CN104274388A - 维生素c缓释栓剂组合物及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域，涉及维生素C缓释栓剂的组合物及制备方法。先将一部分维生素C和缓释材料制成一种缓释颗粒，然后将维生素C和维生素C缓释颗粒按照一定的比例分散到聚乙二醇和硬脂的基质中。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种维生素C缓释栓剂组合物及栓剂的制备方法。
背景技术
细菌性阴道炎是女性一种常见病，目前治疗方法是采用各种抗生素、抗菌药物来杀灭有害菌，这样的治疗方案会造成一个误区，即这些药物能够将阴道内有益菌和有害病菌全部杀灭，造成阴道内细菌菌群失调而引发其他病症。目前已经发现阴道分泌物有29种之多的微生物，在正常阴道环境下菌群中乳杆菌占优势。阴道内正常存在的乳杆菌对维持女性生殖道正常菌群起着关键的作用。阴道内鳞状上皮细胞内的糖原经乳杆菌的作用，分解成乳酸，使阴道局部形成弱酸性环境( pH≤4.5，多在3.8～4.4) ，这样可以抑制其他寄生菌的过度生长; 此外，乳杆菌通过替代、竞争排斥机制阻止致病微生物粘附于阴道上皮细胞; 同时，分泌过氧化氢、细菌素、类细菌素和生物表面活性剂等抑制致病微生物生长，从而维持阴道内部微生态环境的平衡。
正常育龄期女性阴道pH为3.8～4.4，其酸性程度是控制菌群构成的首要机制，它决定了阴道内生长的细菌一般情况下都呈嗜酸性或耐酸的菌种。这一酸度主要是由乳酸菌产生的乳酸所致，另一方面也与阴道上皮细胞产生并释放入阴道分沁物中包括乳酸在内的短链脂肪酸有关。
维生素C在国外用来治疗阴道炎症，这是利用维生素C酸性的原理，通过维生素C降低阴道内pH来抑制其他寄生菌的生长从而调节阴道内部的微环境。维生素又称抗坏血酸，是一种含有6个碳原子的酸性多羟基化合物。维生素C在酸性环境中稳定，遇空气中氧、热、光、碱性物质，特别是有氧化酶及痕量铜、铁等金属离子存在时，可加速其氧化破坏。维生素C在体内与人体胶原形成，组织修补（包括某些氧化还原作用），苯丙氨酸、酪氨酸、叶酸的代谢，铁、碳水化合物的利用有很大关系，并且在脂肪、蛋白质的合成，维持免疫功能，保持血管的完整，促进非血红素铁吸收等过程也是所必需的物质。
在人体内，维生素C是高效抗氧化剂，用来减轻抗坏血酸过氧化物酶基底的氧化应力。 还有许多重要的生物合成过程中也需要维生素C参与作用。在欧洲维生素C也用来治疗阴道瘙痒等疾病，这是由于维生素C为抗坏血酸可以调节阴道的pH，使阴道处于酸性的环境，抑制阴道内不良菌的生长，促进阴道菌的生长。稳定的pH更加有利于有益菌菌群的生长和炎症的治疗。
发明内容
本发明中，我们制备了一种含维生素C的缓释栓剂，先将一部分维生素C和缓释材料制成一种缓释颗粒，然后将维生素C和维生素C缓释颗粒按照一定的比例分散到栓剂基质中，混合均匀，装入模具中制备成含维生素C缓释栓剂，栓剂在给药部位融化后释放药物，一部分迅速释放，另一部分缓慢释放，能够较长时间维持阴道所需的酸性环境，从而达到调节阴道内部菌群失衡的治疗效果。
本发明组合物的治疗活性药物是维生素C,优选的有效剂量为含有200-500mg，其中优选的剂量为100-400mg.最优选的剂量为200-300mg。
在本发明中维生素C和维生素C缓释颗粒所含的维生素C的比例是1:2-1:1，优选的比例是1:1.5-1:1,这样能维生素C速释部分和维生素C缓释部分协同作用使药物以一定的速度缓慢释放，从而达到所需要的治疗效果。
本发明的维生素C缓释栓剂组合物在室温下为固体状态，在接近人体体温的温度会融化，从而释放药物，维生素C缓释栓剂基质和所选用的辅料融化温度为35-45℃，基质和其他选用辅料的更优选的溶化温度为37-40℃。
融变温度是栓剂的一个重要指标，这和栓剂所选用的辅料种类和配比有关，在本发明中溶变温度测定通过融变仪测定，将样品置融变仪上，按照标准测定方法来测定。
对于本发明的维生素C缓释栓剂，作为活性药物的维生素C分为两部分，一部分为维生素C原料起到速释的作用，一部分为维生素C缓释颗粒起到缓释的作用，制备时可以先将药物和缓释颗粒可以同时加入，也可以将药物和缓释颗粒分次分批按照一定比例加入，这对于栓剂最终在给药部位释放药物发挥药效无影响。
这种包括速释药物和缓释颗粒的组合物栓剂，由于药物具有较强的酸性，在本发明中经过大量试验发现混合脂肪酸甘油酯和聚乙二醇的一定比例的组合作为栓剂基质，这样的组合制备的栓剂能达到栓剂制剂的要求，而且药物的酸性对栓剂的成型影响会最小。栓剂基质的主要的作用是成型和调节药物给药部位的释放速度，栓剂能使药物在体温的温度或稍低的温度融化，将药物和药物颗粒释放出来发挥药效。维生素C缓释颗粒是将维生素C和缓释材料乙基纤维素、醋酸纤维素混合均匀，加入乙醇溶液制粒，烘干，整粒形成的缓释颗粒，维生素C通过缓释材料阻滞释放。
针对维生素C这个易溶于水的药物而言，乙基纤维素和醋酸纤维素是较好缓释材料，两者可以单独使用也可以按照一定比例混合使用。通过和药物混合制备成缓释颗粒发挥作用。
乙基纤维素，根据粘度的不同，采用不同的量达到同样的效果，在本发明中，维生素C和乙基纤维素的比例重量比为30%-50% 。对于醋酸纤维素和乙基纤维素这样的缓释材料，不同粘度和用量可以达到同样的释放效果，这些可以通过简单的实验来确定。
维生素缓释颗粒的制备是采用70-100%乙醇溶液来制备的，具体是将维生素C和缓释材料混合均匀，将混合物以乙醇溶液制粒，在一定的温度下烘干，再进行整粒成为一定粒度范围的颗粒。
维生素C缓释颗粒的粒度对于维生素C的释放速度和程度有着一定的影响，对于本发明而言，采用10目-24目的筛网可以得到合适释放结果。
栓剂的制备离不开栓剂的基质，本发明中栓剂的基质为聚乙二醇和混合脂肪酸甘油酯的混合物，制备时将基质按比例混合，在一定的温度下融化，将药物和缓释颗或其他添加物粒加入其中，搅拌均匀，再将混合好的基质填入模具或者预成型的模具中，冷却，即可。
在本发明中聚乙二醇和混合脂肪酸甘油酯的重量比的比例在1:0.02-1:1，优选的比例为1:0.05-1:0.5，更优选的比例为1:：0.08-1:0.3。聚乙二醇分子量不同和混合脂肪酸甘油酯的比例会有所变化。
聚乙二醇为由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。相对分子质量不同而性质不同，从无色无臭黏稠液体至蜡状固体。在本发明中选用的聚乙二醇为蜡状固体，本发明中选用的栓剂基质聚乙二醇的平均分子分子量为4000～12000。医药级别和化工级别的聚乙二醇6000和聚乙二醇4000均能够实现本发明之目的。
混合脂肪酸甘油酯也称硬脂，为C8-C18饱和脂肪酸的甘油一酯，甘油二酯及甘油三酯的混合物，为蜡状固体，在药学中通常作为表面活性剂使用，也做栓剂的基质和缓释阻值剂应用。
在本发明中作为基质的聚乙二醇4000和混合脂肪酸甘油酯的重量比为1:0.1-1:1,优选的比例为1：1:0.2-1:0.8。
在本发明中作为基质的聚乙二醇6000和混合脂肪酸甘油酯的重量比为1:0.15-1:1,优选的比例为1：1:0.2-1:0.8。
生物相容性材料和一些表面活性剂，助悬剂，根据药物和组合物的性质进行添加，改变组合物的性质，进一步提高栓剂的稳定性，这些参数和量可以通过简单的物理化学试验进行筛选。这些辅料和材料的加入对维生素缓释栓剂的释放行为影响不大，但是在很大程度上明显能提高药物的稳定性，制剂的成形性等性质。
可以加入的表面活性剂非离子表面活性剂，不局限于聚山梨酯，脂肪酸山梨坦和聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物类如泊洛沙姆等。
可以加入的助悬剂为药学中熟知并经常应用的，包括天然的高分子助悬剂：主要是胶树类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶、桃胶等。阿拉伯胶和西黄蓍胶可用其粉末或胶浆；植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等；合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类，如甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。其他如卡波姆、聚维酮、葡聚糖等。
可以加入金属离子络合剂包括依地酸二钠和依地酸钙钠，可以使其中的一种或两者任意比例的组合。络合剂可以络合药物中的重金属离子，阻滞药物降解，提高药物的稳定性，本发明中依地酸二钠，依地酸钙钠的用量为0.01%-1%，进一步优选的量为0.05%-0.2%。
本发明的维生素C缓释栓剂的制备可采用一体成型设备制备，就是先将栓剂的基质放入锅内加热熔融，控制一定的温度，然后加入一定比例维生素C和维生素缓释颗粒混合，维生素C和维生素C缓释颗粒的加入可以在基质熔融前加入也可在基质熔融后加入，然后混合均匀，将铝塑或塑料的材料融化成为模，模的一端开口，将融化的药物和基质的混合液注入到铝塑后塑料的模中，然后封口，装入熔融基质和药物的铝塑板切割，按照需要可控制1快铝塑板上栓剂的数量，然后在室温或冷冻机上冷冻固化。
具体实施方式
结合实施例对本发明做进一步的描述，但以下实施例不作为对本发明的限制。
实施例1
处方：
维生素C 350g
乙基纤维素 30g
聚乙二醇4000 110g
混合脂肪酸甘油酯 80g
依地酸二钠 0.25g
80%乙醇溶液 10ml
工艺过程
（1）维生素C缓释颗粒的制备，将维生素C粉碎,过80目筛网后备用，取一部分加入处方量乙基纤维素，以80%的乙醇水溶液制粒， 20目筛网制粒，40度烘干，过24目筛网整粒备用。
（2）在制备容器中加入聚乙二醇、依地酸二钠和混合脂肪酸甘油酯，加热至50±2℃，冷却至40±2℃，搅拌均匀，在制备的过程中，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
（3） 把基质转移到装有均质设备的第二个配制容器中，将维生素C原料(粉碎过80目筛网)和维生素缓释颗粒加入到熔融的基质中，搅拌混合，均质化得到均匀的分散体，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
（4）保持温度40±2℃，应用自动成型或单独填充的设备将混合均匀的基质药物混合物填充进入模具中，冷却，既得2.5g的维生素C缓释栓剂，平均栓重约2.5g, 每枚含维生素C的标示量为350mg。
实施例2
处方
维生素C 30g
乙基纤维素 40g
聚乙二醇6000 150g
混合脂肪酸甘油酯 50g
吐温-80 2ml
依地酸钙钠 0.25g
80%乙醇溶液 10ml
工艺
（1）维生素C缓释颗粒的制备，将维生素C粉碎,过80目筛网后备用，取一部分处方量加入处方量乙基纤维素，以80%的乙醇水溶液制粒，20目筛网制粒，40℃烘干，过24目筛网整粒备用。
（2）在制备容器中加入聚乙二醇、吐温-80、依地酸钙钠和混合脂肪酸甘油酯，加热至60±2℃，冷却至40±2℃，搅拌均匀，在制备的过程中，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
（3）在预热的过滤器，把基质转移到装有均质设备的第二个配制容器中，将维生素C原料(粉碎过80目筛网)和维生素缓释颗粒加入到熔融的基质中，搅拌混合，均质化得到均匀的分散体，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
（4）保持温度40±2℃，应用自动成型或单独填充设备将混合均匀的基质药物混合物填充进入模具中，冷却，既得2.5g的维生素C缓释栓剂，平均栓重约2.7g, 每枚含维生素C的标示量为300mg。
实施例3
处方
维生素C 20g
醋酸纤维素 50g
聚乙二醇6000 200g
混合脂肪酸甘油酯 30g
依地酸二钠 0.25g
80%乙醇溶液 10ml
工艺
(1)维生素C缓释颗粒的制备，将维生素C粉碎,过80目筛网后备用，取一部分处方量加入处方量乙基纤维素，以80%的乙醇水溶液制粒，20目筛网制粒，40℃烘干，过24目筛网整粒备用。
(2)在制备容器中加入聚乙二醇、依地酸二钠和混合脂肪酸甘油酯，加热至50±2℃，冷却至40±2℃，搅拌均匀，在制备的过程中，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
(3)在预热的过滤器，把基质转移到装有均质设备的第二个配制容器中，将维生素C原料(粉碎过80目筛网)和维生素缓释颗粒加入到熔融的基质中，搅拌混合，均质化得到均匀的分散体，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
(4)保持温度40±2℃，应用自动成型或单独填充设备将混合均匀的基质药物混合物填充进入模具中，冷却，既得3.0g的维生素C缓释栓剂，平均栓重约2.5g, 每枚含维生素C的标示量为200mg。
实施例4
处方
维生素C 25g
醋酸纤维素 30g
聚乙二醇4000 100g
聚乙二醇6000 50
混合脂肪酸甘油酯 20g
司盘-60 1g
依地酸二钠 0.25g
90%乙醇溶液 10ml
(1)维生素C缓释颗粒的制备，将维生素C粉碎,过80目筛网后备用，取一部分处方量加入处方量醋酸纤维素，以90%的乙醇水溶液制粒， 20目筛网制粒，40℃烘干，过24目筛网整粒备用。
(2)在制备容器中加入聚乙二醇、司盘60、依地酸二钠和混合脂肪酸甘油酯，加热至50±2℃，冷却至40±2℃，搅拌均匀，在制备的过程中，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
(3)在预热的过滤器，把基质转移到装有均质设备的第二个配制容器中，将维生素C原料(粉碎过80目筛网)和维生素缓释颗粒加入到熔融的基质中，搅拌混合，均质化得到均匀的分散体，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
(4)保持温度40±2℃，应用自动成型或单独填充的设备将混合均匀的基质药物混合物填充进入模具中，冷却，既得2.5g的维生素C缓释栓剂，平均栓重约2.5g, 每枚含维生素C的标示量为250mg。
实施例5
处方
维生素C 25g
醋酸纤维素 60g
聚乙二醇6000 100g
混合脂肪酸甘油酯 10g
依地酸二钠 0.25g
85%乙醇溶液 10ml
(1)维生素C缓释颗粒的制备，将维生素C粉碎,过80目筛网后备用，取一部分处方量加入处方量醋酸纤维素，以85%的乙醇水溶液制粒，20目筛网制粒，40℃烘干，过24目筛网整粒备用。
(2)在制备容器中加入聚乙二醇、依地酸二钠和混合脂肪酸甘油酯，加热至50±2℃，冷却至40±2℃，搅拌均匀，在制备的过程中，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
(3)在预热的过滤器，把基质转移到装有均质设备的第二个配制容器中，将维生素C原料(粉碎过80目筛网)和维生素缓释颗粒加入到熔融的基质中，搅拌混合，均质化得到均匀的分散体，容器中基质的温度始终维持在40±2℃。
(4) 保持温度40±2℃，应用自动成型或单独填充的设备将混合均匀的基质药物混合物填充进入模具中，冷却，既得2.5g的维生素C缓释栓剂，平均栓重约2.5g, 每枚含维生素C的标示量为250mg。
Claims (7)
1.一种维持阴道微环境维生素C缓释栓剂，由维生素C、维生素C缓释颗粒、栓剂基质等成分组成,其中栓剂的基质为聚乙二醇和混合脂肪酸甘油酯组成。
2.如权利要求1所述的维生素C缓释颗粒，由维生素C和缓释材料乙基纤维素醋酸纤维素制备而成。
3.如权利要求1所述的维生素C缓释栓剂，其中维生素C缓释颗粒和维生素C和比例为1：1.5-1：1。
4.如权利要求3所述的维生素C缓释栓剂，制备采用的栓剂基质为聚乙二醇和混合脂肪酸甘油酯的混合物，优选的聚乙二醇和混合脂肪酸甘油酯比例为1:0.02-1:1。
5.如权利要求4所述维生素C缓释栓剂的栓剂基质，更优选的聚乙二醇和混合脂肪酸甘油酯比例为1:0.08-1:0.3。
6.如权利要求5所述的维生素C缓释栓剂，还含有络合剂依地酸二钠和依地酸钙钠，可以是两者之一或任意比例的混合，依地酸二钠，依地酸钙钠的用量为0.01%-1%，进一步优选的量为0.05%-0.2%。
7.如权利要求1所述的维生素C缓释栓剂,优选单个栓剂的维生素C的剂量为200-500mg ，其中优选的剂量为100-400mg最优选的剂量为200-300mg。
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Denomination of invention: Vitamin C sustained-release suppository composition and preparation method thereof Effective date of registration: 20191121 Granted publication date: 20170215 Pledgee: Zijin Branch of Nanjing Bank Co., Ltd. Pledgor: Nanjing Zeheng Pharmaceutical Science & Technology Co., Ltd. Registration number: Y2019980000676 |