CN104208657A - 一种维吉尼亚霉素可溶性粉及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种维吉尼亚霉素可溶性粉及其制备方法，属于药物技术领域，可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素0.01~20份，聚乙二醇-4000和/或聚乙二醇-600030～70份、聚维酮K301～10份，十二烷基硫酸钠0.5～2份，辅美粉1～10份。本发明的可溶性粉水溶性好，溶解均匀，药物不析出，不赌水线，与传统通过饲料给药的方式相比，使用更方便，为市场提供了一种新的维吉尼亚霉素用药方式。此外，本发明药物的稳定性好，生产工艺可操作性强，利于市场推广。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种维吉尼亚霉素可溶性粉剂及其制备方法。
背景技术
维吉尼霉素是比利时卢邦大学的戴索马教授对土壤做筛选试验时从链丝菌属的细菌中分离出的一种多肽类抗生素。其作用机理是抑制革兰氏阳性菌的核糖体以阻止细菌蛋白质合成而达到杀菌目的。当药物进入动物肠道中时，对肠内细菌作选择性杀灭，杀死有害菌保留益生菌，减少细菌对营养物质的消耗，减少有害物质的产生，使肠蠕动减缓，饲料在肠道停留时间延长，养分吸收更完全，从而促进动物的生长。
维吉尼亚霉素的主要靶向点在肠道，本身具有独特的大分子结构，这种结构使药物进入肠道后直接发挥作用，药物可直接通过革兰氏阳性菌的细胞壁到达作用位点，对革兰氏阴性菌大多耐药。药物本身不被肠壁吸收，24h之内大部分药物可随粪便排出，因此无组织残留。资料表明，饲喂后的动物肝脏、肾脏、血液、肌肉等器官残留量远远小于规定的残留量限度以下。因此，维吉尼亚霉素基本无需休药期（国内注册休药期1天）。
维吉尼亚霉素对各种畜禽的安全性均良好。试验表明，其对大鼠的LD50大于7 000mg/kg，属安全无毒的剂量范围。临床上以500mg/kg的剂量连续饲喂3个月，未出现任何不良反应。试验表明，维吉尼亚霉素可与大多常用的饲料添加剂、饮水用药同时使用，无配伍禁忌。
维吉尼亚霉素对环境友好，药物排出体内后在土壤中迅速降解，不对植物、水体产生有害影响。可减缓动物应激反应特别是高温或高密度饲养所产生的应激，能促进增重及成活率，增加收益。在改善动物产品品质方面，维吉尼亚霉素对鸡可以增加皮肤着色度及禽蛋品质，对猪能改善猪肉品质及增加瘦肉率。对鱼虾能改善外观色泽。日常添加能够起到很好的防病效果，具有保健作用。
目前，由于维吉尼亚霉素在水中极微溶解，只能通过制成预混剂加入饲料中饲喂的方式给药，采用这种方式给药往往存在药物拌料不均、生物利用度低的缺陷，限制了其在市场上的推广应用。因此，解决维尼吉亚霉素在水中的可溶解性将会为维吉尼亚霉素提供更多的用药途径，达到推广使用的目的。
发明内容
本发明的目的是为了提一种维吉尼亚霉素可溶性粉，提供其制备方法是本发明的又一个目的。
基于上述目的，本发明采取了如下技术方案：一种维吉尼亚霉素可溶性粉，所述可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素0.01~20份，聚乙二醇-4000（PEG-4000） 和/或聚乙二醇-6000 （PEG-6000）30～70份、聚维酮K30 1～10份，十二烷基硫酸钠0.5～2份，辅美粉1～10份。聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000不同时为零，最好的实施方式是将聚乙二醇-4000和聚乙二醇-6000配合使用，单独使用聚乙二醇-4000时，制备得到的可溶性药物在储存过程中，容易发生结块等老化现象，若与聚乙二醇-6000配合使用，则能克服这一缺陷。同时，加入的聚维酮K30为水溶性高分子，具有辅助增溶的作用，在药物溶解在水中时，可有效辅助溶解分散药物。
所述可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素1～10份、聚乙二醇4000 10～20份、聚乙二醇-6000 20～40份、聚维酮K30 3～5份、十二烷基硫酸钠1～1.5份、辅美粉5～8份。
所述可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素10份、聚乙二醇-4000 20份、聚乙二醇-6000 40份、聚维酮K30 5份、十二烷基硫酸钠1份、辅美粉5份。
所述的维吉尼亚霉素可溶性粉，还包括无水葡萄糖，所述无水葡萄糖的用量为可溶性粉的3～65%。
所述维吉尼亚霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a）将聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000加热熔融；b）向其中添加聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、辅美粉和维吉尼亚霉素进行混合；c）冷却；d）烘干，粉碎，过筛，即得。
所述步骤b）中聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、辅美粉在加入之前需经过混合、研磨、过筛预处理。
所述步骤c）中冷却温度为-25～-10℃，冷却时间为2～6h。
所述步骤d）中烘干温度为30～40℃。
所述步骤d）中，粉碎后，过60～100目筛。
所述步骤d）中过筛后再与无水葡萄糖混合，其中，无水葡萄糖的用量为可溶性粉的3～65%。
本发明中表面活性剂十二烷基硫酸钠的作用是为了降低药物与水之间的表面张力，使未溶解的药物更有效的分散在水溶液中，而不是仅仅漂浮在水面上。
本发明在制备维吉尼亚霉素可溶性粉的过程中采用低温冷却的方式使药物进行快速固化，增加药物之间的内应力，硬度增大，易磨碎，能够克服现有自然冷却方式造成的产生结晶粗大、形成的药物粒度大、不易溶解等缺陷。
本发明采用这种剂型上的转变使维吉尼亚霉素药物在使用的过程中更加方便，同时抗菌效果显著增加，减少了给药次数，具体而言，本发明的技术方案具有如下优势：
（1）本发明的可溶性粉水溶性好，按推荐剂量用药，药物完全溶于水，溶解均匀，药物不析出，不堵水线，克服了现有技术中存在的药物拌料不均、生物利用度低的缺陷。
（2）可操作性强，储存和服用方便，具有良好的稳定性，易储存，与传统的通过饲料给药方式相比，可随时给药，服用更方便，为市场提供了新的维吉尼亚霉素用药方式，如混饮、混饲及作为添加剂等的方式。
（3）安全性试验和药效试验结果表明，本发明的药物安全性好，药效显著，能有效降低料肉比低，提高饲料报酬。
（4）本发明组分配方合理，得到的可溶性粉可有效克服药物在储存过程中容易结块的问题。
（5）目前，市场上未见有维吉尼亚霉素可溶性粉出现，但对于其他药物的可溶性粉而言，其在溶解过程中，如果药物加量较多，经常会出现部分药物因没有完全溶解而形成沉淀的现象，造成了药物的浪费。而本发明的可溶性粉则不会出现上述现象，当药物含量过大时，可溶性粉不会沉淀，而是悬浮在水溶液中，这样便不会造成药物的浪费，同时生物利用度也大大提高。
（6）本发明的制备工艺简单可行，便于大规模工业化生产，利于市场推广。
说明书附图
图1是实施例19中样品1-4加速试验后的照片；
图2是实施例19中样品5加速试验后的照片。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量为：
PEG-4000 10.0g、PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素10.0g、K30 5.0g、K12 1.0g、辅美粉5.0g、无水葡萄糖29.0g。
其制备方法为：
a）称取PEG-4000 10.0g、 PEG-6000 40.0g混合均匀，加热至65℃完全熔融；
b）称取K30 5.0g、K12 1.0g、辅美粉5.0g混合均匀，研磨后过80目筛，加入10.0g维吉尼亚霉素药物，混合均匀，并将其快速加入到a）的熔融物中，快速搅拌均匀；
c）将步骤b）所得物倒入平板上，置于-20℃下冷却4h；
d）取出c）所得药物，37℃烘干，粉碎，过80目筛得半成品；
e）在半成品中加入29.0g无水葡萄糖，混合均匀，包装后既得含量为10%的维吉尼亚霉素可溶性粉。
实施例2
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量为：
PEG-4000 30.0g、维吉尼亚霉素0.01g、K30 2.0g、K12 0.5g、辅美粉5.0g、无水葡萄糖62.49g。
其制备方法同实施例1。
实施例3
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量为：
PEG-4000 30.0g、PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素20.0g、K30 3.0g、K12 2.0g、辅美粉2.0g、无水葡萄糖3.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例4
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量为：
PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素8.0g、K30 2.0g、K12 2.0g、辅美粉10.0g、无水葡萄糖38.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例5
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 20.0g、PEG-6000 30.0g、维吉尼亚霉素5.0g、K30 1.0g、K12 0.5g、辅美粉10.0g、无水葡萄糖33.5g。
其制备方法同实施例1。
实施例6
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 25.0g、PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素15.0g、K30 2.0g、K12 2.0g、辅美粉6.0g、无水葡萄糖10.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例7
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 5.0g、PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素6.0g、K30 2.0g、K12 2.0g、辅美粉5.0g、无水葡萄糖40.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例8
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 15.0g、PEG-6000 15.0g、维吉尼亚霉素5.0g、K30 1.0g、K12 1.0g、辅美粉5.0g、无水葡萄糖58.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例9
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 5.0g、PEG-6000 35.0g、维吉尼亚霉素10.0g、K30 10.0g、K12 1.0g、辅美粉9.0g、无水葡萄糖30.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例10
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 25.0g、PEG-6000 20.0g、维吉尼亚霉素10.0g、K30 5.0g、K12 1.0g、辅美粉9.0g、无水葡萄糖30.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例11
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 20g、PEG-6000 40g、维吉尼亚霉素10.0g、聚维酮K30 5.0g、K12 1.0g、辅美粉5.0g、无水葡萄糖19.0g。
其制备方法同实施例1。
实施例12
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
维吉尼亚霉素1g、PEG-4000 15g、PEG-6000 30g、聚维酮K30 4.0g、K12 1.5g、辅美粉8.0g、无水葡萄糖40.5g。
其制备方法同实施例1。
实施例13
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
维吉尼亚霉素10.0g、PEG-4000 20g、PEG-6000 40g、聚维酮K30 5.0g、K12 1.2g、辅美粉1.0 g、无水葡萄糖22.8g。
其制备方法为同实施例1。
实施例14
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 30.0g、维吉尼亚霉素10.0g、K30 1.0g、K12 0.5g、辅美粉2.0g、无水葡萄糖65.0g。
其制备方法同实施例1，不同的是，步骤c）中，冷却温度为-25℃，冷却时间为2h，步骤d）中，烘干温度为30℃，粉碎后过60目筛。
实施例15
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素10.0g、K30 5.0g、K12 1.5g、辅美粉5.0g、无水葡萄糖38.5g。
其制备方法同实施例1，不同的是，步骤c）中，冷却温度为-10℃，冷却时间为6h，步骤d）中，烘干温度为40℃，粉碎后过100目筛。
实施例16
一种维吉尼亚霉素可溶性粉，各组分的质量：
PEG-4000 30.0g、PEG-6000 40.0g、维吉尼亚霉素20.0g、K30 5.0g、K12 1.5g、辅美粉3.5g。
其制备方法同实施例1，不同的是，步骤c）中，冷却温度为-10℃，冷却时间为6h，步骤d）中，烘干温度为40℃，粉碎后过100目筛。
实施例17 稳定性实验
取实施例1-16的可溶性粉产品分别进行经时试验、加速试验、抗冷冻稳定性试验和离心稳定性试验，观察本发明可溶性粉的稳定性，确认是否有变色、结块、老化等不稳定现象出现并进行水溶性检验。
1、经时试验
取实施例1-16的可溶性粉在室温自然变化条件下储藏6个月，观察结果表明，外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，说明经时稳定性良好。
2、加速试验
将实施例1-16的可溶性粉分装于袋子中，密封之后置于温度40℃，相对湿度70%的加速箱中贮存90d，每隔30d取样观察。结果表明，实施例1-16的可溶性粉热贮后检验外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，说明热贮稳定性良好。
3、抗冷冻稳定性
将实施例1-16的可溶性粉在冰箱中-10℃保存一周后，恢复至室温观察。结果表明，实施例1-16的可溶性粉外观如初，无变色、结块、老化等情况发生，水溶性检验合格，表明抗冷冻性良好。
实施例18 性能试验
本发明的一种维吉尼亚霉素可溶性粉主要用于家禽和猪等的饲料添加剂，其用途是改善饲料报酬，促进畜禽生长的功效。
本发明在使用时的用法用量（推荐剂量）如下：
混饮，每 1L水，猪 5-15mg，鸡 3-10mg；
混饲，每1kg饲料，猪10-25mg，鸡5-20mg （以有效成分计）。
下面通过药物安全性试验和药效试验来进一步阐述本发明所述药物对动物的安全性及其药效。
安全性试验
以实施例11制得的维吉尼亚霉素可溶性粉药物为样品进行以下安全性试验。
安全性试验：将60只20日龄健康海兰褐雏鸡随机分为3组，每组20只，3组分别标记为对照组、试验组1、试验组2。其中对照组正常饮用自来水；试验组1饮用加有维吉尼亚霉素可溶性粉药物的自来水（有效成分浓度为50mg/L，推荐最大剂量的5倍用药量）、试验组2饮用加有维吉尼亚霉素可溶性粉药物的自来水（有效成分浓度为100mg/L，推荐最大剂量的10倍用药量）。连续用药一周，停药后再观察一周，期间观察动物的精神状态、饮食状况和活动情况等，实验结束后将鸡处死，观察其脏器的病变情况，并记录。
采用此试验方法，对其他实施例制得的维吉尼亚霉素可溶性粉药物为样品进行安全性的试验。
结果均表明：各组鸡群活动情况和健康状态均正常，剖检后各脏器也无异常病变，各组之间无差异，这表明本发明的维吉尼亚霉素可溶性粉安全性良好。
药效试验
以实施例11制得的维吉尼亚霉素可溶性粉药物为样品进行以下药效试验。
药效试验：将60只1日龄艾维因白羽肉鸡随机分为2组，每组30只，分别标记为试验组和对照组。试验组饮用加有维吉尼亚霉素可溶性粉药物的自来水（有效成分浓度为10mg/L，推荐最大剂量），对照组正常饮水，其他饲养条件相同。连续饲养42天出栏，分别对各组鸡进行称重，记录并统计分析，结果见表1所示。
由表1可以看出：试验组的出栏体重平均每只比对照组重30g，料肉比平均每只也比对照组降低了0.02，这表明，采用本发明的一种维吉尼亚霉素可溶性粉在达到方便服用的同时，还具有降低料肉比、提高饲料报酬、提高养殖效益的功效。
表1 维吉尼亚霉素可溶性粉对艾维因白羽肉鸡的药效试验
| 组别 | 平均体重（kg） | 料肉比（x:1） |
| 对照组 | 1.98 | 1.71 |
| 试验组 | 2.01 | 1.69 |
实施例19 对比试验
PEG-4000含量对制备得到的维吉尼亚霉素可溶性粉的加速试验的影响
样品制备：参照表2分别制备样品1、样品2、样品3、样品4和样品5，其制备方法参照实施例1。其中，样品5为样品4的对照样品。加速试验前，各样品均为粉末状态。
试验方法：将样品1-5装在包装袋内，置于温度为40℃， 相对湿度为70% RH的条件下，连续加速试验3个月后，观察其各自的外观性状变化。图1是样品1-4的加速试验后的照片，图2是对照样品加速试验后的照片。
结果表明，如图1所示，样品1颜色不变，呈粉状，易倒出；样品2为粉状，易倒出，有少量结块出现；样品3有大量结块，并呈大块状，不易倒出；样本4呈大块状并且颜色加深，药物与包装袋内壁有粘连，不易倒出。这表明，随着PEG-4000含量的增加，药物在存放过程中，其稳定性下降，老化现象明显。样品5为样品4的对照样品，如图2所示，样品5经过加速试验后并未发生结块现象，流动性好，容易倒出，使用方便，无结块、变色、变质等老化现象出现。因此，聚乙二醇-6000加入能有效改善药物可溶性粉的结块现象。
表2样品1-5的重量组成
Claims (10)
1.一种维吉尼亚霉素可溶性粉，所述可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素0.01~20份，聚乙二醇-4000 和/或聚乙二醇-6000 30～70份、聚维酮K30 1～10份，十二烷基硫酸钠0.5～2份，辅美粉1～10份。
2.如权利要求2所述的维吉尼亚霉素可溶性粉，其特征在于，所述可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素1～10份、聚乙二醇-4000 10～20份、聚乙二醇-6000 20～40份、聚维酮K30 3～5份、十二烷基硫酸钠1～1.5份、辅美粉5～8份。
3.如权利要求3所述的维吉尼亚霉素可溶性粉，其特征在于，所述可溶性粉重量组成为：维吉尼亚霉素10份、聚乙二醇-4000 20份、聚乙二醇-6000 40份、聚维酮K30 5份、十二烷基硫酸钠1份、辅美粉5份。
4.如权利要求1-3任一所述的维吉尼亚霉素可溶性粉，其特征在于，所述可溶性粉还包括无水葡萄糖，其添加量为可溶性粉总量的3～65wt%。
5.权利要求1-3任一所述维吉尼亚霉素可溶性粉的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a）将聚乙二醇-4000、聚乙二醇-6000加热熔融；b）趁热加入聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、辅美粉和维吉尼亚霉素混匀；c）冷却；d）烘干，粉碎，过筛，即得。
6.如权利要求5所述可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述步骤b）中，聚维酮K30、十二烷基硫酸钠、辅美粉在加入之前先经研磨、过筛处理。
7.如权利要求5所述可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述步骤c）中，冷却温度为-25～-10℃，冷却时间为2～6h。
8.如权利要求5所述可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述步骤d）中，烘干温度为30～40℃。
9.如权利要求5所述可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述步骤d）中，粉碎后，过60～100目筛。
10.如权利要求5所述可溶性粉的制备方法，其特征在于，所述步骤d）过筛后再加入无水葡萄糖，无水葡萄糖的添加量为可溶性粉总量的3～65 wt%。
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