CN103263400A - 一种金霉素微囊制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种金霉素微囊制剂及其制备方法，按重量份数计，该制剂包含金霉素17.5~35份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~140份。该微囊能够保护金霉素，使它在胃里不被溶出、破坏和吸收，并在进入肠道后缓慢释放，使其对肠道微生物菌落进行调控，改善肠道形态，提高营养物质的利用率，从而达到促生长和保健的功能。同时在治疗方面，微囊作为缓释制剂，药品作用时间延长，血药浓度稳定，减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。

Description

一种金霉素微囊制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于饲料添加剂领域，涉及一种金霉素微囊制剂及其制备方法，具体涉及一种肠溶金霉素微囊制剂及其制备方法。

背景技术

四环素类（Tetracyclines）以并四苯母核的化学结构而得名，而金霉素（Chlortetracycline）又称氯四环素，属四环素类衍生物的一种，其主要抑制敏感微生物的蛋白质合成。金霉素抗菌谱广，对革兰阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、部分原虫等均可抑制。金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合，进而干扰氨基酰tRNA与30S小亚基结合，使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白质合成时肽链的延长；金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肽链释放。金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感，因此，金霉素能够选择性抑制敏感微生物，具有一定的安全性能。

金霉素在国内外畜禽生产中以预防剂量（50-75mg/kg）在饲料中使用，目的是促进畜禽生长。猪日粮中添加金霉素可以提高母猪繁殖性能，提高商品肉猪性能以及控制仔猪腹泻，是猪场保健和预防疾病的首选药物。目前，金霉素在养殖业中作为保健用药和预防疾病用药的比例越来越大。

金霉素经消化道给药，部分吸收。单胃动物以鸡吸收最快，在1-2小时达到峰值浓度，其他动物可能需2-4小时，多胃动物约为4-8小时。药物主要经肾脏排除，被吸收的药物可能形成肝肠循环，延长药物在体内的持效时间。

随着饲用金霉素的长期使用，细菌对金霉素的耐药性增加，在实际使用中，用户一般按推荐剂量的3-4倍使用。理化性质表明，金霉素在酸性条件下不稳定，很容易水解。临床研究表明，用于促生长时，金霉素在肠道中的作用是改善肠胃坏境；用于治疗时，金霉素在肠道中的最佳作用点是小肠末端。为提高金霉素的利用率，减少胃液对金霉素的破坏及吸收，使金霉素在肠道中释放，需要进一步提高金霉素的制剂工艺水平。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在的缺陷，提供一种金霉素微囊制剂及其制备方法，该微囊制剂能够保护金霉素，使它在胃里不被溶出、破坏和吸收并在进入肠道后缓慢释放，使其对肠道微生物菌落进行调控，改善肠道形态，提高营养物质的利用率，从而达到促生长和保健的功能。同时在治疗方面，微囊作为缓释制剂，可使药品作用时间延长，血药浓度稳定，减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。

本发明用于实现上述目的的技术方案如下：

一种金霉素微囊制剂，按重量份数计，该制剂包含金霉素17.5~35份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~140份。

优选地，按重量份数计，所述制剂包含金霉素17.5~35份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物3.2~4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~5.0份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。

优选地，按重量份数计，所述制剂包含金霉素24份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物2.5份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。

在上述金霉素微囊制剂中，优选地，所述重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂II号；所述重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂III号。

在上述金霉素微囊制剂中，优选地，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、棕榈酸和石蜡中的一种或多种。

在上述金霉素微囊制剂中，优选地，所述金霉素为盐酸金霉素、饲用金霉素，或盐酸金霉素和饲用金霉素的混合物。

本发明还提供了所述金霉素微囊制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）将包埋剂加热至熔化，加入金霉素、重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素，混合均匀；

（2）将步骤（1）获得的混合物采用离心喷雾转盘制粒。

在上述制备方法的步骤（1）中，优选地，所述加热至60℃~110℃。

在上述制备方法的步骤（2）中，优选地，还包括将制得的金霉素微囊颗粒用24~60目筛分收集。

在上述制备方法的步骤（2）中，优选地，所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.1~0.5 m³/小时，离心喷雾转盘转速为4000-10000转/分钟，自然进风温度；更优选地，所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.16-0.17 m³/小时，离心喷雾转盘转速为7000-8000转/分钟，进风温度为15~20℃，出风温度30~40℃。

在本发明的一个具体实施方案中，所述金霉素微囊制剂的制备方法包括如下步骤：

（1）将包埋剂投入加热罐，加热至60℃~110℃，搅拌至完全融化，加入金霉素、重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素，搅拌20~30分钟混合均匀；

（2）将步骤（1）获得的混合物采用离心喷雾转盘制粒，将制得的金霉素微囊颗粒冷却后用24~60目振荡筛筛分收集。

本发明提供的金霉素微囊制剂制解决了金霉素在胃液中不稳定、易水解的问题，同时增加了金霉素的缓释作用，提高了金霉素在肠道中的有效药物浓度和作用时间。本发明提供的金霉素微囊制剂的制备方法可在全封闭的管道、设备中进行，减少了粉尘，提高了收率，制备的产品为黄色透明颗粒，流散性好，便于用户使用。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

实施例1

选用包埋剂脂肪粉120kg投入250L的加热罐中，加热到90℃，不断搅拌，使脂肪粉完全溶解，将准确称量的35kg盐酸金霉素，4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg 聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉，1.6kg微晶纤维素投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使充分混合均匀。启动喷雾装置，上料速度为0.16-0.17 m3/小时，离心转盘转速为7000转/分钟，进风温度15℃，出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分，最后得20%的金霉素微囊颗粒156.8kg，收率98%。

实施例2

选用包埋剂棕榈酸单硬脂酸酯120kg投入250L的加热罐中，加热到90℃，不断搅拌，使棕榈酸单硬脂酸酯完全溶解，将准确称量的35kg盐酸金霉素，4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg 聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉，1.6kg微晶纤维素投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使充分混合均匀。启动喷雾装置，上料速度为0.16-0.17 m³/小时，离心转盘转速为7000转/分钟，进风温度17℃，出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分，最后得20%的金霉素微囊颗粒155.1kg，收率97%。

实施例3

选用包埋剂脂肪粉137.5kg投入250L的加热罐中，加热到90℃，不断搅拌，使脂肪粉完全溶解，将准确称量的17.5kg盐酸金霉素，4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg 聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉，1.6kg微晶纤维素投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使充分混合均匀。启动喷雾装置，上料速度为0.16-0.17 m³/小时，离心转盘转速为7000转/分钟，进风温度20℃，出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分，最后得10%的金霉素微囊颗粒157.3kg，收率98%。

实施例4

选用包埋剂脂肪粉68.5kg，棕榈酸单硬脂酸酯69kg投入250L的加热罐中，加热到90℃，不断搅拌，使脂肪粉和棕榈酸单硬脂酸酯完全溶解，将准确称量的17.5kg盐酸金霉素，4.8kg聚丙烯树脂Ⅱ号和7.6kg聚丙烯树脂Ⅲ号肠溶粉，1.6kg微晶纤维素投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使充分混合均匀。启动喷雾装置，上料速度为0.16-0.17 m³/小时，离心转盘转速为8000转/分钟，进风温度20℃，出风温度30℃。将制得的颗粒用24~60目振荡筛筛分，最后得10%的金霉素微囊颗粒153.8kg，收率96%。

实施例5

本实施例以体外释放度（累积释放百分率）作为评价指标，对金霉素微囊制剂的包埋剂（棕榈酸单硬脂酸酯）、聚丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号的用量进行筛选优化，筛选结果见表1。

表1

注：按重量份数计，各处方中微晶纤维素1.6份，盐酸金霉素24份。

从表1可知，综合考虑金霉素微囊制剂中的金霉素在胃和肠中的释放情况，将处方中包埋剂（棕榈酸单硬脂酸酯）、聚丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号的用量配比设定在130：2~3：3~6效果最佳。

实施例6

鉴于一次成品率在工业化生产中的重要性，本实施例以一次成品率作为评价指标，对生产工艺控制条件进行优化，其中对离心转盘速度、喂料速率、进风温度、出风温度四个参数进行筛选，结果见表2。

表2

从表2可知，所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.16-0.17 m³/小时，离心喷雾转盘转速为7000-8000转/分钟，进风温度为15~20℃，出风温度30~40℃，一次成品率最佳。

Claims (10)

1.一种金霉素微囊制剂，按重量份数计，该制剂包含金霉素17.5~35份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物1.6~4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~7.5份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂120~140份。

2.根据权利要求1所述的金霉素微囊制剂，其特征在于，按重量份数计，所述制剂包含金霉素17.5~35份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物3.2~4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物2.5~5.0份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份；

优选地，按重量份数计，所述制剂包含金霉素24份，重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物4.8份，重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯共聚物2.5份，微晶纤维素1.6份以及包埋剂140份。

3.根据权利要求1或2所述的金霉素微囊制剂，其特征在于，所述重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂II号；所述重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物为聚丙烯酸树脂III号。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的金霉素微囊制剂，其特征在于，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、棕榈酸和石蜡中的一种或多种。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的金霉素微囊制剂，其特征在于，所述金霉素为盐酸金霉素、饲用金霉素，或盐酸金霉素和饲用金霉素的混合物。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的金霉素微囊制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

（1）将包埋剂加热至熔化，加入金霉素、重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素，混合均匀；

（2）将步骤（1）获得的混合物采用离心转盘喷雾制粒。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤（1）中，所述加热至60℃~110℃。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，还包括将制得的金霉素微囊颗粒用24~60目筛分收集。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤（2）中，所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.1~0.5 m³/小时，离心喷雾转盘转速为4000-10000转/分钟，自然进风温度；优选地，所述离心喷雾转盘制粒的上料速度为0.16-0.17 m³/小时，离心喷雾转盘转速为7000-8000转/分钟，进风温度为15~20℃，出风温度为30~40℃。

10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：

（1）将包埋剂投入加热罐，加热至60℃~110℃，搅拌至完全融化，加入金霉素、重量比为1：1的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物、重量比为35：65的甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯的共聚物和微晶纤维素，搅拌20~30分钟混合均匀；

（2）将步骤（1）获得的混合物采用离心喷雾转盘制粒，将制得的金霉素微囊颗粒冷却后用24~60目振荡筛筛分收集。