CN107815432B - 一种人用灭活乳酸菌制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种人用灭活乳酸菌制剂及其用途，所述制剂包括灭活乳酸菌细胞，所述灭活乳酸菌细胞包括灭活的乳杆菌属、双歧杆菌属或球菌属的菌株中的一种或多种；所述人用灭活乳酸菌制剂还包括益生元、抗生素、中链脂肪酸甘油酯、植物精油、昆虫油脂以及活性益生菌中的一种或几种。所述灭活乳酸菌细胞至少包括一种灭活的乳杆菌属和/或一种灭活的双歧杆菌属的菌株。所述灭活乳酸菌细胞至少为108‑1011个/克。本发明还包括将上述人用灭活乳酸菌制剂用于防治人肠道、生殖道、尿道、口腔及呼吸道感染疾病药物或卫生保健药物中。本发明产品具有安全可靠、适用范围广等优点。
Description
技术领域
本发明涉及人用微生态制剂领域，具体涉及一种灭活乳酸菌制成的单一的，或以灭活乳酸菌为主，且含其他成分的组合物(益生元、抗生素、中链脂肪酸甘油酯、植物精油、昆虫油脂以及活性益生菌)的制剂，用于人的直肠、生殖道(阴道)、尿道、口腔以及呼吸道等的卫生保健，以及防治上述器官的炎症、致病微生物感染等。
背景技术
女性生殖道(阴道)感染是全球性的社会及公共卫生问题，具有发病率高、复发率高、流行范围广等特点。生殖道感染是多种疾病的源头。乳酸菌等有益菌是维持生殖道(阴道)、尿道及直肠等健康的重要益生菌群，菌群失调可引起感染，如果得不到及时和正确的治疗，可使艾滋病和宫颈癌的发生风险增加，并可能引起不孕症、异位妊娠、流产、先天感染及新生儿感染等并发症，严重影响人体健康。乳酸菌等有益菌是人体有益菌群，可维持直肠、生殖道(阴道)及尿道的健康，并可以防止感染。
目前主要有栓剂、内置胶囊等插入式用药以防治直肠、生殖道(阴道)及尿道感染。但这些药剂主要由化学杀菌剂或抗生素组成，以消炎杀菌为目的，忽略了生殖道的微生态平衡与稳定。而且化学药剂或抗生素等可造成病原微生物产生耐药性，出现疗效差、易复发等问题。而活性益生菌栓剂等产品虽有一定的治疗效果，但还不够完善，活菌产品对环境变化敏感，如一定要冷链运输和保存等；同时，活菌制剂对抗生素敏感，需有停药期，因此存在诸多应用限制。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种安全可靠、保健与治疗功效兼具的人用灭活乳酸菌制剂及其用途，可以替代化学类或抗生素类的同类制剂。本发明的灭活乳酸菌制剂更稳定、更可靠、更安全，使用更方便，没有活菌类制剂的诸多限制，也没有化学类或抗生素类制剂对微生态平衡造成的冲击与破坏。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
一种人用灭活乳酸菌制剂，包括灭活乳酸菌细胞，所述灭活乳酸菌细胞为乳杆菌属、双歧杆菌属或球菌属的菌株中的一种或多种；所述人用灭活乳酸菌制剂还包括益生元、抗生素、中链脂肪酸甘油酯、植物精油、昆虫油脂以及活性益生菌中的一种或几种。
本发明还提供一种人用灭活乳酸菌制剂的用途，包括将上述人用灭活乳酸菌制剂用于人的肠道、生殖道(如阴道)、尿道、口腔或呼吸道的卫生保健，以及防治上述器官炎症、致病微生物感染等的药物。
本发明的有益效果在于：本发明产品采用对人的肠道、生殖道、口腔及呼吸道粘膜有较强粘附性能的灭活乳酸菌细胞为有效成分，可用于人的生殖道或直肠保健、防治病毒性、细菌性以及真菌性生殖道或肠道感染、多种生殖道和肠道炎症和宫颈糜烂等疾病；此外，还能防治尿道、口腔及呼吸道感染。与传统的益生菌类栓剂相比，灭活乳酸菌制剂无条件致病力，更安全；运输及保存无需冷链，效果更稳定、使用更方便；不受抗生素等杀菌、抑菌剂影响，因而无停药期，且使用范围更广。本发明方案的制剂采用的是灭活乳酸菌，不再生长与繁殖，因而可与抗生素等同时使用，从而发挥协同作用。
同时可有效维持上述器官的局部微生态平衡，降低使用抗生素造成的负面作用，防止肠道、阴道微生物菌群紊乱；防止有益菌如乳酸菌减少，或者抗生素相关性腹泻的发生。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式予以说明。
本发明最关键在于：采用灭活的乳酸菌细胞与益生元、抗生素、中链脂肪酸甘油酯、植物精油、昆虫油脂以及活性益生菌中的一种或几种协同作用，用于人体肠道、生殖道、尿道、口腔及呼吸道感染疾病药物中，治疗效果更好、安全性更高。
一种人用灭活乳酸菌制剂，包括灭活乳酸菌细胞，所述灭活乳酸菌细胞包括灭活的乳杆菌属、双歧杆菌属或球菌属的菌株中的一种或多种；所述人用灭活乳酸菌制剂还包括益生元、抗生素、中链脂肪酸甘油酯、植物精油、昆虫油脂以及活性益生菌中的一种或几种。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：本发明产品采用的乳酸菌灭活细胞对人肠道、生殖道、尿道、口腔及呼吸道粘膜有较强粘附性能，并以此为有效成分；可用于人生殖道或直肠保健、防治病毒性、细菌性或真菌性生殖道或肠道感染、多种生殖道和肠道炎症和宫颈糜烂等疾病；此外，还能防治尿道、口腔及呼吸道感染。与传统的益生菌类栓剂相比，灭活乳酸菌制剂无条件致病力，更安全；运输及保存无需冷链，更稳定、更方便；不受抗生素等杀菌、抑菌剂影响，因而无停药期，且使用范围更广。本发明方案的制剂采用的是灭活的乳酸菌，不再生长与繁殖，因而可与抗生素等同时使用，从而发挥协同作用。
优选地，所述灭活乳酸菌细胞至少包括一种灭活的乳杆菌属、或一种灭活的双歧杆菌属的菌株。
更优选地，所述灭活乳酸菌细胞至少包括一种灭活的乳杆菌属和一种灭活的双歧杆菌属的菌株的组合。
进一步地，所述灭活乳酸菌细胞为108-1011单位剂量，优选为至少含有1010-1011单位剂量。
进一步地，所述单位剂量，当制剂为固体制剂时，即为g，当制剂为液体制剂时，则为ml。
优选地，所述灭活乳酸菌细胞为乳杆菌属、双歧杆菌属或球菌属的菌株中的一种或多种，分别发酵后，离心或过滤收集乳酸菌细胞，无菌水或无菌生理盐水清洗细胞泥，混悬后进行高温灭活，本发明的灭活乳酸菌细胞还包括灭活获得的高细胞浓度的菌悬液或干燥后制成的粉状物；
进一步地，灭活温度为60℃-121℃维持30分钟-60分钟；优选为80℃维持30分钟。
从上述描述可知，本发明的有益效果在于：采用本发明方案进行灭活，既能保证杀灭所有乳酸菌细胞；又能使细胞的形态仍然保持完整，完整率达80％-90％或以上；获得高细胞浓度的菌悬液或干燥后制成的粉状物。
进一步地，所述灭活的乳杆菌属菌株包括但不限于：卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)、惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)、约氏乳杆菌株(Lactobacillusjohnsonii)、路氏乳杆菌(Lactobacillus reuterii)、保加利亚乳杆菌(Lactobacillusbulgaricus)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、唾液乳杆菌(Lactobacillussalivarius)、动物乳杆菌(Lactobacillus animalis)、短乳杆菌(Lactobacillus breve)、瘤胃乳杆菌(Lactobacillus ruminis)，嗜酸乳杆菌株(Lactobacillus acidophilus)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)、发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)、德氏乳杆菌株乳亚种(Lactobacillus delbrueckiisubsp.Lactis.)等等中的一种或几种。
优选地，上述乳杆菌对阴道、肠道以及其他内粘膜有较强粘附性能的菌株；更优选地，在其生长阶段可产生过氧化氢的菌株，如卷曲乳杆菌和/或詹氏乳杆菌。
进一步地，所述灭活的双歧杆菌属(Bifidobacterium spp.)包括但不限于：短双歧杆菌(Lactobacillus breve)、两双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、植物双歧杆菌(Bifidobacterium plantarum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、齿双歧杆菌(Bifidobacterium dentium)中的一种或几种。
进一步地，所述灭活的球菌属菌株包括但不限于：粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、乳酸片球菌(Pedioccoccusacidi lactici)、嗜热链球菌株(Streptococcus thermophilus)、戊糖片球菌(Pediococcus pentosaceus)、乳链球菌(Streptococcus lactis)、乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)中的一种或几种。
优先地，所述活性益生菌包括但不限于乳杆菌类、双歧杆菌类、芽孢杆菌等益生菌中的一种或几种。
进一步地，所述活性益生菌中的乳杆菌为卷曲乳杆菌(Lactobacilluscrispatus)、詹氏乳杆菌(Lactobacillus jensenii)、加氏乳杆菌(Lactobacillusgasseri)、惰性乳杆菌(Lactobacillus iners)；
进一步地，所述活性益生菌中的双歧杆菌为长双歧杆菌、短双歧杆菌、卵形双歧杆菌、嗜热双歧杆菌中的一种或几种。
进一步地，所述活性益生菌包括但不限于：枯草芽孢杆菌、地衣芽孢杆菌、脆弱拟杆菌或丁酸梭菌中的一种或几种。
进一步地，所述活性益生菌还应当包括未列出来的新发现菌株。
进一步地，所述益生元包括但不限于：菊粉、甘露寡糖、低聚果糖、低聚半乳糖、低聚木糖、果寡糖、低聚异麦芽糖中的一种或多种。
进一步地，所述植物精油包括但不限于：肉桂醛、百里香酚、丁香酚、香芹酚、柠檬醛、大蒜精油、山苍子精油、香茅精油、椰子精油以及桉树油等中的一种或多种。
进一步地，所述人用灭活乳酸菌制剂还包括抗真菌剂、抗细菌剂和/或其他药学上可接受的药物组合。
进一步地，所述抗细菌剂和抗真菌剂包括但不限于：克霉唑、甲硝唑、克林霉素、萘替芬、制霉菌素、纳他霉素中的一种或几种。
优选地，所述中链脂肪酸甘油酯包括但不限于12碳的月桂酸单甘酯。
进一步地，所述中链脂肪酸甘油酯包括从6碳-12碳脂肪酸单或多甘酯，所述中链脂肪酸包括已酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)或月桂酸(C12)中的一种或几种。
进一步地，所述人用灭活乳酸菌制剂还可以包括赋形剂。
进一步地，所述人用灭活乳酸菌制剂为栓剂、片剂、胶囊、软胶囊、预充注射剂、泡腾片剂、药膏、灌洗剂、卫生棉条，以及口腔及呼吸道喷剂、雾化剂，或者口腔漱口剂等。
进一步地，所述卫生棉条为人用灭活乳酸菌制剂涂覆在卫生棉条上。
本发明还提供一种人用灭活乳酸菌制剂的用途，包括将上述人用灭活乳酸菌制剂用于防治人肠道、生殖道(如阴道)、尿道、口腔或呼吸道感染疾病药物或卫生保健的药物中。
进一步地，所述生殖道感染疾病药物包括阴道等感染疾病药物。
本发明所称“包括但不限于”均是指除包括列举的对象中的一种或几种外，还可以包括其他具有类似性质的物质，以及未来新发现的类似物。
实施例1，本发明人用灭活乳酸菌制剂中灭活乳酸菌粉剂的制备方法如下：分别取上述乳酸菌中的乳杆菌、双歧杆菌或球菌纯培养物，在固态MRS培养上活化并挑取单个菌落；挑取单个菌落接入MRS或改良的液体MRS培养基，30℃-37℃培养12-18小时，此时的细胞处于对数生长期，细胞数达108-109CFU/ml。将上述准备好的种子按3％-5％(v/v)比例接入液体发酵基中，静止或缓慢搅拌，于30℃-37℃培养18-24小时，此时细胞数目达108-109CFU/ml；停止发酵，边搅拌并升高发酵基温度至80℃，维持30分钟，以确保细胞失活，但乳酸菌细胞仍然完整，完整率达90％；离心，收集灭活的乳酸菌细胞；加入无菌水或无菌生理盐水清洗，去除残留的发酵基与可溶性物质；取适当的赋形剂，如葡萄糖，低聚果糖，或淀粉等，按比例与收集的灭活细胞湿菌泥混合；真空干燥或真空冷冻干燥；低温粉碎，80-100目过筛；即得到单一乳酸菌的灭活细胞高浓度粉剂，细胞含量为1×1010-2×1010个/克。装入无菌的真空袋，密封保藏，贴上标签，备用。
实施例2，为一种人用灭活乳酸菌制剂的用途，所述用途为将其用于体外抑菌试验，具体操作如下：
以白色假丝酵母菌(白色念珠菌)为指示菌进行试剂体外抑菌试验。培养基选用营养琼脂培养基及玉米粉琼脂培养基，实验组为实施例1制得的灭活后的卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌培养液原液；对照组1为抗生素组，选用制霉菌素片；对照组2为无菌生理盐水。
将指示菌用营养琼脂培养基活化，并制得浓度为1ⅹ108CFU/ml的菌悬液，涂布在玉米粉琼脂培养基平板上，分别取等量的上述实验组及对照组试剂做抑菌圈试验，培养36h后观察。结果发现，实验组灭活乳酸菌培养液及对照组1制霉菌素稀释液均对指示菌形成明显的抑菌圈，而对照组生理盐水无抑菌圈，其中制霉菌素稀释液的抑菌圈直径比灭活的乳酸菌培养液抑菌圈直径大，但差异不明显。说明灭活乳酸菌发酵液及抗生素对白色假丝酵母菌均有抑制作用，抗生素的抑制作用比单一的灭活乳酸菌的抑制作用更强。
实施例3，为一种灭活乳酸菌复合栓剂。
取实施例1中制得的灭活乳酸菌、甘油明胶、甲硝唑及低聚果糖按以下配比分别制成A、B两种栓剂：
A：灭活乳酸菌25份，其中灭活乳酸菌为灭活的卷曲乳酸杆菌，甘油明胶75份；
B：灭活乳酸菌15份，其中灭活乳酸菌为灭活的卷曲乳酸杆菌，抗生素甲硝唑5份，低聚果糖5份，甘油明胶75份；
取上述甘油明胶加热熔化，根据A、B的不同配方在熔化的甘油明胶中加入各成分，搅拌均匀后灌注入栓剂模具中，冷却，削平，启模，包装即可得栓剂A、B。
实施例4，为本发明实施例3制得的人用灭活乳酸菌制剂的用途：选择90名患细菌性阴道炎(BV)的女士，年龄为32.5±4.5岁，随机分为3组，分别为A组、B组及对照组，每组30人，A和B组分别使用A和B药剂，对照组不使用药剂，其他医嘱条件相同，观察细菌性阴道炎的治愈情况，药剂给药方法为：睡前阴道放置1粒栓剂，7天为一个疗程，连续应用2个疗程。观察发现，使用A、B药剂后都能有效治疗或改善细菌性阴道炎，且B组制剂的治疗效果比A组好。即灭活的乳酸菌与抗生素及益生元共同作用效果优于单独使用灭活乳酸菌。
表1 灭活乳酸菌栓剂对细菌性阴道炎的治疗效果
实施例5，为一种人用灭活乳酸菌胶囊。
取实施例1中制得的灭活乳酸菌粉50份，包膜的活性詹氏乳酸杆菌20份，低聚果糖15份，硬脂酸镁15份，其中灭活乳酸菌为灭活卷曲乳酸杆菌，制得灭活乳酸菌胶囊制剂。
实施例6，为实施例5制得的人用灭活乳酸菌制剂的用途：选择48名患有细菌性阴道感染(BV)的育龄期患者，年龄为28.5±6.5，分为实验组及对照组，每组24人。实验组使用实施例5中制得的灭活乳酸菌胶囊，对照组使用甲硝唑泡腾片进行治疗效果观察，并在使用前后对患者阴道分泌物进行取样检测酸碱度。
给药方法：实验组：患者每晚睡前自行阴道放置灭活乳酸菌胶囊2粒，每日1次，7天为一疗程，连续使用2个疗程；对照组：患者每晚睡前自行阴道放置甲硝唑泡腾片1枚，每日1次，7天为一疗程，连续使用2个疗程。治疗期间注意个人卫生，勤换洗内裤。试验前及疗程结束后2周及6周复诊，均对患者的阴道分泌物进行取样检测分析，结果如表2和3所示。
表2 活性及灭活乳酸菌复合胶囊或甲硝唑制剂对细菌性阴道炎治疗结果统计表
表3 活性及灭活乳酸菌复合胶囊或甲硝唑治疗BV阴道分泌物pH值
由表2和表3可以看出，活性与灭活乳酸菌复合胶囊同甲硝唑对细菌性阴道炎均具有显著疗效，有效率均达到90％以上。但甲硝唑制剂治疗后易复发，复诊时患者阴道分泌物pH值恢复到治疗前水平甚至比治疗前更高。而活性及灭活乳酸菌复合胶囊组治疗效果好，不易复发，治疗后阴道pH水平仍能维持在健康水平，复诊指标良好。这可能与甲硝唑抗生素破坏阴道菌群稳定，使有益菌不能迅速定殖，不能产生乳酸维持阴道的酸性环境进而保护阴道有关。
实施例7，一种灭活乳酸菌与咪康唑复合栓剂。
取实施例1中制得的灭活乳酸菌粉40份，其中灭活詹氏乳酸杆菌20份，灭活两双歧杆菌20份；咪康唑5份，乳糖15份，甘油明胶40份，制得灭活乳酸菌与咪康唑的复合栓剂。
实施例8，将实施例7制得的灭活乳酸菌及咪康唑复合栓剂用于治疗女性外阴阴道假丝酵母菌感染疾病(Vulvovaginal candidiasis,VVC)。
选择120名患有外阴阴道假丝酵母病(VVC)的育龄期患者，年龄为30.2±2.6，随机分为实验组和对照组，每组60人。实验组使用实施例7中制得的灭活乳酸菌与咪康唑复合栓剂，对照组使用咪康唑阴道栓剂进行治疗并观察效果。使用后经患者同意后，分别从患者阴道侧壁取阴道分泌物样品，革兰氏染色分析治疗前后患者阴道乳杆菌数目，革兰染色后油镜下观察记录乳杆菌数量，其中-、+、++、+++和++++分别表示未发现乳杆菌，每视野＜1个乳杆菌，每视野1～5个乳杆菌，每视野6～30个乳酸菌，每视野>30个乳杆菌。
给药方法：实验组：患者每晚睡前自行阴道放置灭活乳酸菌栓剂1枚，每日1次，7天为一疗程，连续使用2个疗程；对照组：患者每晚睡前自行阴道放置咪康唑阴道栓剂1枚，每日1次，7天为一疗程，连续使用2个疗程。治疗期间注意个人卫生，勤换洗内裤。疗程结束后2周复诊，对患者的阴道分泌物进行取样检测分析。
表4 灭活乳酸菌咪康唑复合栓剂与咪康唑栓剂对假丝酵母菌感染治疗结果统计表
表5 灭活乳酸菌咪康唑复合栓剂与咪康唑栓剂治疗后2周复诊阴道乳杆菌数
由表4及5可以看出，灭活乳酸菌和咪康挫的复合栓剂及咪康挫栓剂对女性阴道假丝酵母菌感染都有良好的治疗效果，有效率达90％及以上，但从2周后复诊的阴道分泌物乳酸杆菌数分析可以看出，咪康唑的治疗效果虽明显，但不彻底，易复发，治疗后阴道微生物菌群中乳酸杆菌数偏少，没有达到健康水平，而乳杆菌对维持正常的阴道环境至关重要。而加入灭活乳酸菌后，由于灭活乳酸菌可有效刺激阴道中固有乳杆菌增值，治疗后一段时间仍能维持阴道中高含量的乳杆菌，使阴道内环境维持在更健康水平。
实施例9，一种灭活乳酸菌与月桂酸单甘酯的组合物。
取实施例1中制得的灭活乳酸菌粉60份，其中灭活卷曲乳酸杆菌30份，灭活植物双歧杆菌30份；食品级月桂酸单甘酯10份，乳糖15份，硬脂酸镁15份，制得灭活乳酸菌复合胶囊制剂。
实施例10，一种灭活乳酸菌复合胶囊制剂对女性阴道假丝酵母菌感染(VVC)及复发性阴道假丝酵母菌感染(RVVC)的防治
选择身体条件相似，年龄在32.2±8.6，患有阴道假丝酵母菌感染(VVC)女性48人，随机分为两组，每组24人，分别为实验组1及对照组1；患有复发性阴道假丝酵母菌感染(RVVC)的女性40人，随机分为两组，每组20人，分别为实验组2及对照组2。实验组使用实施例9中制得的人用灭活乳酸菌+月桂酸单甘酯复合胶囊制剂；对照组则使用盐酸特比萘芬阴道泡腾片。药剂每晚由患者自行放入阴道内，每次一粒，每天一次，连续使用7天，其他医嘱条件相同；治疗2周后复诊。比较治疗前后两种制剂对VVC及RVVC的治疗效果。且于治疗前、治疗后第8天、治疗后2周分别从患者的阴道后穹隆处取阴道分泌物样本，用Illumina高通量测序技术及BIPES序列研究方法分析治疗前后患者阴道内微生物的菌群结构。
试验结束后统计，实施例9中制得的一种人用灭活乳酸菌+月桂酸单甘酯复合胶囊制剂对VVC及RVVC均有良好的治疗效果，疗效与盐酸特比萘芬泡腾片制剂的效果相近，治愈率均达90％及以上。但2周后复诊发现对照组(盐酸特比萘芬阴道泡腾)有个别患者又开始出现症状并感不适，而实验组(灭活乳酸菌+月桂酸单甘油酯)对VVC及RVVC的复诊情况良好，没有不适或复发的报告。
经测序分析发现，治疗前患VVC及RVVC的女性阴道细菌菌群组成较复杂，主要为普氏菌、加德纳菌及少量乳杆菌和双歧杆菌。制剂治疗后第8天，实验组及对照组女性的阴道菌群结构趋向单一，并以乳杆菌为主，占细菌总量的90％以上。其中实验组(灭活乳酸菌+月桂酸单甘油酯)的菌群以卷曲乳杆菌、詹氏乳杆菌为主，对照组(盐酸特比萘芬阴道泡腾)以惰性乳杆菌、卷曲乳杆菌为主。制剂治疗2周后，分析发现，实验组(灭活乳酸菌+月桂酸单甘油酯)的阴道菌群结构仍以乳酸杆菌为主，其中卷曲乳酸杆菌占多数；而对照组(盐酸特比萘芬阴道泡腾)菌群结构改变，菌群丰度增加，主要以加德纳菌及乳酸菌、酵母菌为主。
由此可分析得，灭活乳酸菌+月桂酸单甘油酯复合胶囊制剂对VVC及RVVC有明显的治疗效果，且能调整阴道内的菌群环境，使有益菌如卷曲乳酸杆菌、詹氏乳酸杆菌等生长从而使阴道内环境维持在更健康水平，抵御外界病菌侵袭。而一般的抗生素类药剂虽然也有显著的治疗效果，但由于抗生素破坏了阴道的菌群平衡，并且容易使细菌产生抗药性，因此存在容易复发的缺点。
实施例11，活性及灭活乳酸菌细胞对阴道上皮细胞、宫颈上皮细胞系Hela细胞的粘附性能试验。
乳杆菌的制备：将詹氏乳杆菌接种于改良的MRS培养基，37℃静置培养12h后,收集细菌分为两组，其中一组经80℃水浴30min灭活，光镜下观察细菌的形态和结构正常,经培养基37℃培养一周无细菌生长，作为灭活组；另一组不处理作为活菌组,二者分别用缓冲液悬浮，调整细菌浓度为1×108/ml。
阴道模型细胞系Hela细胞培养：将液氮冷冻保存的Hela细胞株迅速放入37℃水浴箱融化，离心后弃保存液并转种于含10％新生牛血清的细胞培养基中，37℃，5％CO2培养并进行传代培养。
实施例12，活性及灭活乳酸菌细胞对阴道上皮细胞的粘附试验。
选择30名年龄为20-30岁、妇科体检正常、3天内无性生活史的健康女性,刮取阴道中后段粘膜上皮细胞并立即悬浮于缓冲液中,洗涤、除去细菌并调整细胞浓度为1×105个/ml。将实施例11中制得的詹氏乳杆菌活菌组及灭活组，调整细菌终浓度为2×107CFU/ml(灭活菌，个/ml)，与阴道上皮细胞悬液各1ml混匀，37℃震荡培养1h，离心、洗涤，弃上清液，取沉淀物进行涂片并做革兰氏染色，油镜下随机计数50个上皮细胞，得出每个上皮细胞的粘附指数。
结果表明，活性詹氏乳酸菌及灭活的詹氏乳酸菌均能对阴道上皮细胞产生较强的粘附作用，两者之间没有明显的差异(P>0.05)。说明乳酸菌细胞无论是活细胞还是灭活的细胞，均能粘附在阴道上皮细胞上形成占位效应，阻止致病菌粘附在人体细胞上从而发挥有益作用。
实施例13，活性乳酸菌及灭活乳酸菌细胞对宫颈上皮Hela细胞的粘附试验。
将Hela细胞接种于内置盖玻片的含10％小牛血清细胞培养液的六孔培养板中，待细胞密度为1×105/ml时，用缓冲液冲洗并，分别加入终浓度为2×107CFU/ml的詹氏乳杆菌活菌组以及灭活组培养液，37℃培养，分别于1、3、6、12h终止培养，取出盖玻片，漂洗、干燥并进行革兰氏染色，油镜下随机计数50个细胞粘附的细菌数进行分析。
表6 活性詹氏乳酸菌及灭活詹氏乳酸菌对Hela细胞的粘附量
| 培养时间 | 活性詹氏乳酸菌组 | 灭活詹氏乳酸菌组 | P值 |
| 1h | 2.15±2.83 | 5.68±4.72 | <0.05 |
| 3h | 3.15±1.87 | 8.36±2.79 | <0.05 |
| 6h | 7.94±2.48 | 45.36±17.85 | <0.01 |
| 12h | 11.26±3.57 | 16.73±10.49 | <0.05 |
经统计分析发现，活性詹氏乳酸菌及灭活詹氏乳酸菌均能较强地粘附在Hela细胞表面，且灭活詹氏乳酸菌对Hela细胞的粘附能力明显大于活性詹氏乳酸菌，P<0.05，具统计学差异。由此可知，热灭活后的乳酸菌细胞表面对人体细胞的粘附能力增强。
由上述实施例可知，灭活乳酸杆菌对阴道上皮细胞具有很强的粘附性能，说明它们也仍像活菌一样具有竞争排斥致病菌的功能，有利于保护阴道。
上述实施例中所称“份”均指“重量份”。
综上所述，本发明提供一种人用灭活乳酸菌制剂及其用途，采用本发明方案制备的人用灭活乳酸菌制剂可广泛用于多种感染性疾病，采用本发明产品相对于未添加本发明产品的药物，抑菌效果提升明显，且不易复发。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (4)
1.一种人用灭活乳酸菌制剂，其特征在于：所述制剂由灭活乳酸菌粉50份，包膜的活性詹氏乳酸杆菌20份，低聚果糖15份和硬脂酸镁15份组成，其中灭活乳酸菌为灭活卷曲乳酸杆菌，制得灭活乳酸菌胶囊制剂。
2.根据权利要求1所述的人用灭活乳酸菌制剂，其特征在于：所述灭活乳酸菌细胞至少为108-1011个/克。
3.根据权利要求1所述的人用灭活乳酸菌制剂，其特征在于：所述人用灭活乳酸菌制剂还包括抗细菌剂、抗真菌剂和/或其他药学上可接受的药物组合。
4.一种如权利要求1-3任一项所述的人用灭活乳酸菌制剂的用途，其特征在于：将上述人用灭活乳酸菌制剂用于制备防治细菌性阴道感染疾病药物中。
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