CN105168143B - 一种阿莫西林制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿莫西林制剂及其制备方法，该制剂包括阿莫西林5‑50份，稳定剂3‑38份，增溶剂0.2‑10份，络合剂0.1‑1份，辅料1‑91.7份；制备方法包括：将稳定剂、增溶剂经80‑120目筛网粉碎过筛，按配方投入混合罐中，与阿莫西林混合均匀；将辅料经80‑100目筛网粉碎过筛，按配方投入所述混合罐中，混合均匀，分装，即得。本发明阿莫西林制剂在水中溶解度高、稳定强，经6个月加速试验，阿莫西林含量始终在规定范围内；满足规模化养殖场加药器使用要求；其水溶液不易受温度、金属离子、酸碱度等客观因素影响，有效成分含量能够保持24小时恒定不变，显著提高革兰氏阴性菌引起的畜禽大肠杆菌病治疗效果。

Description

一种阿莫西林制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种阿莫西林制剂及其制备方法，具体涉及一种适合规模化养殖场使用的稳定型阿莫西林可溶性粉制剂及其制备方法，属于兽药技术应用领域。

背景技术

阿莫西林(amox icillin)，又名安莫西林或安默西林，是一种最常用的半合成青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，为一种白色结晶性粉末，半衰期约为61.3分钟。其特点是抗菌谱广，具有杀菌力强，毒性极低的特点，适用于轻中度感染。阿莫西林在酸性条件下稳定，胃肠道吸收率达90％。阿莫西林杀菌作用强，穿透细胞膜的能力也强，是目前应用较为广泛的口服半合成青霉素之一，其兽用制剂有阿莫西林可溶性粉、阿莫西林混悬剂等。

阿莫西林三水合物熔点为195℃(分解)，溶解度(mg/ml)：水4.0，甲醇7.5，无水乙醇3.4；水溶液pH约4.7；味微苦。阿莫西林为青霉素类抗生素，对肺炎链球菌、溶血性链球菌等链球菌属、不产青霉素酶葡萄球菌、粪肠球菌等需氧革兰阳性球菌，大肠埃希菌、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌、淋病奈瑟菌等需氧革兰阴性菌的不产β内酰胺酶菌株及幽门螺杆菌具有良好的抗菌活性。阿莫西林通过抑制细菌细胞壁合成而发挥杀菌作用，可使细菌迅速成为球状体而溶解、破裂。阿莫西林适用于敏感菌(不产β内酰胺酶菌株)所致的下列感染：1、溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致中耳炎、鼻窦炎、咽炎、扁桃体炎等上呼吸道感染；2、大肠埃希菌、奇异变形杆菌或粪肠球菌所致的泌尿生殖道感染；3、溶血链球菌、葡萄球菌或大肠埃希菌所致的皮肤软组织感染；4、溶血链球菌、肺炎链球菌、葡萄球菌或流感嗜血杆菌所致急性支气管炎、肺炎等下呼吸道感染；5、急性单纯性淋病；6、本品尚可用于治疗伤寒、伤寒带菌者及钩端螺旋体病；阿莫西林亦可与克拉霉素、兰索拉唑三联用药根除胃、十二指肠幽门螺杆菌，降低消化道溃疡复发率。

阿莫西林可经口服吸收，但是阿莫西林本身在水中的溶解度比较低，且由于自身结构的特点，在水中容易变质。中国专利申请公布号CN102008445A公开了一种阿莫西林可溶性粉及其制备方法和应用。该专利仅仅解决了阿莫西林可溶性粉水溶性问题，并未考虑在使用环节水质硬度、水温和金属离子对药物稳定性的影响。为了更好地提高阿莫西林本身在水中的溶解度，并且增强其在水中的稳定性，制备出在水中24小时能够保持稳定的制剂，特提出本发明。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿莫西林制剂，其在水中具有较高的溶解度，且其水溶液能够长时间保持稳定，从而保证药效的发挥，显著提高革兰氏阴性菌引起的畜禽大肠杆菌病的治疗效果；特别适合规模化养殖场使用。本发明同时提供该阿莫西林制剂的制备方法。

实现本发明目的技术方案如下，一种阿莫西林制剂，以重量份计，包括阿莫西林5-50份，稳定剂3-38份，增溶剂0.2-10份，络合剂0.1-1份，辅料1-91.7份。

优选地，所述阿莫西林制剂，以重量份计，包括阿莫西林5-30份，稳定剂3-25份，增溶剂0.5-8份，络合剂0.15-0.5份，辅料36.5-91.35份。

上述阿莫西林制剂，其中：

所述稳定剂选自：柠檬酸钠、柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、无水硫酸钠中一种或几种。

所述增溶剂选自：十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。

所述络合剂选自：乙二酸四乙酸二钠、乙二胺四乙酸四钠、氨三乙酸钠中的一种或几种。

所述辅料选自：葡萄糖(口服葡萄糖或无水葡萄糖)、乳糖、聚乙二醇、β-环糊精中的一种或几种。

所述聚乙二醇在常温下为固体；优选为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇12000中的一种或几种。

具体地，所述阿莫西林制剂，以重量份计，包括阿莫西林5-30份，稳定剂3-20份，增溶剂1.5-3份，络合剂0.2-0.5份，辅料46.5-90.3份；

其中所述稳定剂包括：碳酸钠3-7份，柠檬酸0-10份，柠檬酸钠0-4份，磷酸二氢钠0-2份，磷酸氢二钠0-11份；

所述增溶剂包括：十二烷基硫酸钠1-2份，泊洛沙姆1880.5-1份；

所述络合剂包括：乙二胺四乙酸二钠0.2-0.5份；

所述辅料为葡萄糖或乳糖；或者所述辅料包括聚乙二醇4000 15份和乳糖31.8-69.3份。

本发明还提供上述阿莫西林制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)将所述稳定剂、增溶剂、络合剂经80-120目筛网粉碎过筛后，按配方投入混合罐中，与配方量的阿莫西林混合均匀；

2)将所述辅料经80-100目筛网粉碎过筛后，按配方投入所述混合罐中，混合均匀，分装，即得。

所述制备方法中，步骤1)和步骤2)在所述混合罐中的混合时间一般为15-40分钟。

本发明所述重量份可以是μg、mg、g、kg等本领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。

本发明所述阿莫西林为阿莫西林三水合物。

本发明所述阿莫西林制剂为可溶性粉剂。

本发明还包括上述阿莫西林制剂和按上述方法制备的阿莫西林制剂在制备用于治疗由敏感菌导致的呼吸道感染以及治疗革兰氏阳性菌和阴性菌引起的炎症的药物中的应用；优选地，所述由敏感菌导致的呼吸道感染是流感杆菌及肺炎杆菌导致的感染。

本发明与现有技术相比，具有以下优势：

本发明将阿莫西林与稳定剂和增溶剂混合处理，制备出阿莫西林可溶性粉制剂，该制剂在水中的溶解度高、稳定强，经6个月加速试验，阿莫西林含量始终在规定范围以内。该阿莫西林可溶性粉制剂，能够满足规模化养殖场加药器的使用要求，实验发现分别以1:50倍、1:100倍、1:500倍水稀释后，其水溶液不易受温度、金属离子、酸碱度等客观因素的影响，阿莫西林有效成分含量能够保持24小时恒定不变，从而保证药效发挥，能够显著提高由敏感菌导致的呼吸道感染以及革兰氏阳性菌和阴性菌引起的炎症的治疗效果；尤其是显著提高革兰氏阴性菌引起的畜禽大肠杆菌病的治疗效果。

具体实施方式

下面结合实例，对本发明进一步说明，下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。

实施例1

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林5kg，碳酸钠3kg，十二烷基硫酸钠1kg，泊洛沙姆188 0.5kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，聚乙二醇4000 15kg，乳糖75.3kg。

本实施例同时提供上述阿莫西林制剂的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、乙二酸四乙酸二钠经80目筛网粉碎过筛后，按配方投入混合罐中，与配方量的阿莫西林混合均匀(混合15分钟)；将聚乙二醇4000和乳糖经80目筛网粉碎过筛后，按配方投入所述混合罐中，混合均匀(混合25分钟)，分装，即得。

实施例2

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林30kg，碳酸钠7kg，十二烷基硫酸钠2kg，泊洛沙姆188 1kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，聚乙二醇4000 15kg，乳糖44.8kg。

本实施例所述阿莫西林制剂的制备方法与实施例1相同。

实施例3

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林5kg，碳酸钠3kg，柠檬酸5kg，柠檬酸钠2kg，十二烷基硫酸钠1kg，泊洛沙姆188 0.5kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，聚乙二醇4000 15kg，乳糖68.3kg。

本实施例同时提供上述阿莫西林制剂的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、乙二酸四乙酸二钠经80目筛网粉碎过筛后，按配方投入混合罐中，与配方量的阿莫西林混合均匀(混合20分钟)；将聚乙二醇4000、乳糖经80目筛网粉碎过筛后，按配方投入所述混合罐中，混合均匀(混合40分钟)，分装，即得。

实施例4

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林30kg，碳酸钠7kg，柠檬酸10kg，柠檬酸钠4kg，十二烷基硫酸钠2kg，泊洛沙姆188 1kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，聚乙二醇4000 15kg，乳糖30.8kg。

本实施例所述阿莫西林制剂的制备方法与实施例3相同。

实施例5

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林5kg，碳酸钠3kg，磷酸二氢钠1kg，磷酸氢二钠5kg，十二烷基硫酸钠1kg，泊洛沙姆188 0.5kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，聚乙二醇4000 15kg，乳糖69.3kg。

本实施例同时提供上述阿莫西林制剂的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、乙二酸四乙酸二钠经120目筛网粉碎过筛后，按配方投入混合罐中，与配方量的阿莫西林混合均匀(混合20分钟)；将聚乙二醇4000、乳糖经100目筛网粉碎过筛后，按配方投入所述混合罐中，混合均匀(混合40分钟)，分装，即得。

实施例6

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林30kg，碳酸钠7kg，磷酸二氢钠2kg，磷酸氢二钠11kg，十二烷基硫酸钠2kg，泊洛沙姆188 1kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，聚乙二醇4000 15kg，乳糖31.8kg。

本实施例所述阿莫西林制剂的制备方法与实施例5相同。

实施例7

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林5kg，碳酸钠3kg，磷酸二氢钠1kg，磷酸氢二钠5kg，十二烷基硫酸钠1kg，泊洛沙姆188 0.5kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，乳糖84.3kg。

本实施例同时提供上述阿莫西林制剂的制备方法，包括以下步骤：将碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、乙二酸四乙酸二钠经120目筛网粉碎过筛后，按配方投入混合罐中，与配方量的阿莫西林混合均匀(混合20分钟)；将乳糖经100目筛网粉碎过筛后，按配方投入所述混合罐中，混合均匀(混合40分钟)，分装，即得。

实施例8

本实施例提供一种阿莫西林制剂，包括阿莫西林30kg，碳酸钠7kg，磷酸二氢钠2kg，磷酸氢二钠11kg，十二烷基硫酸钠2kg，泊洛沙姆188 1kg，乙二酸四乙酸二钠0.2kg，乳糖46.8kg。

本实施例所述阿莫西林制剂的制备方法与实施例7相同。

对比例1

市售阿莫西林可溶性粉，生产厂家为河北奥菲动物药业有限公司，批号20130301。

对比例2

一种阿莫西林可溶性粉，按中国专利申请公布号CN102008445A记载的实施例1的处方及方法制备得到。

对比例3

一种阿莫西林可溶性粉制剂，按阿莫西林10份、碳酸钠3.5份、无水葡萄糖86.5份比例经粉碎混合均匀制备得到。

对比例4

一种阿莫西林可溶性粉制剂，按阿莫西林10份，无水葡萄糖90份比例经粉碎混合均匀制备得到。

实验例1稳定性实验

将实施例1-8及对比例1-4供试品置于40±2℃、相对湿度75±5％条件下，放置6个月，每隔1、15、30、60、90、180天取样一次，考察稳定性，检测项目有外观形状、水分、含量、溶解性等，并将结果与0日测定数据进行比较。本专利受篇幅所限，仅将0月和6个月的比较数据列如下表。

以上实验结果表明，实施例1～8制备的阿莫西林可溶性粉，在质量稳定性方面明显优于对比例1、3、4，与对比例2的稳定性一致。

实验例2饮用水中稀释24小时含量稳定性试验

试验样品配制：将实施例1-8及对比例1-4样品分别溶于饮用水，制成按阿莫西林计，每1ml含0.8mg的样品，用于测定阿莫西林可溶性粉溶于水后的稳定性(室温条件:23-25℃)。检测方法：照高效液相色谱法测定阿莫西林含量。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用2mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0)-乙腈(97.5:2.5)为流动相；检测波长254nm。取阿莫西林系统适用性对照品约25mg，置50ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录的色谱图与标准图谱一致。

取本品适量，精密成定，加流动相使溶解并稀释至制成每1ml中含0.5mg的溶液。精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿莫西林对照品同法测定。按外标峰面积计算，即得。结果如下表：

组别	pH值	0小时含量	6小时含量	12小时含量	24小时含量
						实施例1	7.92	100.8％	82.4％	72.3％	64.5％
实施例2	7.86	99.6％	81.9％	69.4％	62.1％
						实施例3	7.25	102.5％	94.7％	82.9％	71.6％
实施例4	7.75	98.9％	91.3％	81.4％	69.8％
						实施例5	7.51	99.4％	98.7％	98.9％	98.1％
实施例6	7.45	101.9％	100.8％	101.2％	100.4％
						实施例7	7.52	98.4％	99.1％	97.2％	97.5％
实施例8	7.43	99.2％	99.8％	98.3％	98.5％
						对比例1	7.44	90.3％	65.4％	51.2％	43.5％
对比例2	7.38	98.9％	83.2％	74.5％	66.8％
						对比例3	7.95	98.5％	70.2％	55.7％	49.1％
对比例4	7.31	——	——	——	——

以上实验，实施例1-8和对比例1-4在饮用水中稀释24小时，测定溶液主成分含量，结果表明，实施例1～8在显著优于对比例1、3、4，其中，实施例5、6、7、8明显优于对比例2。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种阿莫西林制剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：阿莫西林5-30份，碳酸钠3-7份，磷酸二氢钠1-2份，磷酸氢二钠5-11份，十二烷基硫酸钠1-2份，泊洛沙姆1880.5-1份，乙二胺四乙酸二钠0.2份，聚乙二醇4000 0-15份，乳糖31.8-69.3份；其中碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为稳定剂，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188为增溶剂，乙二胺四乙酸二钠为络合剂。

2.一种阿莫西林制剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：阿莫西林5份，碳酸钠3份，磷酸二氢钠1份，磷酸氢二钠5份，十二烷基硫酸钠1份，泊洛沙姆188 0.5份，乙二胺四乙酸二钠0.2份，聚乙二醇4000 15份，乳糖69.3份；其中碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为稳定剂，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188为增溶剂，乙二胺四乙酸二钠为络合剂。

3.一种阿莫西林制剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：阿莫西林30份，碳酸钠7份，磷酸二氢钠2份，磷酸氢二钠11份，十二烷基硫酸钠2份，泊洛沙姆188 1份，乙二胺四乙酸二钠0.2份，聚乙二醇4000 15份，乳糖31.8份；其中碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为稳定剂，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188为增溶剂，乙二胺四乙酸二钠为络合剂。

4.一种阿莫西林制剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：阿莫西林5份，碳酸钠3份，磷酸二氢钠1份，磷酸氢二钠5份，十二烷基硫酸钠1份，泊洛沙姆188 0.5份，乙二胺四乙酸二钠0.2份，乳糖84.3份；其中碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为稳定剂，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188为增溶剂，乙二胺四乙酸二钠为络合剂。

5.一种阿莫西林制剂，其特征在于，以重量份计，由以下组分组成：阿莫西林30份，碳酸钠7份，磷酸二氢钠2份，磷酸氢二钠11份，十二烷基硫酸钠2份，泊洛沙姆188 1份，乙二胺四乙酸二钠0.2份，乳糖46.8份；其中碳酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠为稳定剂，十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188为增溶剂，乙二胺四乙酸二钠为络合剂。

6.权利要求1-5任一项所述阿莫西林制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将稳定剂、增溶剂、络合剂经80-120目筛网粉碎过筛后，按配方投入混合罐中，与配方量的阿莫西林混合均匀；

2)将其他辅料经80-100目筛网粉碎过筛后，按配方投入所述混合罐中，混合均匀，分装，即得。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)和步骤2)在所述混合罐中的混合时间为15-40分钟。

8.权利要求1-5任一项所述的阿莫西林制剂，或按权利要求6或7所述方法制备的阿莫西林制剂在制备用于治疗由敏感菌导致的呼吸道感染以及治疗革兰氏阳性菌和阴性菌引起的炎症的药物中的应用。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述由敏感菌导致的呼吸道感染是流感杆菌及肺炎杆菌导致的感染。