CN101797276B - 复方维生素纳米乳 - Google Patents
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Abstract
复方维生素纳米乳，属于制药技术领域，每1000ml纳米乳由下述方法制备而成：取AEO-9或AEO-4 35～50g、吐温-80 150～200g、苯甲醇16～22g与脂溶性有效成分在30～60℃下充分混合制成油相，加水稀释油相后添加水溶性有效成分，混合均匀并加水稀释、定溶；所述脂溶性有效成分为：维生素A 600～1800万IU、维生素D3180～480万IU、维生素E2.5～7.5g，所述水溶性有效成分为：维生素B1 1～4g、维生素B2 0.2～1.0g、维生素B6 1.6～4.2g、三颗针提取物5～25g、氨基酸30～60g。产品澄清透明，稳定性好；具有缓释作用，药效持久；纳米乳颗粒比表面积大，能明显提高药物吸收率和生物利用度；体系兼容性好，除维生素之外，可复配入多种有益成分。
Description
技术领域
本发明属于制药技术领域，具体涉及一种动物药物添加剂——复方维生素纳米乳，该纳米乳可口服，也可制成注射液。
背景技术
维生素是人及动物体代谢中必不可少的有机化合物，对机体的新陈代谢及生长发育、维持机体健康具有重要作用。如果长期缺乏某种维生素，会引起生理机能障碍而发生某种疾病。然而，机体自身并不能合成维生素或合成量较少，需要从食物中获取或服用维生素补充剂。
目前，市场上的多维产品仍以固体制剂为主，并有向液体剂型发展的趋势：用固体多维预混料为畜禽补充维生素，通常需要拌料饲喂，不仅劳动强度大，而且易出现混合不均的问题；液体多维则可混饮，具有使用方便、易于吸收等优势。CN200810052894.3便公开了一种复合维生素乳液及该乳液的制备方法，主要辅料选用的是植物油、吐温-80和司盘-85，大体工艺如图1所示，步骤包括：1)将脂溶性原辅料与表面活性剂(乳化剂)混匀后加水稀释；2)另取水溶性维生素配制成水溶液；3)将步骤1)和步骤2)制得的液体混合。这些原辅料结合该工艺生产的液体多维虽然能够在某种程度上克服固体制剂的缺陷，但仍然存在以下几个方面的问题：体系的兼容性差，维生素、矿物质、水相互间存在干扰，致使产品中各有效成分含量低且类型不够丰富；乳胶粒的粒径较大，易堵塞饮水器乳头，给病原微生物创造了合适的繁殖条件；产品稳定性差，有效期一般为12月，期间维生素效价可降低至标示量的65％，且见光颜色易变深、出现浑浊现象。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种复方维生素纳米乳，该产品澄清透明，热力学稳定性好；具有缓释作用，药效持久；纳米乳颗粒比表面积大，能明显提高药物吸收率和生物利用度；体系兼容性好，除维生素之外，可复配入多种有益成分。产品主要用于补充机体所需要的维生素，预防和治疗维生素缺乏症，同时提高饲料报酬，缩短饲养周期，提高畜禽生产性能，改善畜禽产品质量，降低发病率，更重要的是有利于控制畜禽养殖场内的生物污染，并可大幅度降低畜禽体内药物残留，为生产安全、绿色、无公害畜产品提供了技术依据和保障。
基于上述目的，本发明采用了如下技术方案：复方维生素纳米乳，每1000ml纳米乳由下述方法制备而成：取AEO-9或AEO-4 35～50g、吐温-80 150～200g、苯甲醇16～22g与脂溶性有效成分在30～60℃下充分混合制成油相，加水稀释油相后添加水溶性有效成分，混合均匀并加水稀释、定溶；所述脂溶性有效成分为：维生素A 600～1800万IU、维生素D3180～480万IU、维生素E 2.5～7.5g，所述水溶性有效成分为：维生素B1 1～4g、维生素B2 0.2～1.0g、维生素B6 1.6～4.2g、三颗针提取物5～25g、氨基酸30～60g。三颗针提取物的主要成分为小檗碱、小檗胺、巴马亭、药根碱等生物碱，具有清热解毒、抗菌消炎、防腹泻、抗氧化、抗肿痛等作用。另需说明的是，制备油相过程中需要加热，油相制备好后即可停止加热。
所述脂溶性有效成分为：维生素A 600～1800万IU、维生素D3 180～480万IU、维生素E 2.5～7.5g、维生素K3 0.5～2.0g、二氢吡啶1～3g。
制备油相时先加热苯甲醇至30～60℃，依次将二氢吡啶和维生素D3溶于其中后添加其余脂溶性有效成分，然后再加入AEO-9或AEO-4以及吐温-80。优先添加二氢吡啶和维生素D3，是因为此两种原料较为难溶解。
所述水溶性有效成分为：维生素C 6～12g、维生素B1 1～4g、维生素B2 0.2～1.0g、维生素B6 1.6～4.2g、维生素B12 2.4～4.0mg、泛酸钙5～12g、叶酸25～100mg、三颗针提取物5～25g、氨基酸30～60g。
所述水溶性有效成分直接以原粉形式添加。
所述水溶性有效成分以先维生素C再泛酸钙，然后是其他水溶性有效成分的次序添加。
所述氨基酸组成为：赖氨酸20～45g、蛋氨酸10～15g。
加水稀释、定溶之前，向体系添加3～5g正丁醇。
所用水为注射用水。
为获得稳定性好，高效、长效的复方维生素纳米乳体系，本发明对各组分及用量进行了精心筛选，并对各组分的添加次序和添加方式进行了针对性的调整，其中水溶性维生素原本需要事先溶解(如图1流程图)，而本发明中则是直接添加原粉，这样不仅有利于体系形成纳米乳，而且省去了溶解步骤，简化了生产工艺，节约了设备投资。该产品也可做口服或拌料用，也可通过控制原料为注射级，进而获得注射液。在实际生产中需要注意的是：1、维生素C的添加量最好不要超过处方量，量过大易使溶液分层，即使分层不明显，也会影响或降低机体对其他维生素的吸收率，实践中加维生素C并搅拌后若不澄清，可补加吐温-80至澄清；2、泛酸钙的水溶性不佳，若含量过高则造成泛酸钙溶解不彻底，多余的泛酸钙沉积在溶液底部既浪费原料又会影响使用效果(易堵塞乳头或不能用于注射)；3、二氢吡啶在表面活性剂的作用下不能很快溶解，对于生产过程中出现的暂时浑浊，不需再添加表面活性剂。
本发明的复方维生素纳米乳分散稳定好，平均粒径小于10nm；在25℃下，利用渗析—紫外分光光度法测定样本的释药率，显示48h后高达89.76％，具有明显的缓释作用。纳米化处理使维生素颗粒表面的原子数越来越多，引起了维生素颗粒表面电子构像和电子能谱的变化，使脂溶性维生素A、D、E、K由高度疏水变为亲水，进而极大地改善了脂溶性维生素在水中的溶解性、分散性和透析性能。与传统的液体多维产品相比，本发明的复合维生素纳米乳具有如下优势：
1、吸收率及生物利用率高
机体对常态脂溶性维生素A、D、E、K的吸收需胆汁参与，并且受胃肠道生理状态及采食量、日粮中脂肪含量等因素影响，吸收率30～35％，生物利用率约为50％。而纳米级脂溶性维生素A、D、E、K则能够被小肠直接吸收利用，在胃肠中释放后会与肠壁迅速接触并进入肠道黏膜细胞，2小时便可被吸收，不需胆汁参与，吸收率100％，生物利用率在98％左右。在畜牧生产中，即使畜禽患有肝脏疾病或有脂肪吸收障碍，脂溶性维生素的吸收也不会受到影响，这对提升患病畜禽的体质、缩短疗程有非常积极的意义。
2、各组分相互协同，效果增强
此外，在由多种水溶性、脂溶性维生素纳米微粒组成的非连续相液体环境中，纳米微粒在不停地做布朗运动，不同的纳米微粒在碰撞时，纳米微粒的碳氢键相互渗入，一个纳米微粒中的离子可以进入到另一纳米微粒，使得这些纳米微粒发生了多种物理反应和化学反应，形成一个动态的“功能协同结构体”，从而使体系中维生素、氨基酸、三颗针提取物等成分的保健和免疫功能得到提升，明显优于各组分的简单叠加和复合。以纳米级VC和VE形成的“功能协同结构体”为例，VE与自由基反应后再通过VC再生的过程可直接在“功能协同结构体”上进行，路径缩短，从而使其抗氧化功能大大加强。
3、组分丰富：
纳米化改善了各组分的分散性，为提升产品中各有效成分的效价提供了现实条件，维生素含量是普通液体多维的1.5倍。同时纳米化弱化了各组分间的相互干扰，体系的兼容性好，除维生素种类扩展、含量提升外，还可复配入多种其他类型的有益成分。例如，与现有维生素口服液相比，本发明额外添加了二氢吡啶、中药提取物及氨基酸，其中二氢吡啶能促进生长、提高生产性能，中药三颗针提取物可替代抗生素，降低畜禽的发病率和畜禽产品中的药物残留。复方维生素口服液应用后可提高母猪繁育性能0.75～1.32％，并延缓种猪使用年限，提高仔猪断奶窝重0.72公斤，缩短育肥期7～12天，提高成活率5.5％，降低死淘率3～8％。
可提高雏鸡成活率3～5％，降低死淘率8～15％，产蛋高峰期维持时间延缓8～15天，并且单枚蛋壳增重0.2g，薄壳蛋、无壳蛋、焦壳蛋、砂壳蛋等所占比例不足0.2～0.48％，并且每只淘汰鸡平均增重75～100g。可产蛋高峰期维持时间延缓8～12天，合格受精蛋提高7.81％，受精率提高3.2％，出壳率提高4.63％，健雏率提高3.75％，输卵管炎发生率降低6.72％。
4、稳定性好：
4.1 50℃、45℃、40℃、35℃、30℃的影响因素试验表明，样品在35℃下的稳定性相对较好：35℃下放置10天后VA含量约为0天的99.87％，VE的含量是0天的101.65％；存放18月后，其他成分含量均在其0天含量的85.62％以上。100℃和60℃加热对纳米乳中VA及其他成分破坏极其严重，因此不能用加热的方式灭菌。
4.2 强光影响因素试验表明，纳米乳中的VA在4500lx±500lx的照度条件下放置90天后约有11.4％被破坏，而VE和其他成分基本不变，表明所产纳米乳物理稳定性好，但化学稳定性较差。纳米乳制剂存放时须采取良好的避光措施，放置温度控制在35℃左右。
4.3 50℃加热处理和-4℃、-20℃处理24h、48h、72h后，加热处理的溶液出现浑浊，冷却室温后澄清，肉眼观察未发现颜色变化，仪器检测颜色略变深，各组分含量均在99.27％以上。-4℃冷冻保存处理的溶液不出现结晶，颜色不变，含量不变。-20℃冷冻保存处理的溶液结晶或出现轻微浑浊，颜色不变。由此可见，纳米乳的热力学稳定性好；高温会使含量降低，宜低温保藏。
附图说明
图1是现有生产工艺的流程图；
图2是本发明的工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
如图2所示，每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取22g苯甲醇加热至30℃，在此温度下向苯甲醇中添加维生素D3 480万IU，搅拌溶解后添加维生素A 1800万IU、维生素E 7.5g，然后加入50g AEO-9和200g吐温-80，搅拌均匀；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加下述水溶性有效成分并混合均匀：维生素B1 1g、维生素B2 0.2g、维生素B6 1.6g、三颗针提取物5g、赖氨酸15g、蛋氨酸15g；
3)加注射用水稀释、定溶至1000ml。
产品经检验合格后过滤、罐装、封口，加包装并检验合格后入库。
实施例2
每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取42g AEO-4与180g吐温-80混合，升温至60℃后将脂溶性有效成分(维生素A 1200万IU、维生素D3 300万IU、维生素E 5g)加入其中，然后再添加19g苯甲醇，充分混合成油相；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加下述水溶性有效成分并混合均匀：维生素B1 3g、维生素B2 0.7g、维生素B6 2.5g、三颗针提取物18g、赖氨酸30g、蛋氨酸10g；
3)向体系添加5g正丁醇，搅拌均匀后加注射用水稀释、定溶至1000ml。
实施例3
每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取AEO-9 35g、吐温-80 150g、苯甲醇16g混合并升温至45℃，添加180万IU 维生素D3，溶解后加入维生素A 600万IU、维生素E 2.5g，充分混合成油相；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加下述水溶性有效成分并混合均匀：维生素B1 4g、维生素B2 1.0g、维生素B6 4.2g、三颗针提取物25g、赖氨酸45g、蛋氨酸15g；
3)加注射用水稀释、定溶至1000ml。
实施例4
每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取16g苯甲醇加热至60℃，并将1g二氢吡啶和180万IU维生素D3依次溶解于苯甲醇中，然后添加其余脂溶性有效成分(维生素A 600万IU、维生素E 2.5g、维生素K3 0.5g)，再加35g AEO-9、150g吐温-80充分混合成油相；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加12g维生素C原粉，搅拌溶解后加12g泛酸钙原粉，溶解后加入其他水溶性有效成分的原粉(维生素B1 4g、维生素B2 1.0g、维生素B6 4.2g、维生素B12 4.0mg、叶酸100mg、三颗针提取物25g、45g赖氨酸、15g蛋氨酸)；
3)向体系添加4.5g正丁醇，搅拌均匀后加注射用水稀释、定溶至1000ml。
实施例5
每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取17g苯甲醇加热至50℃，并将1.5g二氢吡啶和260万IU维生素D3依次溶解于苯甲醇中，然后添加其余脂溶性有效成分(维生素A 900万IU、维生素E 4g、维生素K3 1.0g)，再加40g AEO-9、160g吐温-80充分混合成油相；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加10g维生素C原粉，搅拌溶解后加9g泛酸钙原粉，溶解后加入其他水溶性有效成分的原粉(维生素B1 3g、维生素B2 0.7g、维生素B6 3.8g、维生素B12 3.7mg、叶酸85mg、三颗针提取物20g、38g赖氨酸、12g蛋氨酸)；
3)向体系添加4g正丁醇，搅拌均匀后加注射用水稀释、定溶至1000ml。
实施例6
每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取20g苯甲醇加热至40℃，并将2g二氢吡啶和350万IU维生素D3依次溶解于苯甲醇中，然后添加其余脂溶性有效成分(维生素A 1200万IU、维生素E 6g、维生素K3 1.7g)，再加50g AEO-4、190g吐温-80充分混合成油相；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加8g维生素C原粉，搅拌溶解后加7g泛酸钙原粉，溶解后加入其他水溶性有效成分的原粉(维生素B1 2g、维生素B2 0.4g、维生素B6 2.5g、维生素B12 3mg、叶酸38mg、三颗针提取物10g、26g赖氨酸、14g蛋氨酸)；
3)向体系添加3g正丁醇，搅拌均匀后加注射用水稀释、定溶至1000ml。
实施例7
每1000ml复方维生素纳米乳由下述方法制备而成：
1)制备油相：取22g苯甲醇加热至30℃，并将3g二氢吡啶和480万IU 维生素D3依次溶解于苯甲醇中，然后添加其余脂溶性有效成分(维生素A 1800万IU、维生素E 7.5g、维生素K3 2.0g)，再加45g AEO-4、200g吐温-80充分混合成油相；
2)停止加热，加注射用水稀释油相，然后添加6g维生素C原粉，搅拌溶解后加5g泛酸钙原粉，溶解后加入其他水溶性有效成分的原粉(维生素B1 1g、维生素B2 0.2g、维生素B6 1.6g、维生素B12 2.4mg、叶酸25mg、三颗针提取物5g、20g赖氨酸、10g蛋氨酸)；
3)向体系添加5g正丁醇，搅拌均匀后加注射用水稀释、定溶至1000ml。
Claims (7)
1.畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，每1000ml纳米乳由下述方法制备而成：取AEO-9或AEO-435～50g、吐温-80150～200g、苯甲醇16～22g与脂溶性有效成分在30～60℃下充分混合制成油相，加水稀释油相后添加水溶性有效成分，混合均匀并加水稀释、定溶；所述脂溶性有效成分为：维生素A 600～1800万IU、维生素D3180～480万IU、维生素E 2.5～7.5g，或者脂溶性有效成分为：维生素A 600～1800万IU、维生素D3180～480万IU、维生素E 2.5～7.5g、维生素K30.5～2.0g、二氢吡啶1～3g；所述水溶性有效成分为：维生素B11～4g、维生素B20.2～1.0g、维生素B61.6～4.2g、三颗针提取物5～25g、氨基酸30～60g，或者水溶性有效成分为：维生素C 6～12g、维生素B11～4g、维生素B20.2～1.0g、维生素B61.6～4.2g、维生素B122.4～4.0mg、泛酸钙5～12g、叶酸25～100mg、三颗针提取物5～25g、氨基酸30～60g。
2.如权利要求1所述的畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，制备油相时先将苯甲醇加热至30～60℃，依次将二氢吡啶和维生素D3溶于其中后添加其余脂溶性有效成分，然后再加入AEO-9或AEO-4以及吐温-80。
3.如权利要求1或2所述的畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，所述水溶性有效成分直接以原粉形式添加。
4.如权利要求3所述的畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，所述水溶性有效成分以先维生素C再泛酸钙，然后是其他水溶性有效成分的次序添加。
5.如权利要求4所述的畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，所述氨基酸组成为：赖氨酸20～45g、蛋氨酸10～15g。
6.如权利要求5所述的畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，加水稀释、定溶之前，向体系添加3～5g正丁醇。
7.如权利要求6所述的畜禽用复方维生素纳米乳，其特征在于，所用水为注射用水。
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