CN104721809A - 一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法。按重量份数计，本发明的包含硫酸黏菌素的药物组合物，包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。本发明提供的硫酸黏菌素微囊，解决了传统硫酸黏菌素粉剂适口性差，易结块，不易与饲料混合均匀等问题。本发明的硫酸黏菌素与包埋剂是通过分子态进行结合，包埋剂的缓释骨架性质，使硫酸黏菌素作用时间延长，血药浓度稳定，减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。

Description

一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法。

背景技术

黏菌素是一种碱性阳离子表面活性剂，具有杀菌作用，其能与细菌细胞膜内的磷脂相互作用而渗入膜内，破坏膜结构，进而使膜通透性发生变化，导致细菌死亡。黏菌素一般以硫酸盐形式存在，又名硫酸粘杆菌素。

黏菌素对需氧菌以及如大肠杆菌、嗜血杆菌、克雷伯氏菌、巴氏杆菌、铜绿假单胞菌、沙门氏菌和志贺氏菌等的革兰氏阴性菌有较强的抗菌作用。对黏菌素敏感的细菌很少产生耐药性。变形杆菌和大多数沙雷氏菌不受黏菌素影响。革兰氏阳性菌通常对黏菌素不敏感。

黏菌素主要用于治疗革兰氏阴性菌引起的肠道感染，也可用于治疗烧伤和外伤引起的铜绿假单胞菌感染。黏菌素用做饲料药物添加剂，还有促生长作用。

目前收录在《中国兽药典》中的黏菌素制剂产品有硫酸黏菌素预混剂和硫酸黏菌素可溶性粉两种。这些传统的硫酸黏菌素制剂产品存在以下缺点：

1.硫酸黏菌素味苦，有强烈刺激性气味，所以粉剂产品适口性差；

2.硫酸黏菌素具有很强的引湿性，传统的粉剂产品是硫酸黏菌素原粉与有机辅料如淀粉、麸皮粉等简单混合而成，所以易结块，流散性差，含量均一性不容易达到，不易与饲料混匀；

3.硫酸黏菌素是多肽类抗生素，多肽类在胃酸中不稳定，在小肠中进一步被蛋白酶破坏，普通的硫酸黏菌素粉剂产品最终只有不到30％药物进入大肠发挥作用；

4.目前的黏菌素制剂产品按部标添加量使用，治疗和促生长效果不明显，往往按3～4倍以上的剂量添加才有效，这种超剂量添加的原因除了黏菌素生物利用度低以外，主要的原因是长期使用增加了动物的抗药性，使得有效浓度提高。

为解决上述问题，需要进一步提高黏菌素的制剂工艺水平。

发明内容

本发明的目的在于针对上述存在的缺陷，提供一种包含硫酸黏菌素的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物能够保护硫酸黏菌素，使它在胃里不被溶出、破坏和吸收，并在进入肠道后缓慢释放，使其对肠道微生物菌群进行调控，改善肠道形态，提高营养物质的利用率，从而达到促进生长和保健的功能。同时在治疗方面，可使药品作用时间延长，血药浓度稳定，从而减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。并且，本发明的硫酸黏菌素药物组合物具有颗粒均匀，流散性好，不易结块，生物利用度高等优点。

为实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一方面，本发明提供一种包含硫酸黏菌素的药物组合物，按重量份数计，该药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。

优选地，按重量份数计，所述包含硫酸黏菌素的药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～15份，包埋剂85～90份；或者，硫酸黏菌素25～30份，包埋剂70～75份；或者，硫酸黏菌素40～45份，包埋剂55～60份。

优选地，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈蜡和石蜡中的一种或多种；更优选地，所述包埋剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和石蜡中的一种或多种；进一步优选地，所述包埋剂选自硬脂酸和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；最优选地，所述包埋剂为硬脂酸。

优选地，所述药物组合物为缓释制剂；优选为缓释颗粒剂；更优选为缓释微囊或缓释微丸，直径为355-850μm。

本发明使用缓释制剂能够保护硫酸黏菌素，使它在胃里不被溶出、破坏和吸收，并在进入肠道后缓慢释放，使其对肠道微生物菌群进行调控，改善肠道形态，提高营养物质的利用率，从而达到促进生长和保健的功能。同时在治疗方面，缓释制剂可使药品作用时间延长，血药浓度稳定，从而减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。

并且，本发明制得的包含硫酸黏菌素的药物组合物具有颗粒均匀，流散性好，不易结块，生物利用度高等优点。

另一方面，本发明提供一种上述包含硫酸黏菌素的药物组合物的制备方法，该制备方法包括或由如下步骤组成：

(1)将包埋剂加热至熔化，冷却，加入硫酸黏菌素，混合均匀；

(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒。

其中，按重量份数计，所述包含硫酸黏菌素的药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。

优选地，按重量份数计，所述包含硫酸黏菌素的药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～15份，包埋剂85～90份；或者，硫酸黏菌素25～30份，包埋剂70～75份；或者，硫酸黏菌素40～45份，包埋剂55～60份。

优选地，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈蜡和石蜡中的一种或多种；更优选地，所述包埋剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和石蜡中的一种或多种；进一步优选地，所述包埋剂选自硬脂酸和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；最优选地，所述包埋剂为硬脂酸。

优选地，所述药物组合物为缓释制剂；优选为缓释颗粒剂；更优选为缓释微囊或缓释微丸，直径为355-850μm。本发明选择直径为355-850μm，这样药物组合物颗粒大小均匀合适，如果直径低于355μm，目测为细微颗粒，饲料加工过程交叉污染风险增大，直径大于850μm，颗粒过大，不易在饲料中混合均匀。

优选地，在步骤(1)中，加热熔化所述包埋剂的温度为100℃～130℃。

优选地，在步骤(1)中，冷却温度为80℃～100℃，优选90℃～100℃。

优选地，在步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的转盘转速为2000～5000转/分钟，优选为3000～4000转/分钟，更优选为3500转/分钟。

在本发明中，需要将转盘转速控制在合适的范围内，如果转盘转速越快，能增加上料速度，相应增加单位时间内的产量，但转速越大，离心力就越大，制备的颗粒直径就越小，可能低于355μm，造成一次成品率过低。

优选地，在步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的进风温度为≤15℃；出风温度为20℃～30℃，优选为25℃。

在本发明中需要将进风温度控制在≤15℃，这是因为进风温度越低，单位时间内产量越高，但进风温度越低，需要制冷量就越大，能耗就越高，因此，处于温暖气候需要运行制冷设备时，控制进风温度为15℃，当寒冷天气温度低于15℃时，可采用自然进风。

优选地，上述制备方法还包括将步骤(2)得到的颗粒用24～60目筛筛分收集。

优选地，在一个具体实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将包埋剂加热至100℃～130℃，搅拌至完全熔化，冷却至90℃～100℃，加入硫酸黏菌素，混合均匀；

(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒；以及

(3)将步骤(2)得到的颗粒用24～60目振荡筛筛分收集。

在一个更具体的实施方案中，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将包埋剂投入加热罐，加热至100℃～130℃，搅拌至完全熔化，冷却至90℃～100℃，加入硫酸黏菌素，搅拌20～30分钟混合均匀；

(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒；

(3)将步骤(2)制得的硫酸黏菌素微囊颗粒冷却后用24～60目振荡筛筛分收集。

本发明提供的包含硫酸黏菌素的药物组合物，例如包含硫酸黏菌素的缓释制剂，优选为缓释颗粒剂，更优选为缓释微囊或微丸制剂(如图1所示)解决了传统硫酸黏菌素粉剂(包括硫酸黏菌素预混剂(如图2所示)和硫酸黏菌素可溶性粉)适口性差，易结块，不易与饲料混合均匀等问题，同时也增加了硫酸黏菌素的缓释作用，提高了硫酸黏菌素在肠道中的有效药物浓度和作用时间。本发明提供的包含硫酸黏菌素的药物组合物的制备方法可在全封闭的管道和设备中进行，这不仅减少了粉尘，也提高了收率。其制备的产品为白色透明颗粒，流散性好，便于用户使用。

本发明的硫酸黏菌素与包埋剂是通过分子态进行结合，包埋剂的缓释骨架性质，使硫酸黏菌素作用时间延长，血药浓度稳定，显著提高了黏菌素的生物利用度，减少用药次数，降低养殖户用药成本，提高经济效益。

附图说明

图1为本发明的包含硫酸黏菌素的药物组合物的照片；

图2为现有的硫酸黏菌素粉剂(预混剂)产品的照片。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中所用的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂等，如无特殊说明，均为市售产品。

实施例1

选用包埋剂硬脂酸172.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使二者充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得10％的硫酸黏菌素微囊颗粒191.4kg，收率为95.7％。

实施例2

选用包埋剂单硬脂酸甘油酯172.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使单硬脂酸甘油酯完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使二者充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得10％的硫酸黏菌素微囊颗粒188.4kg，收率为94.2％。

实施例3

选用包埋剂硬脂酸162.5kg和石蜡10kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸和石蜡完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使二者充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得10％的硫酸黏菌素微囊颗粒193.8kg，收率为96.9％。

实施例4

选用包埋剂硬脂酸86kg和单硬脂酸甘油酯86.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使脂肪粉和单硬脂酸甘油酯完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的27.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得10％的硫酸黏菌素微囊颗粒186.8kg，收率为93.4％。

实施例5

选用包埋剂硬脂酸144.3kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的55.7kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得20％的硫酸黏菌素微囊颗粒193.5kg，收率为96.8％。

实施例6

选用包埋剂单硬脂酸甘油酯144.3kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使单硬脂酸甘油酯完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的55.7kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得20％的硫酸黏菌素微囊颗粒190.2kg，收率为95.1％。

实施例7

选用包埋剂硬脂酸116.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使硬脂酸完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的83.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得30％的硫酸黏菌素微囊颗粒190.6kg，收率为95.3％。

实施例8

选用包埋剂单硬脂酸甘油酯116.5kg，投入300L的加热罐(有效容积为200kg)中，加热到100℃～130℃，同时不断搅拌，使单硬脂酸甘油酯完全熔化，然后冷却至90℃～100℃，将准确称量的83.5kg硫酸黏菌素原料药投入加热罐中，用100转/分钟的搅拌转速搅拌30分钟，使包埋剂与硫酸黏菌素充分混合均匀。启动离心转盘喷雾器，设置离心转盘转速为3500转/分钟，进风温度为≤15℃，出风温度为25℃。将制得的颗粒用24～60目振荡筛筛分，最后得30％的硫酸黏菌素微囊颗粒188.6kg，收率为94.3％。

实施例9

本发明用一次成品率为主要考察指标，设计了二因素四水平的正交试验，对进风温度和转盘转速进行验证，筛选出优选的生产工艺控制参数。

用spss statistics 17.0软件设计正交表格并进行分析，结果见表1。

表1 生产工艺参数筛选正交表

以一次成品率为因变量，对方差进行单变量分析，结果见表2。

表2 方差的单变量分析结果

spss statistics 17.0软件分析结果显示，最优选的生产参数是进风温度5℃，转盘转速3500转/分钟。说明进风温度越低越好，但考虑到生产成本，处于温暖气候需要运行制冷设备时，控制进风温度为15℃，当寒冷天气温度低于15℃时，可采用自然进风。

实施例10

兽药辅料选择的原则是安全无毒副作用，或毒副作用很小；廉价易得；在动物体内容易分解等。我们根据等级(医药级，食品级，化工级)、国内产量规模(易得程度)、价格、熔点、(熔点越高，能耗越大)对辅料进行初步选择，入围的辅料有脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、单双硬脂甘油酯、棕榈蜡和石蜡。采用这几种包埋剂分别制备10％、20％和30％的硫酸黏菌素微囊颗粒，制备方法如实施例1所述，区别仅在于使用的包埋剂种类以及硫酸黏菌素原料药的用量，并进行了稳定性考察。

1.加速试验

以50g/袋进行包装并密封，置于裁剪小的牛皮纸包装袋中避光，在温度40℃±2℃，湿度65％±5％的条件下考察6个月，分别于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月取样一次，按考察项目进行考察，结果见表3。

表3 六种不同包埋剂制成的产品的加速试验结果

2.长期试验

以50g/袋包装并密封，置于裁剪小的牛皮纸包装袋中避光，在温度25℃±2℃，湿度60％±10％的条件下考察，分别于第3个月、第6个月、第9个月、第12个月、第18个月、第24个月取样一次，按考察项目进行考察。目前此试验进行到第12个月，结果见表4。

表4 六种不同包埋剂制成的产品12个月的长期试验结果

从加速试验和长期试验的结果可以看出，这6种包埋剂制成的硫酸黏菌素微囊颗粒，含量稳定性最差的是用棕榈蜡制成的颗粒产品，两个试验的含量都下降；产品颜色发生变化的有由脂肪粉和单双硬脂甘油酯制成的产品，由白色变为淡黄色，再变为浅黄色；试验中含量较为稳定和颜色几乎没有变化的是由单硬脂酸甘油酯、硬脂酸和石蜡制成的产品。但石蜡的熔点比前两者要高，因此最优选的包埋剂为单硬脂酸甘油酯和硬脂酸。

实施例11

选用实施例1、实施例2及实施例3制得的硫酸黏菌素微囊颗粒和现有的普通硫酸黏菌素预混剂进行了体外释放和吸收利用度比较，结果见表5。

表5 实施例1、2和3制得的硫酸黏菌素微囊颗粒和现有的普通硫酸黏菌素预混剂的体外释放和吸收利用度比较

Claims (10)

1.一种包含硫酸黏菌素的药物组合物，按重量份数计，该药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～50份，包埋剂50～90份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，按重量份数计，所述药物组合物包含或由如下组分组成：硫酸黏菌素10～15份，包埋剂85～90份；或者，硫酸黏菌素25～30份，包埋剂70～75份；或者，硫酸黏菌素40～45份，包埋剂55～60份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述包埋剂选自脂肪粉、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、棕榈蜡和石蜡中的一种或多种；优选地，所述包埋剂选自硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和石蜡中的一种或多种；更优选地，所述包埋剂选自硬脂酸和单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；最优选地，所述包埋剂为硬脂酸。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为缓释制剂；优选为缓释颗粒剂；更优选为缓释微囊或缓释微丸。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述缓释微囊或缓释微丸的直径为355-850μm。

6.一种权利要求1至5中任一项所述的包含硫酸黏菌素的药物组合物的制备方法，该制备方法包括或由如下步骤组成：

(1)将包埋剂加热至熔化，冷却，加入硫酸黏菌素，混合均匀；

(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，加热熔化所述包埋剂的温度为100℃～130℃。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，冷却温度为80℃～100℃，优选为90℃～100℃。

9.根据权利要求6至8中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的转盘转速为2000～5000转/分钟，优选为3000～4000转/分钟，更优选为3500转/分钟。

10.根据权利要求6至9中任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述离心转盘喷雾器的进风温度为≤15℃；出风温度为20℃～30℃，优选为25℃；

优选地，所述制备方法还包括将步骤(2)得到的颗粒用24～60目筛筛分收集；

更优选地，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将包埋剂加热至100℃～130℃，搅拌至完全熔化，冷却至90℃～100℃，加入硫酸黏菌素，混合均匀；

(2)将步骤(1)中获得的混合物采用离心转盘喷雾器制粒；以及

(3)将步骤(2)得到的颗粒用24～60目振荡筛筛分收集。