CN110354077A - 一种阿魏酸钠脂质体注射液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿魏酸钠脂质体注射液的制备方法本发明公开了一种阿魏酸钠脂质体注射液及制备方法，该脂质体注射液主要由阿魏酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚氧乙烯烷基胺、焦亚硫酸钠和氯化钠组成。终产品具有高载药量和包封率，且稳定性良好，有效提高了产品的安全性和有效性，适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种阿魏酸钠脂质体注射液及其制备方法。
背景技术
阿魏酸钠，是阿魏酸的钠盐，化学名称为3-甲氧基-4-羟基丙烯酸钠，其化学结构如下：
阿魏酸钠是由我国自主研发的非肽内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖，增加NO的合成，松弛血管平滑肌。阿魏酸钠具有抑制血小板聚集、促进血小板解聚、抗血栓形成，解除血管平滑肌痉挛，抗氧化和自由基，提高膜稳定性，以及抗炎，镇痛等药理作用，临床上主要用于动脉粥样硬化，冠心病，脑血管病，肾小球疾病，肺动脉高压，糖尿病性血管病变，脉管炎等血管性疾病的辅助治疗，也可用于偏头痛，血管性头痛的治疗。目前，临床应用的阿魏酸钠制剂有普通片剂，注射粉针，注射水针等。
脂质体（Lipsome）是磷脂、胆固醇等两性物质分散于水中形成的内部水相的脂质双分子层闭合囊泡，可用于制备药物密封微囊。通过研究发现，脂质体作为药物的载体能够控制药物的释放，提高药物靶向性，减少药物毒性和副作用，提高药物的稳定性及疗效。药物脂质体制剂稳定性的关键，就是脂质体制剂在适当条件下长期贮存而不发生包封药物的不当损失或脂质体大小的改变。
阿魏酸钠易氧化，易受碱、光照和温度的影响，液体注射制剂和冻干粉针剂中加入了抗氧化剂以提高稳定性，但是抗氧化剂可能与阿魏酸钠相互作用而产生杂质峰，稳定性依然有待提高。普通片剂稳定性较差，存储过程中常出现色泽变黄，有效成分降低的情况，生物利用率低，每天需服药三次，长期服用顺应性差。
发明内容
本发明的目的是提供一种阿魏酸钠的新剂型--阿魏酸钠脂质体注射液及其制备工艺，该脂质体注射液具有包封率高，渗漏率低等优势，且药物被包裹于脂质体中，减少了药物的刺激性，增加了药物稳定性，延长药物在体内的保留时间，减少服药次数，提高生物利用度，能够更好的应用于临床。
为实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明的目的是提供一种稳定的阿魏酸钠脂质体注射液，主要由阿魏酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚氧乙烯烷基胺、焦亚硫酸钠和氯化钠制成。其中，聚氧乙烯烷基胺是一种非离子表面活性剂，能改善膜材料的性质，提高包封率及脂质体在水性液体中的化学稳定性。此外，焦亚硫酸钠除作为抗氧剂外，还可以进一步调节脂质体的膜稳定性，进而提高阿魏酸钠脂质体注射液的稳定性。
本发明提供的阿魏酸钠脂质体注射液在存贮过程中没有沉淀物产生，长期放置的过程中脂质体同样保持良好的包封率和稳定性，减少了毒副作用，提高了制剂产品质量。
本发明解决的技术方案如下：
本发明提供一种稳定的阿魏酸钠脂质体注射液，主要由阿魏酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚氧乙烯烷基胺、焦亚硫酸钠和氯化钠制成。
本发明提供的阿魏酸钠脂质体注射液，其规格为2mL：50mg（以阿魏酸钠二水合物计）。
本发明的另一目的是提供一种阿魏酸钠脂质体注射液的制备方法，此方法制备的阿魏酸钠脂质体注射液稳定性良好。
根据本发明的第一目的，本发明提供一种阿魏酸钠脂质体注射液，由以下重量组分组成：
阿魏酸钠 50份
二硬脂酰磷脂酰胆碱 125-300份
胆固醇 100-250份
聚氧乙烯烷基胺 30-120份
焦亚硫酸钠 5-25份
氯化钠 15份
本发明提供的阿魏酸钠脂质体注射液，优选的重量组分为：
阿魏酸钠 50份
二硬脂酰磷脂酰胆碱 50-200份
胆固醇 125-175份
聚氧乙烯烷基胺 50-70份
焦亚硫酸钠 10-20份
氯化钠 15份
本发明还提供了一种阿魏酸钠脂质体注射液得制备方法，包括以下步骤：
（1）按重量组分称取阿魏酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚氧乙烯烷基胺和焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂，加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜 ；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入pH6.0～8.0的缓冲盐溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在100bar到500bar做梯度均质4～7遍，溶液经0.22μm微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体；
（3）将氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至处方量，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6~8，超滤膜除去细菌及热源后，无菌条件下灌封，灭菌，制得阿魏酸钠脂质体注射液。
将上述所得阿魏酸钠脂质体注射液在氮气保护条件下，分装至西林瓶中，压塞轧盖。
上述的制备方法，其中所述的有机溶剂选自甲醇，乙醇，氯仿，乙醚，丙酮，乙酸乙酯中的一种或几种，优选为体积比为1.5:1的乙醇和丙酮的混合溶液。
上述的制备方法，其中所述的缓冲溶液选自磷酸盐缓冲液，碳酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，氨基酸蔗糖缓冲液，氨基酸葡萄糖缓冲液中的一种，优选为磷酸盐缓冲溶液。
上述制备方法中，其所述1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~7.5。
上述阿魏酸钠脂质体注射液的制备过程中所使用的注射用水均为灭菌注射用水。
本发明制得的阿魏酸钠脂质体注射液，提高了制剂产品的质量，产品稳定性好，延长了药物半衰期，增加药物的生物利用度，且制备方法简单，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明和解释本发明，但本发明不限于以下实施例及使用的制备方法，并且在不偏离本文和下文所述意图的情况下，可以进行各种修改，这些修改也包括在本发明的技术范围内。
实施例1 阿魏酸钠脂质体注射液
处方
阿魏酸钠 50g
二硬脂酰磷脂酰胆碱 175g
胆固醇 125g
聚氧乙烯烷基胺 50g
焦亚硫酸钠 10g
氯化钠 15g
制备工艺：
（1）按重量组分称取 50g阿魏酸钠、175g 二硬脂酰磷脂酰胆碱、125g 胆固醇、50g 聚氧乙烯烷基胺和 10g 焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入 1500mL体积比为 1.5:1 的乙醇和丙酮的混合溶液，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜 ；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入 1500mL pH 为 6.5 的磷酸盐缓冲溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在100bar到500bar做梯度均质4～7遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体 ；
（3）将 15g 氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至2000mL，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5，超滤膜除去细菌及热源，无菌条件下灌封，灭菌，制得 1000 支阿魏酸钠脂质体注射液。
实施例 2 阿魏酸钠脂质体注射液
处方
阿魏酸钠 50g
二硬脂酰磷脂酰胆碱 200g
胆固醇 175g
聚氧乙烯烷基胺 70g
焦亚硫酸钠 20g
氯化钠 15g
制备工艺：
（1）按重量组分称取 50g阿魏酸钠、200g 二硬脂酰磷脂酰胆碱、175g 胆固醇、70g 聚氧乙烯烷基胺和20g 焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入1500mL体积比为1.5:1 的乙醇和丙酮的混合溶液，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜 ；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入1500mLpH为6.5 的磷酸盐缓冲溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在100bar到500bar做梯度均质4～7遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体 ；
（3）将 15g 氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至2000mL，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5，超滤膜除去细菌及热源，无菌条件下灌封，灭菌，制得 1000 支阿魏酸钠脂质体注射液。
实施例3 阿魏酸钠脂质体注射液
处方
阿魏酸钠 50g
二硬脂酰磷脂酰胆碱 175g
胆固醇 150g
聚氧乙烯烷基胺 60g
焦亚硫酸钠 15g
氯化钠 15g
制备工艺：
（1）按重量组分称取 50g阿魏酸钠、175g 二硬脂酰磷脂酰胆碱、150g 胆固醇、60g 聚氧乙烯烷基胺和15g 焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入 1500mL体积比为 1.5:1 的乙醇和丙酮的混合溶液，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜 ；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入 1500mL pH 为 6.5 的磷酸盐缓冲溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在100bar到500bar做梯度均质4～7遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体 ；
（3）将15g氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至2000mL，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5，超滤膜除去细菌及热源，无菌条件下灌封，灭菌，制得1000支阿魏酸钠脂质体注射液。
实施例 4 阿魏酸钠脂质体注射液
处方
阿魏酸钠 50g
二硬脂酰磷脂酰胆碱 150g
胆固醇 100g
聚氧乙烯烷基胺 50g
焦亚硫酸钠 5g
氯化钠 15g
制备工艺：
（1）按重量组分称取 50g阿魏酸钠、150g 二硬脂酰磷脂酰胆碱、100g 胆固醇、50g 聚氧乙烯烷基胺和5g 焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入 1500mL体积比为 1.5:1 的乙醇和丙酮的混合溶液，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜 ；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入 1500mL pH 为 6.5 的磷酸盐缓冲溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在100bar到500bar做梯度均质4～7遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体 ；
（3）将 15g 氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至2000mL，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5，超滤膜除去细菌及热源，无菌条件下灌封，灭菌，制得 1000 支阿魏酸钠脂质体注射液。
实施例 5 阿魏酸钠脂质体注射液
处方
阿魏酸钠 50g
二硬脂酰磷脂酰胆碱 175g
胆固醇 200g
聚氧乙烯烷基胺 70g
焦亚硫酸钠 25g
氯化钠 15g
制备工艺：
（1）按重量组分称取 50g阿魏酸钠、175g 二硬脂酰磷脂酰胆碱、200g 胆固醇、70g 聚氧乙烯烷基胺和25g 焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入 1500mL体积比为 1.5:1 的乙醇和丙酮的混合溶液，60℃加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜 ；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入 1500mL pH 为 6.5 的磷酸盐缓冲溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在100bar到500bar做梯度均质4～7遍，0.22μm微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体 ；
（3）将 15g 氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至2000mL，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5，超滤膜除去细菌及热源，无菌条件下灌封，灭菌，制得 1000 支阿魏酸钠脂质体注射液。
对比例1-3 阿魏酸钠脂质体注射液
采用分别与实施例 1-3 中相同的生产工艺，将如下表 1 中所示的对比例 1-3 中的原辅料成分分别制成阿魏酸钠脂质体注射液 ：
表1 对比实施例1-3所用的成分组成
| 成分 | 对比实施例1 | 对比实施例2 | 对比实施例3 |
| 阿魏酸钠 | 50g | 50g | 50g |
| 二硬脂酰磷脂酰胆碱 | 200g | / | 210 |
| 大豆磷脂 | / | 200g | / |
| 胆固醇 | / | 200g | 200g |
| 胆固醇 | 250g | 80g | / |
| 聚氧乙烯烷基胺 | / | / | 300g |
| 聚山梨酯80 | 80g | / | / |
| 焦亚硫酸钠 | / | 20g | 15g |
| 氯化钠 | 15g | 15g | 15g |
其中，“/”表示未使用。
试验例1 脂质体粒径的测定
室温条件下，取实施例1-3和对比实施例1-3所制备的阿魏酸钠脂质体注射液，用透射电镜（TEM）观察其粒子形态；用生理盐水稀释，置于粒度检测仪中，测定其粒径大小，结果如下表2.
表2 阿魏酸钠脂质体注射液粒子形态及粒径检测结果
| 项目名称 | 粒子形态 | 粒径 |
| 实施例1 | 均匀球状 | 355nm |
| 实施例2 | 均匀球状 | 352nm |
| 实施例3 | 均匀球状 | 348nm |
| 实施例4 | 均匀球状 | 340nm |
| 实施例5 | 均匀球状 | 358nm |
| 对比实施例1 | 不均匀球状，杂乱无章 | 867nm |
| 对比实施例2 | 不均匀球状，杂乱无章 | 813nm |
| 对比实施例3 | 不均匀球状，杂乱无章 | 886nm |
从表2可知，实施例1-5制得的脂质体粒径均匀，显球形，大小均一；对比例1-3制得的脂质体粒径不均匀，形状不定，大小不一。
具体而言，即使在采用同样的生产工艺时，实施例 1-5 中所得阿魏酸钠脂质体的颗粒外观及其平均粒径明显优于对比例 1-3 中所得的阿魏酸钠脂质体。说明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得阿魏酸钠脂质体的外观劣于本发明，平均粒径明显大出很多。
试验例2 包封率的测定
取实施例1-5和对比实施例1-3所制备的阿魏酸钠脂质体注射液，加水稀释，置于离心机中，以10000r/min的转速高速离心5min，吸取上清液，乙醇溶解，HPLC法测定阿魏酸钠的含量，计算包封率，包封率测定结果如下表3所示。
表3 包封率测定结果
| 实施例 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 对比例1 | 对比例2 | 对比例3 |
| 包封率 | 76.1% | 75.7% | 77.1% | 72.3% | 67.1% | 18.8% | 17.5% | 21.3% |
由表 3 可知，实施例 1-5 制备的脂质体制剂的包封率显著的高于对比例 1-3 的脂质体制剂的包封率。说明当使用本发明所用成分以外的成分时，或者当成分用量在本发明限定的成分用量范围外时，所得脂质体的脂质体包封率低于本发明。
试验例3 渗漏率的测定
取实施例1-3和对比例1-3所制备的阿魏酸钠脂质体注射液，分别于0，1，2，3，6个月定期检测，测定其渗漏率，与0天数据作比较，测定结果如下表4：
表4 渗漏率的测定结果
由表 4可知，长期储存时，本发明实施例 1-5 中制备的阿魏酸钠脂质体注射液渗漏率变化不大，而对比例 1-3 中制备的注射液渗漏率逐渐增大，脂质体渗漏严重，这说明本发明制备的舒血宁脂质体注射液具有更高的稳定性。
由试验例1-5比较结果可知：在阿魏酸钠脂质体注射液的制备工艺相同的前提下，当使用本发明所述成分以外的成分或是成分的使用量发生改变时，实施例1-5所制备的阿魏酸钠脂质体注射液比对比例1-3所制备的阿魏酸钠脂质体注射液的粒径分布更均匀，粒径更小且包封率更高，渗透率更低。
试验例4 加速试验考察
取实施例1-5和对比例1-3所制备的阿魏酸钠脂质体注射液，分别放置于温度40℃，相对湿度75%的环境中，进行6个月加速试验考察，分别于0，1，2，3，6个月取样，测定有关物质，含量及包封率，考察结果如下表5.
表5 加速试验考察结果
由试验例4中的加速试验结果可知：依照本发明所述制备工艺得到的实施例1-5的阿魏酸钠脂质体注射液放置加速六个月之后，含量及有关物质未发生很大幅度的改变，而对比例1-3所制备的阿魏酸钠脂质体注射液在加速六个月之后，有关物质显著增大，含量下降。按照本发明所述的制备工艺所制得的阿魏酸钠脂质体注射液，产品的稳定性良好，包封率高，具有良好的工业应用价值。
以上通过具体实施方式和实施例对本发明进行了详细说明，这些说明并不对本发明的范围构成任何限制，在不偏离本发明的精神和保护范围的情况下，可以对本发明的技术方案及其实施方式进行多种修饰、改进和替换，这些均应落入本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种阿魏酸钠脂质体注射液，其特征在于由阿魏酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚氧乙烯烷基胺、焦亚硫酸钠和氯化钠制成。
2.根据权利要求1所述的阿魏酸钠脂质体注射液，其特征在于单位剂量的规格为2mL：50mg（以阿魏酸钠二水合物计）。
3.根据权利要求1所述的阿魏酸钠脂质体注射液，其特征在于，由以下重量份数组成：
阿魏酸钠 50份
二硬脂酰磷脂酰胆碱 125-300份
胆固醇 100-250份
聚氧乙烯烷基胺 30-120份
焦亚硫酸钠 5-25份
氯化钠 15份。
4.根据权利要求3所述的阿魏酸钠脂质体注射液，其特征在于，更优选为由以下重量份数组成：
阿魏酸钠 50份
二硬脂酰磷脂酰胆碱 150-200份
胆固醇 125-175份
聚氧乙烯烷基胺 50-70份
焦亚硫酸钠 10-20份
氯化钠 15份。
5.一种制备阿魏酸钠脂质体注射液的方法，其制备方法包括以下步骤：
（1）按重量组分称取阿魏酸钠、二硬脂酰磷脂酰胆碱、胆固醇、聚氧乙烯烷基胺和焦亚硫酸钠置于圆底烧瓶中，加入有机溶剂，加热搅拌使其溶解，然后于旋转蒸发器上减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明磷脂膜；
（2）在氮气保护下，向瓶中加入pH6.0～8.0的缓冲盐溶液，轻摇，使磷脂膜洗脱并分散到介质中溶胀水合，然后在 100bar 到 500bar 做梯度均质4～7遍，溶液经0.22μm 微孔滤膜过滤，制得阿魏酸钠脂质体，在4℃条件下保存备用；
（3）将氯化钠加入到上述脂质体中，再用缓冲盐溶液定容至处方量，用1mol/L的盐酸溶液调节pH值为6.5~7.5，超滤膜除去细菌及热源，无菌条件下灌封，灭菌，制得阿魏酸钠脂质体注射液。
6.根据权力要求5所述的阿魏酸钠脂质体注射液的制备方法，其特征在于，步骤（1）中有机溶剂选自甲醇，乙醇，氯仿，乙醚，丙酮，乙酸乙酯中的一种或几种，优选为体积比为1.5：1的乙醇和丙酮的混合溶液。
7.根据权力要求5所述的阿魏酸钠脂质体注射液的制备方法，其特征在于，缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液，碳酸盐缓冲液，枸橼酸盐缓冲液，硼酸盐缓冲液，醋酸盐缓冲液，氨基酸蔗糖缓冲液，氨基酸葡萄糖缓冲液中的一种，优选为磷酸盐缓冲溶液。
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