CN107714672B - 一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊及其制备方法，所述制备方法的步骤如下：活性益生菌菌液的培养，明胶溶液的制备，菌液和明胶溶液混合制得内包凝胶，囊膜胶液和外层囊膜的制备，内包凝胶灌装到外层囊膜中制得凝胶包囊。所述凝胶包囊的内包凝胶具有适应人体温度的特性，即在体外低于34℃时为固体凝胶，在体内达到或高于35℃时为液体凝胶，能均匀分散于阴道壁表面，释放出益生菌及其活性成分，调节阴道菌群平衡，进而预防或治疗细菌性阴道病；外层囊膜在外界环境中不透水且有韧性，而在阴道低pH环境中会吸水溶胀使得脆性增加，阴道壁轻微的挤压力即可使其破裂释放出内容物，可显著提升患者的使用舒适感，适合市场推广应用。

Description

一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊及其制备方法
技术领域
本发明涉及妇科阴道外用产品制备技术领域，具体地，涉及一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊及其制备方法。
背景技术
细菌性阴道病（BV）是育龄妇女最常见的生殖器感染性疾病，其特征是栖居在阴道内的菌群平衡失调，乳酸杆菌特别是产过氧化氢（H2O2）的菌株减少，而其他菌群如阴道加德纳菌、动弯杆菌、拟杆菌、消化链球菌、人型支原体等大量繁殖而引起的一种无阴道黏膜炎症表现的综合征。BV治愈时间长且易复发，与许多严重的妇产科并发症有直接关系，能导致BV患者的早产率增加，婴儿体质量低下，组织性绒毛炎，羊水感染，子宫内膜炎等问题。
临床上治疗BV主要采用抗菌治疗，药物首选甲硝唑、克林霉素等抗生素，但这两种药物的治愈率仅为60%左右，复发率则高达30%～40%，且治愈率呈降低趋势。使用抗生素治疗阴道病不但杀死有害致病菌，也杀死有利于健康的益生菌群，损害人体微生态平衡和健康。近年来研究者主张通过“调整阴道微生态平衡”来实现治疗和预防BV的目的，国际上阴道微生态调节方面的研究以益生菌研究为重点。益生菌是指具有改善宿主（人和动物）菌群生态平衡、提高宿主健康水平作用的活菌制剂。益生菌发酵菌液中除含有大量活性益生菌菌体，还含有益生菌代谢产物，如胞壁黏肽多糖、益生酶、短链脂肪酸和细菌素等。通过向阴道内植入益生菌制剂，可有效恢复阴道正常菌群和阴道酸度作用，增强阴道对外来有害菌侵袭的抵抗力，抑制有害菌的定植，促进阴道本身的自净作用，对治愈和预防BV的复发都有良好的作用。
目前，活性益生菌制剂在妇科阴道产品中的应用主要受以下因素的限制：1.外源性的益生菌株易受阴道原有菌群的拮抗，在阴道内持续、长期定植存在困难；2.市面上的活性益生菌制剂产品多为口服，然而活菌制剂口服后容易被胃酸和胆汁灭活，在到达肠道之前活菌数即大幅度降低，并且菌种成分、给药次数、疗程长短等均可能影响益生菌制剂的疗效；3.市面上的活性益生菌制剂产品的外用剂型则主要包括粉剂、膜剂、片剂和栓剂等，且在使用时主要采用直接推入、塞入阴道内或者直接涂敷在阴道创口上，这就使得阴道制剂使用的方便性较差，并且市面上的外用剂型往往较硬，患者在使用时会有较强烈的异物感；4.市面上的妇用阴道制剂往往配方复杂，辅料繁多，制剂中不溶性辅料在阴道内难以排出，易造成患者二重感染甚至多重感染。目前，尚未见现有技术中出现使用便捷、疗效显著、有害残留少、患者使用舒适感良好的妇用阴道活性益生菌凝胶包囊及其制备方法的相关报道。
发明内容
本发明为了克服现有技术的上述不足，提供一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，由该制备方法制得的包囊的内包凝胶具有适应人体温度的特性，即在体外低于34℃时为固体凝胶，在体内达到或高于35℃时为液体凝胶，均匀分散于阴道壁表面，释放出益生菌及其活性成分，调节阴道菌群平衡，进而预防或治疗细菌性阴道病；其外层囊膜在外界环境中不透水且有韧性，而在阴道低pH环境中会吸水溶胀使得脆性增加，阴道壁轻微的挤压力即可使其破裂释放出内容物，可显著提升患者的使用舒适感。
本发明的另一个目的是提供一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊。
为了实现上述目的，本发明是通过以下方案予以实现的：
一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，包括以下步骤：
S1.将两种或两种以上乳杆菌按照一定配比混合，经高密度培养后得到活性益生菌菌液；
S2.将明胶和水按照质量比6～10：90～94混合，加热搅拌使明胶完全溶解后得到明胶溶液；
S3.将S2所得的明胶溶液冷却至35～45 ℃，然后与S1所得活性益生菌菌液按照质量比1：1～5充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
S4.将0.5～1%琼脂、1～5%明胶、0.5～2%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，得到囊膜胶液；
S5.将S4所得的囊膜胶液制成厚度为0.1～0.5 mm的外层囊膜；
S6.将S3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶灌装到S5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊。
由该方法制得的妇用阴道活性益生菌凝胶包囊具有以下特点：1.明胶和水按S2质量比混合所形成的内包凝胶具有适应人体温度的特性，即在体外低于34℃时为固体凝胶，达到或高于35℃则可快速液化为液体凝胶，可均匀分散于阴道壁表面，释放出益生菌及益生菌活性成分，调节阴道菌群平衡，若低于该质量比则无法在低于34℃的体外温度条件下成为固体凝胶，若高于该质量比则无法在达到或高于35℃快速液化为液体凝胶；2.按S4配比形成的外层囊膜在外界环境中不透水且有韧性，而在阴道低pH环境中会吸水溶胀使得脆性增加，阴道壁轻微的挤压力即可使其破裂释放出内容物。若琼脂含量增加，膜的脆性亦会增加，膜易破碎；若琼脂含量降低，则膜在常温下即易液化。明胶用于形成膜的韧性和弹性，若明胶含量过低则膜脆性增加，若明胶含量过高，则膜易液化。维生素E起到润滑的作用，便于成膜后脱模，同时可水解产生生育酚，有利于生殖道健康；维生素E含量过低则会造成脱模困难，过高则会破坏膜的封闭体系并容易在表面析出。
优选地，S1中所述乳杆菌为干酪乳杆菌Lactobacillus casei、鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus、罗伊氏乳杆Lactobacillus reuteri、嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus、卷曲乳杆菌Lactobacillus crispatus、保加利亚乳杆菌Lactobacillus bulgaricus、德氏乳杆菌乳亚种Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis、发酵乳杆菌Lactobacillus fermentium、格氏乳杆菌Lactobacillus gasseri、瑞士乳杆菌Lactobacillus helveticus、约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii、副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei、植物乳杆菌Lactobacillus plantarum、唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius。
优选地，S1中所述高密度培养的条件及过程如下：36～38 ℃下于液态培养基中进行高密度培养，当培养液 pH达到4.0～4.5时，停止发酵，且此时益生菌液中活菌数需达到1×109～1×1010 CFU/mL。
更优选地，所述制备方法包括以下步骤：
S1.将干酪乳杆菌Lactobacillus casei、鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus、罗伊氏乳杆Lactobacillus reuteri和嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus按照活菌数1：1：1：1配比混合，37 ℃下于液态培养基中进行高密度培养，当培养液pH达到4.5时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到1×1010 CFU/mL；
S2.将明胶和水按照质量比9：91混合，加热搅拌使明胶完全溶解后得到明胶溶液；
S3.将S2所得的明胶溶液冷却至40 ℃，然后与S1所得活性益生菌菌液按照质量比1：1充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
S4.将1%琼脂、2%明胶、1%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，得到囊膜胶液；
S5.将S4所得的囊膜胶液制成厚度为0.3 mm的外层囊膜；
S6.将S3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶灌装到S5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊。
本发明还请求保护由上述制备方法所制得的妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，包括内包凝胶和外层囊膜，其内包凝胶包含活性益生菌菌液、明胶溶液，其外层囊膜包含以下质量百分数的组分：0.5～1%琼脂、1～5%明胶、0.5～2%维生素E。
所述凝胶包囊中含有活性益生菌菌液，该活性益生菌菌液不仅活性益生菌含量高，而且菌液中含有的胞壁黏肽多糖（PG）、益生酶、短链脂肪酸和细菌素等可有效调控阴道环境，恢复阴道菌群平衡。由中性糖、氨基酸和氨基糖组成的胞壁黏肽多糖（PG）可提高阴道免疫监控作用，降低有害菌致突变或致癌酶活性；益生菌所产生的酶和它的代谢产物及菌体细胞壁成分是很好的解毒剂，能抑制有害菌及其代谢产物，从而预防毒物的形成；短链脂肪酸是益生菌代谢产物中最重要的标志物之一，它可以降低阴道pH，控制有害酶的作用，抑制非耐酸的细菌及革兰阴性菌的生长，并促进双歧杆菌和乳杆菌等有益菌的生长。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
（1）采用本发明制备方法所制得的凝胶包囊的内包凝胶具有适应人体温度的特性，即低于34℃时为固体凝胶，达到或高于35℃则可快速液化为液体凝胶，均匀分散于阴道壁表面，释放出益生菌及益生菌活性成分，调节阴道菌群平衡；外层囊膜在外界环境中不透水且有韧性，而在阴道低pH环境中会吸水溶胀使得脆性增加，阴道壁轻微的挤压力即可使其破裂释放出内容物，可显著提升患者的使用舒适感。
（2）本发明提供的凝胶包囊配方简单，添加的辅料可溶性强且对人体无危害，易从阴道排出，有害残留少，不会造成患者的二次感染或多重感染。
（3）本发明提供的制备方法工艺流程简单、成本低廉，由该方法所制得的凝胶包囊使用便捷，疗效显著，有害残留少，患者使用舒适感良好，适合于市场推广应用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，包括以下步骤：
1.将益生菌干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus）、罗伊氏乳杆（Lactobacillus reuteri）和嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)按照活菌数比例1：1：1：1混合，并在液态培养基里进行37℃高密度培养。当培养液pH达到4.5时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到1×1010 CFU/mL；
2.将明胶和水按照质量比9：91混合，加热搅拌使明胶完全溶解，获得明胶溶液；
3.将步骤2所得的明胶溶液冷却至40℃，然后与步骤1所得的活性益生菌菌液按照质量比1：1充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
4.按囊膜体系总质量的百分比计，将1%琼脂、2%明胶、1%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，获得囊膜胶液；
5.将步骤4所得的囊膜胶液在制模机中制得厚度为0.3 mm的外层囊膜；
6.将步骤3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶由特定机械设备灌装到步骤5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊颗粒，即得到新型妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，其中内包凝胶pH为4.5，且含有1×1010 CFU/mL的活性益生菌。
实施例2
一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，包括以下步骤：
1.将益生菌干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）和罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）按照活菌数比例1:1混合，并在液态培养基里进行37℃高密度培养。当培养液pH达到4.0时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到1×109 CFU/mL；
2.将明胶和水按照质量比8：92混合，加热搅拌使明胶完全溶解，获得明胶溶液；
3.将步骤2所得的明胶溶液冷却至45℃，然后与步骤1所得的活性益生菌菌液按照质量比1：1充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
4.按囊膜体系总质量的百分比计，将1%琼脂、2%明胶、0.5%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，获得囊膜胶液；
5.将步骤4所得的囊膜胶液在制模机中制得厚度为0.3 mm的外层囊膜；
6.将步骤3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶由特定机械设备灌装到步骤5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊颗粒，即得到新型妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，其中内包凝胶pH为4.0，且含有1×109 CFU/mL的活性益生菌。
实施例3
一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，包括以下步骤：
1.将干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）和鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus）按照活菌数比例1:1混合，并在液态培养基里进行38℃高密度培养。当培养液pH达到4.3时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到5×109 CFU/mL；2.将明胶和水按照质量比9：91混合，加热搅拌使明胶完全溶解，获得明胶溶液；
3.将步骤2所得的明胶溶液冷却至45℃，然后与步骤1所得的活性益生菌菌液按照质量比1：1充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
4.按囊膜体系总质量的百分比计，将0.5%琼脂、3%明胶、1%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，获得囊膜胶液；
5.将步骤4所得的囊膜胶液在制模机中制得厚度为0.2 mm的外层囊膜；
6.将步骤3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶由特定机械设备灌装到步骤5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊颗粒，即得到新型妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，其中内包凝胶pH为4.3，且含有5×109 CFU/mL的活性益生菌。
实施例4
一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，包括以下步骤：
1.将嗜酸乳杆菌(Lactobacillusacidophilus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)和罗伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）按照活菌数比例2:1:1混合，并在液态培养基里进行37℃高密度培养。当培养液pH达到4.5时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到5×109 CFU/mL；
2.将明胶和水按照质量比7：93混合，加热搅拌使明胶完全溶解，获得明胶溶液；
3.将步骤2所得的明胶溶液冷却至40℃，然后与步骤1所得的活性益生菌菌液按照质量比1：2充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
4.按囊膜体系总质量的百分比计，将0.5%琼脂、2%明胶、2%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，获得囊膜胶液；
5.将步骤4所得的囊膜胶液在制模机中制得厚度为0.2 mm的外层囊膜；
6.将步骤3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶由特定机械设备灌装到步骤5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊颗粒，即得到新型妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，其中内包凝胶pH为4.5，且含有5×109 CFU/mL的活性益生菌。
实施例5
一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，包括以下步骤：
1.将益生菌干酪乳杆菌（Lactobacillus casei）、鼠李糖乳杆菌（Lactobacillusrhamnosus）、罗伊氏乳杆（Lactobacillus reuteri）按照活菌数1:1:1混合，并在液态培养基里进行37℃高密度培养。当培养液pH达到4.2时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到6×109 CFU/mL；
2.将明胶和水按照质量比10：90混合，加热搅拌使明胶完全溶解，获得明胶溶液；
3.将步骤2所得的明胶溶液冷却至42℃，然后与步骤1所得的活性益生菌菌液按照质量比1：3充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
4.按囊膜体系总质量的百分比计，将1%琼脂、5%明胶、2%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，获得囊膜胶液；
5.将步骤4所得的囊膜胶液在制模机中制得厚度为0.5 mm的外层囊膜；
6.将步骤3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶由特定机械设备灌装到步骤5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊颗粒，即得到新型妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，其中内包凝胶pH为4.2，且含有6×109 CFU/mL的活性益生菌。
实施例1～5中不同活性益生菌凝胶包囊的效果如表1所示：
表1 不同活性益生菌凝胶包囊的包囊效果

Claims (5)

1.一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1.将两种或两种以上乳杆菌按照一定配比混合，经高密度培养后得到活性益生菌菌液；
S2.将明胶和水按照质量比6～10：90～94混合，加热搅拌使明胶完全溶解后得到明胶溶液；
S3.将S2所得的明胶溶液冷却至35～45 ℃，然后与S1所得活性益生菌菌液按照质量比1：1～5充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
S4.将0.5～1%琼脂、1～5%明胶、0.5～2%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，得到囊膜胶液；
S5.将S4所得的囊膜胶液制成厚度为0.1～0.5 mm的外层囊膜；
S6.将S3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶灌装到S5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中所述乳杆菌为干酪乳杆菌Lactobacillus casei、鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus、罗伊氏乳杆Lactobacillus reuteri、嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus、卷曲乳杆菌Lactobacillus crispatus、保加利亚乳杆菌Lactobacillus bulgaricus、德氏乳杆菌乳亚种Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis、发酵乳杆菌Lactobacillus fermentium、格氏乳杆菌Lactobacillus gasseri、瑞士乳杆菌Lactobacillus helveticus、约氏乳杆菌Lactobacillus johnsonii、副干酪乳杆菌Lactobacillus paracasei、植物乳杆菌Lactobacillus plantarum、唾液乳杆菌Lactobacillus salivarius。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，S1中所述高密度培养的条件及过程如下：36～38 ℃下于液态培养基中进行高密度培养，当培养液pH达到4.0～4.5时，停止发酵，且此时益生菌液中活菌数需达到1×109～1×1010 CFU/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
S1.将干酪乳杆菌Lactobacillus casei、鼠李糖乳杆菌Lactobacillus rhamnosus、罗伊氏乳杆Lactobacillus reuteri和嗜酸乳杆菌Lactobacillus acidophilus按照活菌数1：1：1：1配比混合，37 ℃下于液态培养基中进行高密度培养，当培养液pH达到4.5时，停止发酵，得到活性益生菌菌液，且此时益生菌液中活菌数达到1×1010 CFU/mL；
S2.将明胶和水按照质量比9：91混合，加热搅拌使明胶完全溶解后得到明胶溶液；
S3.将S2所得的明胶溶液冷却至40 ℃，然后与S1所得活性益生菌菌液按照质量比1：1充分混合均匀，得到含活性益生菌菌液的内包凝胶；
S4.将1%琼脂、2%明胶、1%维生素E溶于水中，加热搅拌使体系完全溶解，得到囊膜胶液；
S5.将S4所得的囊膜胶液制成厚度为0.3 mm的外层囊膜；
S6.将S3所得的含活性益生菌菌液的内包凝胶灌装到S5所得的外层囊膜中，制得球形或椭球形的凝胶包囊。
5.一种妇用阴道活性益生菌凝胶包囊，其特征在于，所述凝胶包囊通过权利要求1所述制备方法制得，包括内包凝胶和外层囊膜，所述内包凝胶包含活性益生菌菌液、明胶溶液，所述外层囊膜包含以下质量百分数的组分：0.5～1%琼脂、1～5%明胶、0.5～2%维生素E。
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