CN104666250B - 一种金霉素缓释微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种金霉素缓释微球的制备方法。本发明将金霉素、蒙脱石混合,加入水中制备混悬液,再加到海藻酸钠溶液中混匀,滴入氯化钙溶液中交联,收集凝胶球,风干,即得金霉素缓释微球。本发明对金霉素蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合的条件进行了优化,采用高速率的磁力搅拌混匀很好地解决混合液粘度较高,搅拌困难的问题,充分的搅拌可使混合液分散均匀,利于金霉素的稳定及缓释微球的形成;另外,本发明还对干燥方法进行了优化,采用乙醇浸泡风干法克服了其他干燥方法的缺点,所干燥的微球形态规整,干燥时间较短,乙醇浸泡微球及室温环境利于维持金霉素性质的稳定。
Description
技术领域
本发明属于饲料添加剂领域,具体涉及一种金霉素缓释微球的制备方法。
背景技术
金霉素(Chlortetracycline)又称氯四环素,属四环素类衍生物的一种,是一种高效广谱抗生素,对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等均有抑制作用,作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合,抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。
金霉素作为高效广谱抗生素可抑制或杀灭畜禽消化道某些病原微生物,促进有益菌群的生长、繁殖,调控肠道微生态,改善肠道状态,提高营养物质的利用率,增强畜禽的抗病能力,具有促生长和保健的功能。在国内外畜禽生产中以预防剂量(50~75毫克/千克)在饲料中使用,目的是促进畜禽生长。目前,金霉素在养殖业作为保健用药和预防疾病用药的比例越来越大。
饲用金霉素由发酵液中加入碳酸钙后直接喷雾而成,属于全发酵类产品,形成的产品粉末较多,在生产和使用过程中容易产生粉尘,污染环境,也易使环境中细菌产生耐药性。同时饲用金霉素在胃液中释放迅速,容易水解,利用率较低。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明提供一种金霉素缓释微球的制备方法。本发明对金霉素蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合的条件进行了优化,采用高速率的磁力搅拌混匀很好地解决混合液粘度较高,搅拌困难的问题,充分的搅拌可使混合液分散均匀,利于金霉素的稳定及缓释微球的形成;另外,本发明还对干燥方法进行了优化,采用乙醇浸泡风干法克服了其他干燥方法的缺点,所干燥的微球形态规整,干燥时间较短,乙醇浸泡微球及室温环境利于维持金霉素性质的稳定。
本发明的上述目的是通过以下技术方案予以实现的。
一种金霉素缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将20~29份金霉素、88~128份蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,混匀得到混悬液;
S2.将50~80份海藻酸钠加入4000份水中,加热混匀得到海藻酸钠溶液;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌混匀,转速为1000~1200r·min-1,搅拌60~120min得到混合物;
S4.将上述混合物以3.5-10ml/min的速度滴入0.2~3.0%氯化钙溶液中交联30~90min,洗涤,无水乙醇浸泡30~90min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素缓释微球;
上述各组分的份数为重量份数;所述海藻酸钠的分子量为3000-180000。
本发明对搅拌混匀的条件要求较高,由于蒙脱石中含有二价金属阳离子,金霉素蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合可使海藻酸钠发生交联反应,本发明采用磁力搅拌混匀,转速为1000~1200r·min-1,搅拌60~120min得到混合物,可以很好地解决混合液粘度较高,搅拌困难的问题,充分的搅拌可使混合液分散均匀,搅拌速率过低、时间过短易导致蒙脱石堵塞滴孔,搅拌时间过长不利于金霉素的稳定,并且,由于混合物粘度较高,磁力搅拌转子旋转速率会受到混合物阻力的严重影响,随着旋转速率的增加,阻力也增大,当旋转速率设置过高时,由于阻力过大,转子实际旋转速率会减小甚至转子停止旋转,低于设置的旋转速率,影响搅拌的效果,因此,搅拌速率不宜设置过高。此外,本发明还对干燥方法进行了选择,冷冻干燥法制备的微球表面凹陷,呈蜂窝状,耗时较长;直接风干干燥法制备的微球呈扁平状,球形不规则,耗时较长;烘箱干燥法温度较高,不利于金霉素的稳定,制得的微球呈扁平状;本发明采用乙醇浸泡风干法克服了以上缺点,所干燥的微球形态规整,干燥时间较短,乙醇浸泡微球及室温环境利于维持金霉素性质的稳定。
本发明通过大量的实验研究,总结得到金霉素、蒙脱石以及海藻酸钠的重量份数配比,只有各组成份数在本发明范围内,蒙脱石与金霉素协同应用于仔猪腹泻才能产生更好的防治效果。同时,本发明各工艺参数与各物质的用量和浓度相互影响、相互配合,制备得到的金霉素缓释微球,球形规整,包封率高,保障金霉素缓释微球在肠液中以一定速率缓慢释放,口服多次给药,血药浓度很快达到稳态,金霉素利用率高。
优选地,所述各组分的重量份为:金霉素22-27份,蒙脱石90-112份,海藻酸钠65-80份。
优选地,所述海藻酸钠的分子量为4000-15000。
优选地,S1所述混匀方式为磁力搅拌,转速为200~500r·min-1,搅拌时间为60~120min。
优选地,S2所述加热的温度为60~90℃。更优选地,所述加热温度为90℃。
优选地,S4所述氯化钙溶液的质量分数为1.5-3.0%。
优选地,S4所述洗涤为水洗三次。
优选地,S4所述无水乙醇浸泡时间为40-65min。
优选地,S4所述交联的时间为30-45min。
优选地,S3所述磁力搅拌转速为1000-1100r·min-1,搅拌时间70-100min。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
(1)本发明对金霉素蒙脱石悬浮液与海藻酸钠溶液混合的条件进行了优化,采用磁力搅拌混匀,转速为1000~1200r·min-1,搅拌60~120min得到混合物,很好地解决混合液粘度较高,搅拌困难的问题,充分的搅拌可使混合液分散均匀,利于金霉素的稳定及缓释微球的形成;另外,本发明还对干燥方法进行了优化,采用乙醇浸泡风干法克服了其他干燥方法如冷冻干燥法、直接风干干燥法、烘箱干燥法等的缺点,所干燥的微球形态规整,干燥时间较短,乙醇浸泡微球及室温环境利于维持金霉素性质的稳定。
(2)本发明通过大量的实验研究,总结得到金霉素、蒙脱石以及海藻酸钠的重量份数配比,只有各组成份数在本发明范围内,蒙脱石与金霉素协同应用于仔猪腹泻才能产生更好的防治效果。同时,本发明各工艺参数与各物质的用量和浓度相互影响、相互配合,制备得到的金霉素缓释微球,球形规整,包封率高,保障金霉素缓释微球在肠液中以一定速率缓慢释放,口服多次给药,血药浓度很快达到稳态,金霉素利用率高。
(3)制备得到的缓释微球具有pH敏感性、缓释性及肠溶性,强酸性条件下难以溶解,弱酸、中性及弱碱性条件下易于溶解,可维持金霉素在胃中的稳定,载体蒙脱石除具有控失剂功能外,还具有止泻功效和有很强的吸附性,利用其吸附性能,可提高金霉素在肠道中的分布,蒙脱石与金霉素协同应用于仔猪腹泻可产生更好的防治效果。
(4)本发明所述制备方法工艺流程简单,包封率高,可达87.59%,载药率可达13.74%。本发明缓释微球能够显著改善金霉素在肠道中的药效。进入肠道可抑制或杀灭畜禽消化道某些病原微生物,促进有益菌群的生长、繁殖,调控肠道微生态,改善肠道状态,提高营养物质的利用率,从而达到促生长和保健的功能。
附图说明
图1为实施例5金霉素缓释微球体外释放曲线。
图2为实施例5饲用金霉素体外释放曲线。
图3为实施例5金霉素缓释微球和饲用金霉素的血药浓度-时间曲线。
具体实施方式
下面结合说明书附图和具体实施例来进一步详细阐述本发明。但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明,本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将2.0g金霉素、11.8g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为200r·min-1,搅拌时间为120min;
S2.将6.0g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为60℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1200r·min-1,搅拌时间为120min;
S4.将上述混合物以5ml/min的速度滴入0.2%氯化钙溶液中交联30min,水洗三次,无水乙醇浸泡90min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为12000。
按照金霉素含量测定的方法,测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率,测得载药量为7.75%,包封率为64.91%。
实施例2
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将2.3g金霉素、11.0g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为500r·min-1,搅拌时间为90min;
S2.将6.5g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为90℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1000r·min-1,搅拌时间为120min;
S4.将上述混合物以8ml/min的速度滴入3.0%氯化钙溶液中交联30min,水洗三次,无水乙醇浸泡30min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为8000。
按照金霉素含量测定的方法,测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率,测得载药量为9.55%,包封率为74.71%。
实施例3
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将2.8g金霉素、10.3g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为500r·min-1,搅拌时间为90min;
S2.将6.5g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为70℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1000r·min-1,搅拌时间为120min;
S4.将上述混合物以10ml/min的速度滴入2.0%氯化钙溶液中交联30min,水洗三次,无水乙醇浸泡45min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为5000。
按照金霉素含量测定的方法,测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率,测得载药量为12.49%,包封率为76.02%。
实施例4
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将2.9g金霉素、9.8g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为500r·min-1,搅拌时间为60min;
S2.将7.0g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为90℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1100r·min-1,搅拌时间为80min;
S4.将上述混合物以8ml/min的速度滴入3.0%氯化钙溶液中交联35min,水洗三次,无水乙醇浸泡60min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为12000。
按照金霉素含量测定的方法,测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率,测得载药量为13.74%,包封率为87.59%。
实施例5
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将2.3g金霉素、9.5g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为500r·min-1,搅拌时间为90min;
S2.将8.0g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为90℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1000r·min-1,搅拌时间为120min;
S4.将上述混合物以4ml/min的速度滴入0.8%氯化钙溶液中交联30min,水洗三次,无水乙醇浸泡45min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为8000。
按照金霉素含量测定的方法,测定预混剂中金霉素的含量并计算载药量和包封率,载药量为10.14%,包封率为82.58%。
取制备得到的缓释微球及现有饲用金霉素分别进行体外释放试验和体内释放试验:
①将上述缓释微球与饲用金霉素进行体外释放试验,试验所用缓冲液为柠檬酸-磷酸氢二钠缓冲液。试验结果表明,如图1所示,所制备的缓释微球在pH2.5时,难以释放,120min时累计释放度低于20%,随着pH变大,缓释微球以较高速率持续释放,在pH4.5、pH6.5时,累积释放度最大值接近80%,pH6.8、pH7.0、pH7.2时累积释放度检测值较低,且在高pH值条件下,累积释放度出现峰值,主要由于在高pH值条件下金霉素易于降解。如图2所示,饲用金霉素在pH2.5时,易于释放,15min时累积释放度为74.80%,30min时累积释放度为81.93%,随着pH变大,累积释放度逐渐减小,且在30min时累积释放度接近最大值,pH4.5、pH6.5、pH6.8、pH 7.0、pH 7.2时累积释放度最大值介于38.00%-54.00%之间,与pH2.5时累积释放度差异显著,主要由于饲用金霉素有效成分金霉素钙盐在高pH值时难于溶解,并且pH较高时金霉素不稳定,易于降解。相对于饲用金霉素,金霉素缓释微球在低pH值难以释放,高pH值时缓慢释放,具备良好的缓释性及肠溶性,因此所制备的金霉素缓释微球具有优越的释放性能。
②将上述缓释微球与饲用金霉素进行体内释放试验,采用经典代谢试验和代谢笼法。试验动物为6头断奶仔猪,体重为18.05±1.05kg,随机分为两组,每组3头,采用自身对照随机二药剂、二周期交叉试验设计方法,将6头猪随机编号,其中3头灌服10%金霉素缓释微球,3头灌服20%饲用金霉素。灌服给药剂量10mg/kg.bw(以金霉素计),每天给药两次,给药时间为早上8点和下午4点,给药周期为7天,每次给药后饲喂仔猪全价饲料,饲喂量为体重的2%,自由饮水。采集样品为血浆和粪便,血浆于每次给药后第1、3、5h采集,并于第一次给药前采集空白血,每次采血4mL左右,置于含肝素的离心管中,4000rpm离心10min,分离血浆,粪便收集采用全收粪法,收集时间为每次给药前5min,血浆和粪便-20℃冰箱保存,待测。一个药动周期结束,经过15天的空白期后,给药制剂互换。
血浆采用HPLC法检测,结果如图3所示。由图3可知,开始给药后的第1天,两种金霉素制剂血药浓度上升均较快,给药后第3小时左右首次达到峰值,其中金霉素缓释微球首次峰浓度为0.90ug/ml,饲用金霉素首次峰浓度为1.17ug/ml,给药后第2~5天内,血药浓度开始趋于稳态水平,金霉素缓释微球的血药浓度略低于饲用金霉素,给药后第6~7天内,血药浓度均维持稳态水平,且两种制剂的药时曲线趋于一致。稳态水平下,金霉素缓释微球的血药浓度均在0.50-1.20ug/ml之间,饲用金霉素的血药浓度均在0.40-1.40ug/ml之间,金霉素缓释微球的血药浓度波动较小。
粪便采用HPLC法检测,结果如表1、表2所示,从表1~2可以看出,仔猪摄入金霉素后,粪便中均有金霉素原形药物排出,且金霉素含量上升迅速,在32h~168h含量趋于稳定,金霉素缓释微球组粪便中金霉素含量整体水平高于饲用金霉素组。将所有时间段收集的粪便质量与金霉素含量相乘,计算各组在试验期内通过粪便排出的金霉素总量。结果,摄入金霉素缓释微球组和摄入饲用金霉素组仔猪的金霉素原形粪便排出的总量分别是摄入量的38.69%和25.72%,两种制剂金霉素原形粪便排泄量差异极显著。因此金霉素缓释微球口服给药可维持较高水平肠道金霉素含量,与辅料蒙脱石协同,对仔猪腹泻可产生更好地防治效果。
表1金霉素缓释微球组仔猪粪便中金霉素含量
注:“—”表示未收集到粪便;表中数值的单位为mg/kg。
表2饲用金霉素组仔猪粪便中金霉素含量
注:“—”表示未收集到粪便;表中数值的单位为mg/kg。
对比例1
本对比例与实施例4制备金霉素缓释微球的方法大体相同,不同之处在于,本对比例中步骤S3磁力搅拌混匀采用如下几种处理条件:处理①-转速为900r·min-1,搅拌90min;处理②-转速为800r·min-1,搅拌50min;处理③-转速为1500r·min-1,搅拌60min;处理④-转速为1350r·min-1,搅拌140min;处理⑤-转速为800r·min-1,搅拌140min;处理⑥-转速为1400r·min-1,搅拌50min。
不同处理条件制备得到金霉素缓释微球的包封率、载药率结果见表1。
表1搅拌条件对制备金霉素缓释微球的影响
编号 | 载药率 | 包封率 |
处理① | 11.73% | 72.41% |
处理② | 11.50% | 68.97% |
处理③ | 12.53% | 79.31% |
处理④ | 12.42% | 81.03% |
处理⑤ | 10.40% | 62.07% |
处理⑥ | 12.8% | 77.59% |
实施例4 | 13.74% | 87.59% |
对比例2
本对比例与实施例4制备金霉素缓释微球的方法大体相同,不同之处在于,本对比例中步骤S4的干燥条件采用如下几种处理条件:处理①-直接风干干燥法:将水洗过的凝胶球分散于吸水纸上,在室温条件下直接放于通风处避光干燥10h左右;处理②-烘箱干燥法:将水洗过的凝胶球分散于吸水纸上,置于烘箱中,调节温度至45℃,避光干燥5h;③-冷冻干燥法:将水洗过的凝胶球置于50ml离心管中,-20℃冰箱冷冻2h,冷冻处理的凝胶球经过冷冻干燥机-80℃避光干燥24h。
表2干燥方法对金霉素缓释微球形态的影响
编号 | 微球形态 |
处理① | |
处理② | |
处理③ | |
实施例4 |
对比例3
本对比例与实施例5制备金霉素缓释微球的方法大体相同,不同之处在于,本对比例金霉素和蒙脱石的重量份数比值为32份:65份。
按照金霉素含量测定的方法,测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率,载药量为13.15%,包封率为68.54%。
将上述缓释微球进行体内释放试验,粪便采用HPLC法检测,结果表明,金霉素原形粪便排出的总量是摄入量的33.85%,而实施例5的金霉素原形粪便排出的总量是摄入量的38.69%,差异显著,说明金霉素和蒙脱石需要在适当的配比范围内才能对机体腹泻产生更好地防治效果。
对比例4
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将1.8g金霉素、13.5g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为500r·min-1,搅拌时间为90min;
S2.将9.0g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为90℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1000r·min-1,搅拌时间为120min;
S4.将上述混合物以4ml/min的速度滴入3.5%氯化钙溶液中交联30min,水洗三次,无水乙醇浸泡45min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为8000。
按照金霉素含量测定的方法,测定预混剂中金霉素的含量并计算载药量和包封率,载药量为5.96%,包封率为76.41%。
本对比例的金霉素、蒙脱石、海藻酸钠的份数不在本发明各组分比值的范围内,其载药量和包封率显著低于实施例5,说明本发明各组分组成份数是经过大量实验研究总结得到,改变任一组成份数,均会对制备得到的金霉素缓释微球的性质造成影响。
对比例5
一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,包括如下步骤:
S1.将2.3g金霉素、9.5g蒙脱石依次加入2000份水中,磁力搅拌,转速为600r·min-1,搅拌时间为90min;
S2.将8.0g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为95℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1300r·min-1,搅拌时间为50min;
S4.将上述混合物13ml/min的速度滴入0.8%氯化钙溶液中交联25min,水洗三次,无水乙醇浸泡30min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;
所述海藻酸钠的分子量为350000。
按照金霉素含量测定的方法,测定预混剂中金霉素的含量并计算载药量和包封率,载药量为9.53%,包封率为74.61。
本对比例的磁力搅拌速度、时间,加热温度,滴入速度等工艺参数不在本发明各参数限定的范围内,其载药量和包封率显著低于实施例5,说明本发明各工艺参数是经过大量实验研究总结得到,并且是与金霉素、蒙脱石及海藻酸钠的组成份数相配合的,各参数之间相互影响,改变任一参数,均会对制备得到的金霉素缓释微球的性质造成影响。
对比例6
本对比例与实施例5制备金霉素缓释微球的方法大体相同,不同之处在于,本对比例将蒙脱石替换为羧甲基纤维素作为辅料,。
按照金霉素含量测定的方法,测定微球中金霉素的含量并计算载药量和包封率,载药量为8.72%,包封率为72.36%。
将上述缓释微球进行体内释放试验,粪便采用HPLC法检测,结果表明,金霉素原形粪便排出的总量是摄入量的29.63%,而实施例5的金霉素原形粪便排出的总量是摄入量的38.69%,差异显著,说明金霉素和蒙脱石具有高效地协同作用,对机体腹泻可产生更好地防治效果。
Claims (1)
1.一种金霉素-蒙脱石缓释微球的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
S1.将2.9g金霉素、9.8g蒙脱石混合均匀,加入2000份水中,磁力搅拌,转速为500r·min-1,搅拌时间为60min;
S2.将7.0g海藻酸钠加入4000份水中,加热制备海藻酸钠溶液,加热温度为90℃;
S3.将S1混悬液加入到S2海藻酸钠溶液中,磁力搅拌均匀,转速为1100r·min-1,搅拌时间为80min;
S4.将上述混合物以8ml/min的速度滴入3.0%氯化钙溶液中交联35min,水洗三次,无水乙醇浸泡60min,过滤,收集凝胶球,自然风干,即得金霉素-蒙脱石缓释微球成品;所述海藻酸钠的分子量为12000。
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CN201510100575.5A CN104666250B (zh) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | 一种金霉素缓释微球的制备方法 |
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CN201510100575.5A CN104666250B (zh) | 2015-03-06 | 2015-03-06 | 一种金霉素缓释微球的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
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金霉素肠道缓释剂型—向安全绿色前进;山中的漫游者;《畜牧人网站》;20130501;第1-2页 * |
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