CN103263400B - 一种金霉素微囊制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种金霉素微囊制剂及其制备方法,按重量份数计,该制剂包含金霉素17.5~35份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~140份。该微囊能够保护金霉素,使它在胃里不被溶出、破坏和吸收,并在进入肠道后缓慢释放,使其对肠道微生物菌落进行调控,改善肠道形态,提高营养物质的利用率,从而达到促生长和保健的功能。同时在治疗方面,微囊作为缓释制剂,药品作用时间延长,血药浓度稳定,减少用药次数,降低养殖户用药成本,提高经济效益。
Description
技术领域
本发明属于饲料添加剂领域,涉及一种金霉素微囊制剂及其制备方法,具体涉及一种肠溶金霉素微囊制剂及其制备方法。
背景技术
四环素类(Tetracyclines)以并四苯母核的化学结构而得名,而金霉素(Chlortetracycline)又称氯四环素,属四环素类衍生物的一种,其主要抑制敏感微生物的蛋白质合成。金霉素抗菌谱广,对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等均可抑制。金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合,进而干扰氨基酰tRNA与30S小亚基结合,使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受位,抑制了蛋白质合成时肽链的延长;金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肽链释放。金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感,因此,金霉素能够选择性抑制敏感微生物,具有一定的安全性能。
金霉素在国内外畜禽生产中以预防剂量(50-75mg/kg)在饲料中使用,目的是促进畜禽生长。猪日粮中添加金霉素可以提高母猪繁殖性能,提高商品肉猪性能以及控制仔猪腹泻,是猪场保健和预防疾病的首选药物。目前,金霉素在养殖业中作为保健用药和预防疾病用药的比例越来越大。
金霉素经消化道给药,部分吸收。单胃动物以鸡吸收最快,在1-2小时达到峰值浓度,其他动物可能需2-4小时,多胃动物约为4-8小时。药物主要经肾脏排除,被吸收的药物可能形成肝肠循环,延长药物在体内的持效时间。
随着饲用金霉素的长期使用,细菌对金霉素的耐药性增加,在实际使用中,用户一般按推荐剂量的3-4倍使用。理化性质表明,金霉素在酸性条件下不稳定,很容易水解。临床研究表明,用于促生长时,金霉素在肠道中的作用是改善肠胃坏境;用于治疗时,金霉素在肠道中的最佳作用点是小肠末端。为提高金霉素的利用率,减少胃液对金霉素的破坏及吸收,使金霉素在肠道中释放,需要进一步提高金霉素的制剂工艺水平。
发明内容
本发明的目的在于针对上述存在的缺陷,提供一种金霉素微囊制剂及其制备方法,该微囊制剂能够保护金霉素,使它在胃里不被溶出、破坏和吸收并在进入肠道后缓慢释放,使其对肠道微生物菌落进行调控,改善肠道形态,提高营养物质的利用率,从而达到促生长和保健的功能。同时在治疗方面,微囊作为缓释制剂,可使药品作用时间延长,血药浓度稳定,减少用药次数,降低养殖户用药成本,提高经济效益。
本发明用于实现上述目的的技术方案如下:
一种金霉素微囊制剂,按重量份数计,该制剂包含金霉素17.5~35份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~140份。
优选地,按重量份数计,所述制剂包含金霉素17.5~35份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物3.2~4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~5.0份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。
优选地,按重量份数计,所述制剂包含金霉素24份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物2.5份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。
在上述金霉素微囊制剂中,优选地,所述重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂II号;所述重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂III号。
在上述金霉素微囊制剂中,优选地,所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、棕榈酸和石蜡中的一种或多种。
在上述金霉素微囊制剂中,优选地,所述金霉素为盐酸金霉素、饲用金霉素,或盐酸金霉素和饲用金霉素的混合物。
本发明还提供了所述金霉素微囊制剂的制备方法,该制备方法包括如下步骤:
(1)将包埋剂加热至熔化,加入金霉素、重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素,混合均匀;
(2)将步骤(1)获得的混合物采用离心喷雾转盘制粒。
在上述制备方法的步骤(1)中,优选地,所述加热至60℃~110℃。
在上述制备方法的步骤(2)中,优选地,还包括将制得的金霉素微囊颗粒用24~60目筛分收集。
在上述制备方法的步骤(2)中,优选地,所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.1~0.5 m3/小时,离心喷雾转盘转速为4000-10000转/分钟,自然进风温度;更优选地,所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.16-0.17 m3/小时,离心喷雾转盘转速为7000-8000转/分钟,进风温度为15~20℃,出风温度30~40℃。
在本发明的一个具体实施方案中,所述金霉素微囊制剂的制备方法包括如下步骤:
(1)将包埋剂投入加热罐,加热至60℃~110℃,搅拌至完全融化,加入金霉素、重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素,搅拌20~30分钟混合均匀;
(2)将步骤(1)获得的混合物采用离心喷雾转盘制粒,将制得的金霉素微囊颗粒冷却后用24~60目振荡筛筛分收集。
本发明提供的金霉素微囊制剂制解决了金霉素在胃液中不稳定、易水解的问题,同时增加了金霉素的缓释作用,提高了金霉素在肠道中的有效药物浓度和作用时间。本发明提供的金霉素微囊制剂的制备方法可在全封闭的管道、设备中进行,减少了粉尘,提高了收率,制备的产品为黄色透明颗粒,流散性好,便于用户使用。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解,这些实施例仅用于说明本发明,其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法,如无特殊说明,均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂等,如无特殊说明,均为市售购买产品。
实施例1
选用包埋剂脂肪粉120kg投入250L的加热罐中,加热到90℃,不断搅拌,使脂肪粉完全溶解,将准确称量的35kg盐酸金霉素,4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg 聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉,1.6kg微晶纤维素投入加热罐中,用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟,使充分混合均匀。启动喷雾装置,上料速度为0.16-0.17 m3/小时,离心转盘转速为7000转/分钟,进风温度15℃,出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分,最后得20%的金霉素微囊颗粒156.8kg,收率98%。
实施例2
选用包埋剂棕榈酸单硬脂酸酯120kg投入250L的加热罐中,加热到90℃,不断搅拌,使棕榈酸单硬脂酸酯完全溶解,将准确称量的35kg盐酸金霉素,4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg 聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉,1.6kg微晶纤维素投入加热罐中,用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟,使充分混合均匀。启动喷雾装置,上料速度为0.16-0.17 m3/小时,离心转盘转速为7000转/分钟,进风温度17℃,出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分,最后得20%的金霉素微囊颗粒155.1kg,收率97%。
实施例3
选用包埋剂脂肪粉137.5kg投入250L的加热罐中,加热到90℃,不断搅拌,使脂肪粉完全溶解,将准确称量的17.5kg盐酸金霉素,4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg 聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉,1.6kg微晶纤维素投入加热罐中,用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟,使充分混合均匀。启动喷雾装置,上料速度为0.16-0.17 m3/小时,离心转盘转速为7000转/分钟,进风温度20℃,出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分,最后得10%的金霉素微囊颗粒157.3kg,收率98%。
实施例4
选用包埋剂脂肪粉68.5kg,棕榈酸单硬脂酸酯69kg投入250L的加热罐中,加热到90℃,不断搅拌,使脂肪粉和棕榈酸单硬脂酸酯完全溶解,将准确称量的17.5kg盐酸金霉素,4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉,1.6kg微晶纤维素投入加热罐中,用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟,使充分混合均匀。启动喷雾装置,上料速度为0.16-0.17 m3/小时,离心转盘转速为8000转/分钟,进风温度20℃,出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分,最后得10%的金霉素微囊颗粒153.8kg,收率96%。
实施例5
本实施例以体外释放度(累积释放百分率)作为评价指标,对金霉素微囊制剂的包埋剂(棕榈酸单硬脂酸酯)、聚丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号的用量进行筛选优化,筛选结果见表1。
表1
注:按重量份数计,各处方中微晶纤维素1.6份,盐酸金霉素24份。
从表1可知,综合考虑金霉素微囊制剂中的金霉素在胃和肠中的释放情况,将处方中包埋剂(棕榈酸单硬脂酸酯)、聚丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号的用量配比设定在130:2~3:3~6效果最佳。
实施例6
鉴于一次成品率在工业化生产中的重要性,本实施例以一次成品率作为评价指标,对生产工艺控制条件进行优化,其中对离心转盘速度、喂料速率、进风温度、出风温度四个参数进行筛选,结果见表2。
表2
从表2可知,所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.16-0.17 m3/小时,离心喷雾转盘转速为7000-8000转/分钟,进风温度为15~20℃,出风温度30~40℃,一次成品率最佳。
Claims (12)
1.一种金霉素微囊制剂,按重量份数计,该制剂包含金霉素17.5~35份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~140份。
2.根据权利要求1所述的金霉素微囊制剂,其特征在于,按重量份数计,所述制剂包含金霉素17.5~35份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物3.2~4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~5.0份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。
3.根据权利要求1或2所述的金霉素微囊制剂,其特征在于,按重量份数计,所述制剂包含金霉素24份,重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物4.8份,重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物2.5份,微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。
4.根据权利要求1或2所述的金霉素微囊制剂,其特征在于,所述重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂II号;所述重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂III号。
5.根据权利要求1或2所述的金霉素微囊制剂,其特征在于,所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、棕榈酸和石蜡中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2所述的金霉素微囊制剂,其特征在于,所述金霉素为盐酸金霉素、饲用金霉素,或盐酸金霉素和饲用金霉素的混合物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的金霉素微囊制剂的制备方法,该制备方法包括如下步骤:
(1)将包埋剂加热至熔化,加入金霉素、重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素,混合均匀;
(2)将步骤(1)获得的混合物采用离心转盘喷雾制粒。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述加热至60℃~110℃。
9.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,还包括将制得的金霉素微囊颗粒用24~60目筛分收集。
10.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.1~0.5m3/小时,离心喷雾转盘转速为4000-10000转/分钟,自然进风温度。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,在步骤(2)中,所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.16-0.17m3/小时,离心喷雾转盘转速为7000-8000转/分钟,进风温度为15~20℃,出风温度为30~40℃。
12.根据权利要求7或8所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括如下步骤:
(1)将包埋剂投入加热罐,加热至60℃~110℃,搅拌至完全融化,加入金霉素、重量比为1:1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35:65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素,搅拌20~30分钟混合均匀;
(2)将步骤(1)获得的混合物采用离心喷雾转盘制粒,将制得的金霉素微囊颗粒冷却后用24~60目振荡筛筛分收集。
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