品在相同条件下进行重结晶，区别仅仅在于上表所列举操作参数的区别，其他均为相同，以避免除上述操作以外其他因素的影响。

Claims (9)

1.一种兰索拉唑结晶化合物，其特征在于，所述的兰索拉唑结晶化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在5.8°、7.5°、9.1°、11.8°、12.1°、12.8°、13.3°、15.6°、16.7°、18.3°、20.4°、25.7°、26.8°、和31.5°处显示出特征衍射峰。

2.根据权利要求1所述的兰索拉唑结晶化合物，其特征在于，所述兰索拉唑结晶化合物的制备包括：取兰索拉唑粗品，加入体积为兰索拉唑粗品重量12～15倍的体积比为6∶3∶1的丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液，加热至回流；兰索拉唑粗品溶清后，加入活性碳脱色，过滤，搅拌下向滤液滴加体积为兰索拉唑粗品重量1.0～1.5倍的石油醚，所述搅拌为35～40rmp，所述滴加为控制滴加时间4～6分钟匀速滴加；滴毕，搅拌降温，所述搅拌降温为转速15～20rmp搅拌下10min降温至35～40℃，再转速10～15rmp搅拌下15min降温至15～20℃，静置18～20小时，过滤，用6∶4甲醇∶石油醚溶液洗涤，干燥，得到所述的兰索拉唑结晶化合物。

3.根据权利要求2所述的兰索拉唑结晶化合物，其特征在于，所述丙酮∶乙酸乙酯∶甲醇溶液体积为兰索拉唑粗品重量的13倍。

4.根据权利要求2所述的兰索拉唑结晶化合物，其特征在于，搅拌下向滤液滴加的石油醚体积为兰索拉唑粗品重量的1.3倍；加入石油醚时的所述搅拌为38rmp。

5.根据权利要求2所述的兰索拉唑结晶化合物，其特征在于，所述滴加为控制滴加时间5分钟匀速滴加。

6.根据权利要求2所述的兰索拉唑结晶化合物，其特征在于，所述搅拌降温为转速18rmp搅拌下10min降温至38℃，再转速13rmp搅拌下15min降温至17℃。

7.一种含有权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物的兰索拉唑肠溶胶囊，其特征在于，所述兰索拉唑肠溶胶囊组分包括：权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物20～60份、微晶纤维素90～140份、磷酸氢二钠1.5～3.5份、无水亚硫酸钠2～5份、交联聚维酮1～10份、十二烷基硫酸钠0.8～4.2份、聚维酮K302～8份、硬脂酸镁1～3份；优选包权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物25～55份、微晶纤维素95～130份、磷酸氢二钠2～3.5份、无水亚硫酸钠3～5份、交联聚维酮2～8份、十二烷基硫酸钠0.8～4.0份、聚维酮K303～7份、硬脂酸镁1～3份；更优选为包括权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物30份、微晶纤维素100份、磷酸氢二钠1.8份、无水亚硫酸钠2.5份、交联聚维酮3份、十二烷基硫酸钠2份、聚维酮K303份、硬脂酸镁1.5份；或者更优选为包括权利要求1所述兰索拉唑结晶化合物50份、微晶纤维素120份、磷酸氢二钠2.6份、无水亚硫酸钠3.5份、交联聚维酮5份、十二烷基硫酸钠2.5份、聚维酮K305份、硬脂酸镁1.5份；所述份为重量份。

8.一种权利要求7所述兰索拉唑肠溶胶囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

(1)粘合剂配制：称取处方量的十二烷基硫酸钠和聚维酮K30，加水溶解，配制成10％聚维酮K30的溶液；

(2)过筛：兰索拉唑、微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，分别过60目筛；

(3)制粒与干燥：称取处方量兰索拉唑原料药置混合机中，加入上述粘合剂制软材，再用制粒机制粒；湿颗粒在40℃～60℃下干燥1～3小时后，整粒；

(4)混合：将上述颗粒置混合机中，加入处方量的微晶纤维素、磷酸氢二钠、无水亚硫酸钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，混合30分钟，取样测定含量和干燥失重；

(5)充填：按颗粒含量测定结果计算出平均装量，用胶囊进行充填，控制装量差异在±5％以内；

(6)包装：中间产品经检测合格后，包装，即得所述的兰索拉唑肠溶胶囊。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述的胶囊为肠溶空心胶囊。

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