CN102579318A - 稳定的维生素c缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及稳定的维生素C缓释制剂及其制备方法。所述的维生素C缓释制剂包括维生素C、抗氧增效剂、金属离子螯合剂。本发明具有稳定性好，对外界因素变化不敏感；长效缓释，能够以均一、稳定、逐步释放维生素C，不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和患者依从性；此外，本发明公开的制备方法工艺设计合理，便于操作，适用于大规模的工业化生产。

Description

稳定的维生素C缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，尤其涉及稳定的维生素C制剂及其制备方法。 

背景技术

维生素C又名抗坏血酸，在临床上应用很广泛，是联合国工业发展组织和世界卫生组织共同确定的人类26中基本药物之一，具有增强机体免疫力，预防和治疗坏血病及其他各种急慢性传染性疾病的的辅助治疗。但维生素C是一种不稳定的物质，易受光、热、水、氧气、金属等环境的影响，在制备和储存过程中极易被破坏，而失去药理活性。由于人类自身不能合成维生素C，因此只能从膳食中获取维持人体必须的物质。目前临床上大剂量服用维生素C的时候，往往需要患者频繁服用，患者依从性较差。如何研制一种稳定且具有较长缓释效果的维生素C制剂，一直为人们所追求。国内外的研究成果表明，使维生素C稳定的主要方法有①用包衣材料或脂肪、β-环糊精等包被维生素C。②用化学方法制成维生素C的衍生物。用包衣材料像乙基纤维素包衣后的维生素C颗粒，这种虽然在一定程度上可以解决维生素C的氧化变色问题，但由于他的制备过程等不足以提供更长期的稳定性，也不能提供较好的缓释作用。脂肪包被最早用于改善抗坏血酸的稳定性，但是任何高温处理都会融化脂肪。脂肪也会被氧化，随之就通过自动氧化和传递去氧化维生素C。用化学合成的抗坏血酸衍生物，合成的工艺条件苛刻，设备投资较大，生产成本较高。维生素C的吸收有浓度依赖性的局限，随着单剂量的增大，维生素C的生物利用度甚至下降。有资料显示，口服1g维生素C，其在机体的生物利用度只有60％-75％，如果剂量达3g或12g，生物利用度甚至下降到16-40％。缓释剂型的维生素C在人体内 的滞留时间为13.4h，与非缓释剂型相比，体内滞留时间延长5.5h。 

发明内容

本发明的目的在于提供稳定性高、生物利用度高、能在较长时间内持续有效的维生素C缓释制剂。 

本发明的另一目的在于提供稳定的维生素C缓释制剂的制备方法。 

为了解决背景技术中存在的问题，实现上述发明目的，本发明采用了如下的技术方案： 

稳定的维生素C缓释制剂，包括维生素C、抗氧增效剂、金属离子螯合剂。 

所述的抗氧增效剂为酒石酸、核黄素、硫脲、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或多种混合。 

所述的金属离子螯合剂为依地酸二钠或二巯乙基甘氨酸。 

所述的维生素C缓释制剂的剂型为片剂、混悬剂、干混悬剂或微丸。 

所述的维生素C缓释片剂包括维生素C 10％～30％，填充剂10％～60％，高分子骨架材料15％～55％，抗氧增效剂0.01％～0.5％，金属离子螯合剂0.01％～0.1％，粘合剂0％～20％，润滑剂0.1％～3％。 

所述的维生素C缓释干混悬剂包括维生素C15％～30％，填充剂40％～80％，抗氧增效剂0.01％～0.5％，金属离子螯合剂0.01％～0.1％，粘合剂1％～20％，润滑剂0.1％～3％，助悬剂0.5％～5％。 

所述的维生素C缓释微丸包括空白丸芯8％～20％、维生素C 60％～80％、金属离子螯合剂0.01～0.05％、抗氧增效剂0.1％～5％、抗氧化剂1％～5％、包衣材料3％～10％。 

所述的填充剂为淀粉、预胶化淀粉、糊精、糖粉、乳糖、微晶纤维素、甘露醇中的一种或几种。 

所述的粘合剂是聚维酮、羟丙甲纤维素及一些高分子材料乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、明胶中的一中或几种。 

润滑剂是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸中一种或多种混合。 

助悬剂是羧甲基纤维素钠、黄原胶中的一种或多种混合。 

所述的高分子骨架材料是羟丙甲纤维素及乙基纤维素、聚丙烯酸树脂、明胶中的一中或几种。 

所述的抗氧化剂为L-半胱氨酸。 

稳定的维生素C缓释片剂的制备，首先将抗氧增效剂和金属离子螯合剂溶于乙醇溶液中，称取维生素C、填充剂、高分子骨架材料、粘合剂置于湿法混合制粒机中混合均匀，再加入上述的乙醇溶液制粒，再经烘干、整粒，再加入润滑剂混合均匀后压片得到。 

制备稳定的维生素C缓释干混悬剂，首先称取维生素C原料置于湿法混合制粒机中，然后将粘合剂溶解于95％乙醇溶液中，再加入抗氧增效剂和金属离子螯合剂搅拌溶解，再将此溶液加入到湿法混合制粒机中，进行包合造粒，将得到的颗粒干燥，再混入润滑剂和助悬剂即得。 

制备稳定的维生素C缓释微丸的方法，包括如下步骤：(1)负载主药，在空白丸芯上喷洒含金属离子螯合剂、抗氧化增效剂的粘合剂溶液，同时加入主药维生素C，直至上完主药；(2)抗氧化层，在载药层外面用粘合剂溶液包被抗氧化层；(3)包衣，用乙醇溶液配制一定浓度的包衣辅料溶液进行包衣，同时加入润滑剂；(4)得到的微丸进行干燥老化。 

本发明采用专利号为ZL200920113742.X的专利设备“老化锅”对微丸进行老化，将含药包衣微丸置于“老化锅”内，在特定的环境中严格控制锅内流动空气的风量、温度、湿度以及微丸的翻转速度，在微丸内部结构不发生破环的 前提下，使微丸致密，达到使含药层充分隔绝空气中氧气的目的。同时将微丸水分控制在一定范围内，并通过老化，使缓释衣膜充分愈合，微丸长期放置的缓释效果和释放均一性得到保证。 

本发明维生素C缓释制剂中，金属离子螯合剂、抗氧增效剂有防止维生素C氧化降解的作用，具有稳定性好，对外界因素变化不敏感；长效缓释，本发明维生素C缓释制剂能够以均一、稳定、逐步释放维生素C，不仅可以减少服药次数，而且可以提高药物的生物利用度和患者依从性；此外，本发明公开的制备方法工艺设计合理，便于操作，适用于大规模的工业化生产。 

具体实施方式

实施例1：制备维生素C缓释微丸。 

处方：维生素C 1000克，蔗糖丸芯150克，聚维酮40g，酒石酸40g，乙二胺四乙酸二钠0.4g，L-半胱氨酸40g，乙基纤维素60g，邻苯二甲酸二乙酯6g，滑石粉6g。 

制备工艺： 

1)负载主药：将蔗糖丸芯置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度20～30℃，转盘转速150～200rpm，喷液5～15rpm，喷洒含有酒石酸、乙二胺四乙酸二钠的4％聚维酮65％乙醇溶液。同时逐渐适量加入主药维生素C，直至加完所有主药，取出，将载药微丸60℃条件置热风循环烘箱中干燥6小时。 

2)抗氧化层：将L-半胱氨酸溶于4％聚维酮65％乙醇溶液中，将载药微丸置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度35～40℃，转盘转速150～200rpm，喷液4～10rpm，喷洒上述溶液直至完毕，取出微丸置老化锅中调节温度为40℃，锅体转速为6R/min，风机风量为200立方米/h，控制湿度在 30％以下，干燥6小时。 

3)包衣：用乙醇配制10％乙基纤维素溶液，搅拌溶解后加入邻苯二甲酸二乙酯及滑石粉，搅拌均匀，作为包衣液。继续将干燥后的微丸放入离心造粒机中，调节参数，进风量中，进风温度25～35℃，转盘转速150～200rpm，喷液5～10rpm； 

4)干燥老化：将包衣后的微丸取出放入老化锅中，调节温度为40℃，锅体转速为6R/min，风机风量为200立方米/h，控制湿度在30％以下，老化4小时得到。 

实施例2：制备维生素C缓释微丸。 

处方：维生素C 850克，蔗糖丸芯50克，虫胶60g，酒石酸40g，乙二胺四乙酸二钠0.4g，L-半胱胺酸45g，滑石粉6g。 

制备工艺： 

1)负载主药：将蔗糖丸芯置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度15～25℃，转盘转速150～200rpm，喷液5～20rpm，喷洒含有酒石酸、乙二胺四乙酸二钠的15％虫胶95％乙醇溶液。同时逐渐适量加入主药维生素C，直至加完所有主药，取出，将载药微丸60℃条件置热风循环烘箱中干燥3小时。 

2)抗氧化层：将载药微丸置离心造粒机中，调节离心造粒机参数，进风量中，进风温度25～30℃，转盘转速150～200rpm，喷液4～10rpm，喷洒15％虫胶95％乙醇溶液，同时撒入L-半胱胺酸，直至L-半胱胺酸使用完毕，取出微丸60℃条件置热风循环烘箱中干燥6小时。 

3)包衣：用乙醇配制30％虫胶溶液，作为包衣液。继续将干燥后的微丸放入离心造粒机中，调节参数，进风量中，进风温度25～35℃，转盘转速 150～200rpm，喷液5～10rpm，同时加入适量的滑石粉。 

4)干燥老化：将包衣后的微丸取出放入老化锅中，调节温度为40℃，锅体转速为6R/min，风机风量为300立方米/h，控制湿度在30％以下，老化6小时得到。 

实施例3：制备维生素C缓释片剂 

维生素C      1000g      羟丙甲纤维素K4M     360g 

微晶纤维素   260g       滑石粉              12g 

二氧化硅     12g        酒石酸              1.5g 

依地酸二钠   1g         乙醇                适量 

制备过程： 

首先将酒石酸、依地酸二钠溶于适量的75％乙醇中；称取维生素C、羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素置湿法混合制粒机中混合均匀，再加入上述乙醇溶液制粒。湿粒50℃烘箱干燥，干颗粒过20目筛整粒；再称取滑石粉、二氧化硅加入到上述颗粒中，混合均匀，压片即得维生素C缓释片剂。 

实施例4：制备维生素C干混悬剂 

维生素C           250g   酒石酸          2g 

依地酸二钠        1g     乙基纤维素     45g 

单硬脂酸甘油酯    10g    蔗糖           672g 

羧甲基纤维素钠    15g    二氧化硅       5g 

操作过程： 

1、将酒石酸、依地酸二钠、单硬脂酸甘油酯加入到适量95％乙醇中搅拌溶解；将乙基纤维素溶于95％中配制成10％浓度；再将上述两溶液混合搅拌均匀。 

2、将维生素C放入流化床中，设置参数，用上述混合溶液包衣。包衣完毕 后，继续在流化床中干燥； 

3、将处方量的蔗糖与羧甲基纤维素钠混合均匀，再用纯化水制软材，20目筛制颗粒，湿颗粒60℃烘箱干燥。 

4、将包衣原料颗粒与辅料颗粒及二氧化硅混合均匀即得。 

实施例5：释放度检测。 

取实施例1、实施例2、实施例3和实施例4制得的维生素C缓释制剂，采用中国药典2005版所规定的释放度测试第一法，溶出检测第二法的装置，以刚煮沸的冷水的L-半胱氨酸溶液为介质，进行检测。溶液的颜色，按照中国药典2005版所规定的紫外-可见分光光度法，在440nm的波长处测定吸光度，不得过0.07。 

结果：样品在2h、6h和20h的释放度结果如下表所示；各样品在2h、6h和20h的平均释放度分别为标示量的15％～45％、35％～75％和75％以上，均符合质量标准。 

表1：样品的释放度检测结果如下： 

实施例6：稳定性影响因素试验 

测试实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所得的维生素C缓释制剂和市售参比维生素C片，除去外包装在不同条件下放置10天，考察样品的外观性状、释放度、含量的变化。重点对比样品的颜色变化即溶液的颜色吸光度A。 

1、高温试验。 

将样品和参比样品置于洁净表面皿中，60℃下放置10天，于第5天和第10天取样考察。 

结果：如下表所示，实施例所得样品在高温条件下，样品外观、溶液颜色吸收值、含量和释放度均无明显差异，各项检测指标均在质量标准范围内。参比制剂溶液颜色A值升高较明显。 

表2： 

2、高湿试验 

将实施例所得样品与参比制剂维生素C片，置恒湿的密封容器中，在25℃分别于相对湿度90％±5％条件下放置10天，于第5、10天时取样考察。若吸湿增重5％以上，则在相对湿度75％±5％条件下，同法进行试验。 

结果：如下表所示，在相对湿度90％±5％条件下，留样10天，吸湿增重没 有超过5％，含量和释放度均无明显差异，各项检测指标均在合格范围内。参比制剂溶液颜色A值升高明显。 

表3 

3、强光照射试验 

将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所得样品与参比制剂维生素C片，置光照装置内，于照度4500±500Lx的条件下放置10天。于第5、10天时取样考察。 

结果：如下表所示，样品在强光4500±500Lx的条件下放置10天，样品外观、含量和释放度均无明显差异，各项检测指标均在合格范围内。参比样品溶液颜色吸收值有明显升高，片外观变色。 

表4： 

上述试验结果表明，本发明实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所得的维生素C缓释制剂受环境因素变化的影响很小，稳定性较高。 

实施例7：加速试验 

将实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所得样品，分别置于温度40±2℃、相对湿度75±5％条件下放置6个月。分别于1、2、3、6个月时取样检测，并与0月结果比较，以考察样品外观、释放度、含量的变化。 

结果：如下表所示，在加速试验条件下，留样6个月，样品外观、含量和释放度均无明显变化，溶液颜色吸收值略有升高，但远低于质量标准限度。 

表5： 

实施例8：室温留样稳定性试验。 

实施例1、实施例2、实施例3和实施例4所得样品，置于室温条件下放置，分别3、6、9、12、18、24个月取样检测，并与0月结果比较，以考察样品性状、释放度、颜色吸收值、含量的变化。 

表6： 

Claims (10)

1.稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于包括维生素C、抗氧增效剂、金属离子螯合剂。

2.根据权利要求1所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的抗氧增效剂为酒石酸、核黄素、硫脲、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠中的一种或多种混合。

3.根据权利要求1所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的金属离子螯合剂为依地酸二钠或二巯乙基甘氨酸。

4.根据权利要求1所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释制剂的剂型为片剂、干混悬剂或微丸。

5.根据权利要求4所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释片剂包括维生素C 10％～30％，填充剂10％～60％，高分子骨架材料15％～55％，抗氧增效剂0.01％～0.5％，金属离子螯合剂0.01％～0.1％，粘合剂0％～20％，润滑剂0.1％～3％。

6.根据权利要求4所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释干混悬剂包括维生素C15％～30％，填充剂40％～80％，抗氧增效剂0.01％～0.5％，金属离子螯合剂0.01％～0.1％，助悬剂0.1％～1％，包衣材料1％～10％。

7.根据权利要求4所述的稳定的维生素C缓释制剂，其特征在于所述的维生素C缓释微丸包括空白丸芯8％～20％、维生素C 60％～80％、金属离子螯合剂0.01～0.05％、抗氧增效剂0.1％～5％、抗氧化剂1％～5％、包衣材料3％～10％。

8.根据权利要求5所述的稳定的维生素C缓释制剂的制备方法，其特征在于所述的维生素C缓释片剂的制备，首先将抗氧增效剂和金属离子螯合剂溶于乙醇溶液中，称取维生素C、填充剂、高分子骨架材料、粘合剂置于湿法混合制粒机中混合均匀，再加入上述的乙醇溶液制粒，再经烘干、整粒，再加入润滑剂混合均匀后压片得到。

9.根据权利要求6所述的稳定的维生素C缓释制剂的制备方法，其特征在于制备维生素C缓释干混悬剂，首先将抗氧增效剂、金属离子螯合剂和包衣材料溶于乙醇得包衣溶液，然后将维生素C置于流化床中，用包衣溶液进行包衣，包衣完毕后干燥得包衣颗粒，再将填充剂和助悬剂混合均匀，制软材，过筛制成颗粒后干燥得辅料颗粒，将包衣颗粒和辅料颗粒混合均匀得到维生素C缓释干混悬剂。

10.根据权利要求7所述的稳定的维生素C缓释制剂的制备方法，其特征在于制备维生素C缓释微丸的方法，包括如下步骤：(1)负载主药，在空白丸芯上喷洒含金属离子螯合剂、抗氧化增效剂的粘合剂溶液，同时加入主药维生素C，直至上完主药；(2)抗氧化层，在载药层外面用粘合剂溶液包被抗氧化层；(3)包衣，用乙醇溶液配制一定浓度的包衣辅料溶液进行包衣，同时加入润滑剂；(4)得到的微丸进行干燥老化。