CN114515274A - 一种酸化阿莫西林可溶性粉及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酸化阿莫西林可溶性粉，采用如下重量百分比的组分：阿莫西林12‑36％、无水柠檬酸25‑30％、无水硫酸钠5‑10％，余量为无水硫酸镁，方法包括粉碎、过筛、混合等步骤。本发明配方科学合理，工艺简单，区别于一般阿莫西林可溶性粉，提高在水中的溶解度和溶解速率，最大溶解度达到7％，溶解后水中稳定24h；溶液pH＜4，减少胃酸影响、利于动物饮水、促进吸收，提高生物利用率；可起到消毒和清理饮水系统的作用；有机酸分子会竞争性地优先与金属离子和碱性物质结合，对阿莫西林起到保护作用，保证阿莫西林药效的完整、充分发挥；对动物敏感的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌引起的感染性疾病有良好的作用。

Description

一种酸化阿莫西林可溶性粉及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及兽药制剂技术领域，特别是涉及一种酸化阿莫西林可溶性粉，以及其制备方法和应用。
背景技术
阿莫西林即羟氨苄青霉素，化学分子比氨苄青霉素多一个羟基，耐受性和抗菌效果都比氨苄青霉素强，是目前应用广泛的口服青霉素产品之一。主要以细菌的青霉素酶为靶，通过破坏细菌的细胞壁合成从而达到抗菌的目的，可杀灭或抑制处于繁殖期的细菌。特点是抗菌谱广，对大多数革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有强大的抑菌和杀菌作用；在酸性条件下稳定，单胃动物胃肠道吸收率74％-92％；血药浓度高，可用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤及软组织等全身感染。但在此过程中，如葡萄球菌、流感嗜血杆菌、卡他球菌、大肠杆菌、变形杆菌等细菌会产生β-内酰胺酶来保护细菌，阻止阿莫西林进入细菌，渐渐地就形成耐药菌，使阿莫西林对它无效。
普通阿莫西林(pH6.5～7.5)进入动物胃以后被胃食糜(pH4左右)影响，而降低药性动力。普通阿莫西林可溶性粉入水后看似溶液较快澄清，但溶解的是载体，阿莫西林没有溶解，十分钟后仍沉在底部。市面上的有些阿莫西林可溶性粉易吸潮、变色；溶水时溶解度过低导致药物摄入量不够，有的可能还会出现发烫的现象，影响阿莫西林溶水后的稳定性，且由于阿莫西林本身结构特点，在水中易变质，限制了其在养殖场的应用。
有资料报道将阿莫西林制成纳米级、微囊等，这大大延缓阿莫西林药效作用，但是其制备工艺复杂，生产成本高。
已授权专利CN104840426B(CN201510298759.7)使用有机酸、稳定剂、助溶剂、载体等组合而成的发明，但是其组分选择和配比比例使产品水分过高，不符合《中华人民共和国兽药典》 2020年版对阿莫西林可溶性粉的要求。
已公开发明CN102727491A(CN201210218160.4)使用无水柠檬酸和阿莫西林组合，并进行超微粉碎，虽然使阿莫西林处于酸性环境且减小粒度、增加溶解度，但是仍未改进无水柠檬酸和阿莫西林单独配伍易结块的问题。
有资料报道加入碱性辅料等可以增加阿莫西林的溶解性，但碱性环境能够破坏阿莫西林分子的β-内酰胺四元环，影响阿莫西林的药效和稳定性。已公开发明CN112587481A(CN202011583150.1)是对阿莫西林进行碱化处理，虽然其试验证明该发明的阿莫西林可在胃酸中稳定，但是依据“酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄”的理论即“酸性药物在酸性环境中吸收增加，在碱性环境中排泄增加；碱性药物在碱性环境中吸收增加，在酸性环境中排泄增加。”该弱碱性阿莫西林可溶性粉会影响其在胃中的吸收；另外一个方面是养殖场往往会联合用药，而市面上大部分药物呈酸性，如与盐酸多西环素、卡巴匹林钙等均属于酸性药物，如果一起配制拌料或饮水均会发生反应，如果分开配制分时段用药势必会增加配制步骤，增加人工成本。
发明内容
基于此，本发明提供了一种酸化阿莫西林可溶性粉及其制备方法，本发明配方组成科学合理，工艺简单，区别于一般的阿莫西林可溶性粉，本发明提高其在水中的溶解度和溶解速率，最大溶解度可以达到7％，溶解后水中稳定24h；溶水后溶液pH＜4，减少胃酸影响、利于动物饮水、促进吸收，提高生物利用率；可起到一定的消毒和清理饮水系统的作用；有机酸分子会竞争性地优先与金属离子和碱性物质结合，对阿莫西林起到保护作用，保证阿莫西林药效的完整、充分发挥；对动物敏感的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌引起的感染性疾病有良好的作用，针对各种原因引起的家禽呼吸道碱中毒现象有很好疗效。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于采用如下重量百分比的组分：阿莫西林(C16H19N3O5S·3H2O)12-36％、无水柠檬酸25-30％、无水硫酸钠5-10％，余量为无水硫酸镁。
优选地，所述阿莫西林按无水物计算，含阿莫西林(按C16H19N3O5S计)不得少于95.0wt％。
优选地，所述无水柠檬酸按无水物计算，含C6H8O7 99.5wt％～100.5wt％，水分≤0.5wt％。
优选地，所述无水硫酸镁灼烧后，MgSO4含量≥99.0wt％，灼烧减量≤2wt％。
优选地，所述无水硫酸钠按干燥品计算，含Na2SO4≥99.0wt％，干燥失重≤1.0wt％。
优选地，所述酸化阿莫西林可溶性粉溶解后溶液pH＜4。
优选地，所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，采用如下重量百分比的组分：阿莫西林 (C16H19N3O5S·3H2O)12-36％、无水柠檬酸25-30％、无水硫酸钠5-10％，余量为无水硫酸镁，制备步骤如下：称取处方量的无水柠檬酸进行粉碎后和处方量的无水硫酸钠、阿莫西林、无水硫酸镁过40目筛，过筛后进行混合，混合均匀后即得所述酸化阿莫西林可溶性粉。
优选地，制得酸化阿莫西林可溶性粉，按阿莫西林计：
(1)应用于鸡：混饮，每1L水添加0.06g，连用3-5日；内服，每1kg体重添加0.02-0.03g，连用5日；
(2)应用于健康状态的猪：拌料：每吨饲料添加100～200g，连用3～5日；饮水：每吨水添加60g，连用3～5日；应用于发病时的猪：拌料：每吨饲料添加200g，连用3～5日；饮水：每吨水添加100g，连用3～5日，依据使用效果适当减少或延长给药时间。
采用上述方案后，本发明的有益效果是：
(1)本发明所使用的有机酸从其他常见有机酸如苯甲酸、酒石酸、苹果酸、L抗坏血酸等中优选无水柠檬酸，因为其他有机酸和阿莫西林的配伍溶水效果并不好，从其本身化学结构也可分析，苯甲酸本身微溶于水，酒石酸含有2个羧基和2个羟基，苹果酸含有2个羧基和1个羟基，L抗坏血酸含有4个羟基，水杨酸含有1个羟基和1个羧基，富马酸含有2个羧基，而无水柠檬酸含有3个羧基和1个羟基，羧基的亲水性比羟基的亲水性更强，而且其他有机酸相比无水柠檬酸价格更高昂，因此本方案优选无水柠檬酸。本方案除了优选有机酸的种类，还对无水柠檬酸的重量份数进行测试，添加无水柠檬酸5％-20％其余组分不变所得的酸化阿莫西林可溶性粉溶水时会有发烫现象，添加无水柠檬酸35％其余组分不变所得的酸化阿莫西林可溶性粉外观不够稳定，添加至25-30％这个范围的无水柠檬酸和其他组分搭配溶解时没有发烫现象且外观稳定。
(2)本发明采用的无水硫酸钠与常见的调味剂不同之处在于无水硫酸钠有清热的作用，味清凉而咸，与其他清热且味道清凉的常见物质如冰片、薄荷脑相比，溶水性更佳，与无水柠檬酸搭配还有酸酸咸咸的口感，因此更适合动物内服或饮水时使用，可掩盖阿莫西林的苦味之外还有发挥清热作用，更有利于动物感染后的机体恢复。
(3)本发明所使用的载体在可溶性淀粉、无水葡萄糖、乳糖、低聚糖、甘露醇、麦芽糊精等常见可溶性载体中，特别地选择了无水硫酸镁，因为无水硫酸镁为无机载体，非营养物质，在可溶性粉稀释饮水时，避免水中微生物快速生长，减少阿莫西林的内耗。且只有无水硫酸镁可以和特定范围的无水硫酸钠和与无水柠檬酸配合，使得阿莫西林可溶性粉在达到酸化的效果外，粉剂外观、含量、水分均能达到稳定性要求，比不加无水硫酸镁只加无水柠檬酸和无水硫酸钠的酸化阿莫西林可溶性粉的外观更加稳定。
(4)阿莫西林在水中微溶，作为饮水给药，难以达到快速全溶，导致使用时药量不均匀，难达到有效治疗血药浓度。但阿莫西林在它的等电点(水溶液pH4-6)的两侧，随着pH的升高或降低都可以增加其溶解性(如阿莫西林钠为碱性就能速溶)；本发明阿莫西林可溶性粉经过酸化能够使其溶解后溶液pH降到4以下，饮水给药时，能快速溶解，使用更方便、更安全。
(5)普通阿莫西林可溶性粉溶于水后pH6.5～7.5，进入动物胃以后被胃食糜(pH4左右) 影响，降低药性动力，本发明所述酸化阿莫西林可溶性粉精心筛选了能与阿莫西林完美配伍的无水柠檬酸、无水硫酸镁、无水硫酸钠，创造了溶液pH＜4的酸化阿莫西林可溶性粉，与采食过程中动物胃食糜的pH值相同(pH4左右)，不会被胃酸影响，安全到达肠道，药性动力得以完整发挥，依据“酸酸碱碱促吸收”的理论，可以使酸化阿莫西林可溶性粉更易被动物吸收，更好发挥药效。
(6)有大量科学数据表明，β-内酰胺酶的最适宜pH值在7.1～8.5之间，阿莫西林可溶性粉溶于水后pH小于4，能干扰β-内酰胺酶，使其丧失活性，提高了阿莫西林的药效。
(7)阿莫西林可溶性粉溶于水后pH＜4可以和某些酸性解热镇痛抗炎药(如卡巴匹林钙粉) 一起使用，避免了药物之间需要分开间隔使用或者是相互反应。
(8)创造抑菌环境，减少有效成分内耗：饮水系统的水溶液pH＜4对细菌等有一定的抑菌作用，一般的阿莫西林在水中需要有一部分用来抵抗水中的细菌(部分细菌是由于营养性载体产生)。本发明的阿莫西林经过酸化以及使用非营养性载体复配，可有效减少有效成分的内耗，提高阿莫西林的有效利用率。
(9)本发明所述的酸化阿莫西林可溶性粉稳定性好：常温下存放置两年不结块、不变色，含量稳定；快速溶解于水中，水中稳定性能达24小时以上，可以迅速在动物体内发挥作用，生物利用率大大提高，药物作用发挥更快捷、充分。
(10)应用于养殖场可以减少养殖场抗生素的使用量，降低养殖成本。
(11)利于紧急治疗时饮水集中给药，可有效治疗鸡：对阿莫西林敏感的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌引起的疾病，如：金黄色葡萄球菌病、大肠杆菌病、鸡白痢和传染性鼻炎等；有效治疗猪：副猪嗜血杆菌病、胸膜肺炎、消化道疾病、母猪子宫炎-乳房炎、呼吸道疾病等。
(12)针对各种原因引起的家禽呼吸道碱中毒现象有很好疗效。
附图说明
图1和图2是本发明所涉及的实施例7、对比例37制备的酸化阿莫西林可溶性粉在称取量为1g时的溶水情况。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
对比例1至42和实施例1-7：组分配方如表1-1至表1-7。
已授权专利CN104840426B(CN201510298759.7)使用有机酸、稳定剂、助溶剂、载体等组合而成的发明，但是其组分选择和配比比例使产品水分过高，不符合《中华人民共和国兽药典》 2020年版对阿莫西林可溶性粉的要求。
已公开发明CN102727491A(CN201210218160.4)使用无水柠檬酸和阿莫西林组合，并进行超微粉碎，虽然使阿莫西林处于酸性环境且减小粒度、增加溶解度，但是仍未改进无水柠檬酸和阿莫西林单独配伍易结块的问题。
已公开发明CN112587481A(CN202011583150.1)制备的阿莫西林可溶性粉为弱碱性的，虽改善了溶解度，但是影响阿莫西林的药效和稳定性，且不能和其他酸性药物配伍使用。
表1-1
Figure 1
Figure BDA0003545248540000041
表1-2
Figure BDA0003545248540000042
表1-3
Figure BDA0003545248540000043
Figure BDA0003545248540000051
表1-4
Figure BDA0003545248540000052
表1-5
Figure BDA0003545248540000053
表1-6
Figure BDA0003545248540000054
Figure BDA0003545248540000061
表1-7
Figure BDA0003545248540000062
对比例1-5：已授权发明CN104840426B制备方法包括以下步骤：
(1)粉碎，过筛：取阿莫西林、有机酸、稳定剂、助溶剂、载体，分别进行粉碎，过筛目数在40-300目之间；
(2)混合：将粉碎后的阿莫西林和有机酸进行预混，然后，与稳定剂、助溶剂、载体进行总混，混合后进行粉碎；
(3)过筛：过筛目数在40-300目之间，得到高稳定性阿莫西林可溶性粉。
对比例6：已公开发明CN102727491A制备步骤：将阿莫西林和柠檬酸混合均匀；将混合均匀的阿莫西林和柠檬酸进行超微粉碎，得到粒径为700～900目的细粉；在无菌室内分装。
对比例7：已公开发明CN112587481A制备步骤：将阿莫西林、赖氨酸、乙酸钠、六偏磷酸钠、十二烷基磺酸钠、无水葡萄糖按照等量递加法混合均匀，获得阿莫西林可溶性粉。
对比例8-42、实施例1-7制备工艺：
称取处方量的有机酸/酸化剂/稳定剂进行粉碎后和处方量的清热调味剂、阿莫西林、载体过40目筛，过筛后进行混合，混合均匀后即得所述酸化阿莫西林可溶性粉。
试验一：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉水分测试情况
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：按对比例1-42、实施例1-7配制。
依据《中华人民共和国兽药典2020年版一部》阿莫西林可溶性粉中的规定，按照水分测定法(附录0832第一法A)对本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉进行水分含量测定。
注：阿莫西林可溶性粉要求水分不得过5.0％。
试验结果如表2。
表2本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉水分测试结果
Figure BDA0003545248540000063
Figure BDA0003545248540000071
由表2可以看出对比例1-7、对比例21-26、30水分均超出5％，不符合《中华人民共和国兽药典》2020年版对阿莫西林可溶性粉水分的要求。
试验二：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉溶解情况
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例2、4、8-20、27-29、31-42、实施例1-7配制。
试验温度：20℃。
试验用水：100mL纯化水。
试验结果如表3所示，图1为本发明所涉及的实施例7制备的酸化阿莫西林可溶性粉在称取量为1g时的溶水情况，图2为本发明所涉及的对比例37制备的酸化阿莫西林可溶性粉在称取量为1g时的溶水情况。
注：“/”表示未进行试验。
表3
Figure BDA0003545248540000072
Figure BDA0003545248540000081
Figure BDA0003545248540000091
由表3可以看出称取量为1g溶解至100mL纯化水中或称取2g溶解至100mL纯化水时，对比例2、8-20、32、33、37-39均出现白色浑浊，至30min后仍有沉淀，不能完全溶解；称取对比例4 2g溶解至100mL纯化水中已经不能完全溶解；对比例34-36虽然可以完全溶解，但是溶液会有发烫的现象；而对比例40-42、实施例1-7在称取量为2g时仍能完全溶解，溶解性能好。从最大溶解度数据也可以看出在以阿莫西林计为30％含量情况下，对比例27-29、31和实施例7溶解度相当，实施例7的最大溶解度比对比例2高1.8g/100mL，比对比例4高0.7g/100mL；实施例1最大溶解度可以达到7g/100mL。
试验三：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉溶水时温度测试情况
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例34-36、42、实施例7方法配制。
试验方法：
(1)在室温：25℃，水温20℃环境下，取本发明所述阿莫西林可溶性粉测试5g:200mL水、 5g:100mL水、5g:50mL水、5g:10mL水、10g:10mL水初溶时的温度情况。
试验结果如表4-1。
(2)取上述对比例34、实施例7按10g:10ml水配制后的溶液，测试阿莫西林含量(按理论值计算百分比)，测试结果如表4-2。
表4-1(单位：℃)
Figure BDA0003545248540000092
表4-2
含量(％)
对比例34 89.4
实施例7 99.9
由表4-1可以看出在较低浓度时对比例和实施例溶水时温度上升没有很大差异，但是高浓度时液体温度差异较大，现场使用时养殖户往往会先加入粉末再加入水，在初始加入水时势必会使阿莫西林可溶性粉局部温度过高，无水柠檬酸含量应在25％以上，才可以使得高浓度溶解时的温度不至于一下子太高，如对比例42和实施例7。由表4-2也可以看出高浓度溶解后对比例 34含量仅剩89.4％，而实施例7含量99.9％仍接近100％，因此溶解时局部温度过高会影响阿莫西林含量的稳定性，因此本发明优选无水柠檬酸25％以上。
试验四：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉外观稳定性
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：按对比例27-29、31、40-42、实施例1-7配制。
试验条件：
(1)高温、高湿试验：样品开口置恒湿密闭容器中，在温度60℃、相对湿度95％±5％条件下放置10天，在第5天和第10天分别取样。
(2)加速试验：在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置六个月，在第1个月、2 个月、3个月、6个月末分别取样。
试验方法：观察外观，是否结块、化水，流动性情况。
试验结果如表5所示：
注：“/”表示未进行试验，“+”表示结块严重程度，越多越严重。
表5
Figure BDA0003545248540000101
Figure BDA0003545248540000111
由表5可以看出对比例27-29、31、41、42在高温、高湿试验条件和加速试验条件下均出现了不同程度的结块，对比例31是只有阿莫西林和无水柠檬酸的配比，可以知道单纯只加无水柠檬酸形成的产品是不稳定的；对比例27-29采用的载体无水葡萄糖、乳糖、甘露醇在此配比下也会形成结块；对比例41未添加无水硫酸镁，只添加无水柠檬酸和无水硫酸钠也有结块现象，因此可以判断无水硫酸镁在本发明中必不可少；对比例42为无水柠檬酸35％，就有出现结块现象，而对比例40、实施例1-7在高温高湿、加速试验条件下均能保持稳定，所以本发明优选无水柠檬酸比例为25％-30％，既可以保证溶水时局部温度不会过高，也保证阿莫西林可溶性粉的外观稳定性。
试验五：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉水分稳定性情况
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：按对比例40、实施例1-7配制。
试验方法：加速试验：在温度40℃±2℃、湿度75％±5％条件下放置六个月，在第1、2、3、 6个月末分别取样。
常温试验：在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，在第1、3、6、9、 12、18、24、36个月末分别取样。
取样后依据《中华人民共和国兽药典2020年版一部》阿莫西林可溶性粉中的规定，按照水分测定法(附录0832第一法A)对本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉进行水分含量测定。
注：阿莫西林可溶性粉在兽药典中要求水分不得过5.0％。
试验结果如表6。
表6
Figure BDA0003545248540000112
Figure BDA0003545248540000121
由表6可以看出对比例40在常温试验条件下在第18个月时水分超出兽药典要求，而实施例1-7不管是加速试验还是常温试验条件下均能保持水分低于5％。
试验六：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉溶解后不同浓度的pH情况
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例7、37、实施例1-7方法配制。
试验温度：25℃。
试验方法：
1L自来水中分别加入60mg、100mg、200mg(以阿莫西林计)阿莫西林可溶性粉，测试其pH 值。
试验结果如表7所示：
表7
自来水pH：6.80
Figure BDA0003545248540000122
《中华人民共和国兽药典》2020年版中规定阿莫西林可溶性粉用法用量为以阿莫西林计混饮，每1L水，鸡60mg；本发明推荐猪健康时，每吨水添加60mg(以阿莫西林计)预防用药，患病时每吨水添加100mg(以阿莫西林计)，因此本试验测试了以阿莫西林计60mg/L、100mg/L 以及以100mg/L两倍用量的200mg/L，三个浓度的pH值(未测试60mg/L两倍用量120mg/L是因为已测试100mg/L，是较接近的浓度)，可以看出在使用浓度、及最大溶解度下，实施例1-7 溶解后水溶液均呈酸性，且pH＜4，对比例7呈碱性，依据“酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄”的理论即“酸性药物在酸性环境中吸收增加，在碱性环境中排泄增加；碱性药物在碱性环境中吸收增加，在酸性环境中排泄增加。”该弱碱性阿莫西林可溶性粉会影响其在胃中的吸收。
试验七：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉溶于水后含量稳定性情况
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例2、7、37、38、实施例1、5、7方法配制。
试验浓度：60mg/L、120mg/L(以阿莫西林计)。
试验方法：分别精密称定相当于阿莫西林60mg、120mg的试验用酸化阿莫西林可溶性粉，按照《中华人名共和国兽药典》2020版一部阿莫西林可溶性粉含量测定方法，分别溶解定容至 1L，于0h、2h、4h、6h、8h、12h、24h测定含量(按理论值计算百分比)，计算所得数据记录于表8。
表8(单位：％)
Figure BDA0003545248540000131
由表8可以看出对比例2、7、37、38以阿莫西林计60mg/L浓度溶水24h后降解率高达7.9-15.5％，以阿莫西林计120mg/L浓度溶水24h后降解率达9.8％-13.9％，均比实施例1、5、7 相同溶水浓度降解率为3.5-4.7％、2.5-3.9％要高，可以看出实施例1、5、7在使用浓度或两倍量使用浓度下，静置24h仍具有较好的稳定性。
试验八：本发明所涉及阿莫西林可溶性粉在模拟胃酸条件下浓度降解试验
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例7、实施例1、5、7方法配制。
不同体液配制方法：
人工胃液(pH＝1.2)：取稀盐酸(1moL/L)16.4mL，加水约800mL及胃蛋白酶10g，搅匀后加水定容至1000mL即可。
试验方法：取本品(以阿莫西林计)6mg，精密称定，用人工胃液溶解并定容至100mL，37℃保温，在0.5h、1h、2h、4h分别测定含量。
对比例7、实施例1、5、7含量以0.5h内测得的数据为100.00％计算。
表9
项目 对比例7 实施例1 实施例5 实施例7
0.5h含量 100.00％ 100.00％ 100.00％ 100.00％
1h含量 95.21％ 98.11％ 98.14％ 97.63％
2h含量 86.34％ 95.57％ 96.62％ 95.89％
4h含量 72.85％ 92.24％ 92.75％ 92.17％
由表9可以看出对比例7在模拟胃酸条件下至4h后含量下降至72％左右，而实施例1、5、 7的含量溶解于人工胃液后4h仍保持在92％以上，可以发挥良好的药效。
试验九：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉的抑菌效果测试
试验用酸化阿莫西林可溶性粉:实施例1、5、7方法配制，将本发明配制成溶液。
(1)试验菌株
大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌均购自微生物菌种保藏中心。
(2)培养基
胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)：胰蛋白胨1.5％，大豆蛋白胨0.5％，氯化钠0.5％，水1L， pH7.2±0.2，121℃高压灭菌20min。
(3)主要仪器、工具
蒸汽灭菌锅、超净工作台、恒温培养箱、培养皿、玻璃瓶、量筒、移液枪。
(4)试验方法
选用二倍试管稀释法，将待测样品溶解后，与试管内肉汤培养基混匀，稀释成所需要的浓度(5ml)，分别加入菌浓为1～5×108cfu/ml的大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和沙门氏菌各50μ l(使处理菌浓为106cfu/ml)，混匀，于37℃恒温培养箱中培养24h。
(5)试验步骤
配制适量胰蛋白胨大豆肉汤培养基(TSB)、生理盐水、纯化水、同所需个数的小试管，枪头一同置于灭菌锅内121℃灭菌20min，取出放于超净工作台备用；
配制试验用菌悬液，浓度为1×108cfu/ml～5×108cfu/ml；
配制本发明涉及的酸化阿莫西林可溶性粉溶液：使其浓度为60mg/L(以阿莫西林计)；
将肉汤培养基分装于小试管中，每支5ml，共28支。采用二倍试管稀释法，使肉汤培养基分别含待测样品30mg/L、15mg/L、7.5mg/L、3.75mg/L、1.875mg/L(每个浓度3支试管)；
取试验用菌悬液50μl，加入至上述含不同浓度样品的肉汤培养基中，混匀，于37℃恒温培养箱中培养24h；
同时取试验用菌悬液50μl，加入至不含样品的肉汤培养基中，进行平行试验，作为阳性对照；
同时稀释液+肉汤培养基，进行平行试验，作为阴性对照。
试验结果如表9-1、9-2、9-3所示。
(－表示无菌生长，+表示有菌生长，+越多，表示试验菌数量级越高)
表9-1酸化阿莫西林可溶性粉24h抑菌试验结果记录表
Figure BDA0003545248540000141
Figure BDA0003545248540000151
表9-2酸化阿莫西林可溶性粉48h抑菌试验结果记录表
Figure BDA0003545248540000152
Figure BDA0003545248540000161
表9-3酸化阿莫西林可溶性粉72h抑菌试验结果记录表
Figure BDA0003545248540000162
由表9-1、9-2、9-3可以看到本发明所涉及的酸化阿莫西林可溶性粉在使用浓度(以阿莫西林计60mg/L)，对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌有杀灭效果；在浓度3.75mg/L情况下抑菌效果可以持续72小时，在更低的使用浓度1.875mg/L对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、沙门氏菌均有杀灭效果，且抑菌效果可以持续48小时。
试验十：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉含量稳定性
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用实施例1-7方法配制。
试验条件：
加速试验：在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在第0、1、3、6个月末分别取样测定。
常温试验：在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，在第1、3、6、9、 12、18、24、36个月末分别取样。
取样后依据《中华人民共和国兽药典2020年版一部》阿莫西林可溶性粉中的规定，对本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉进行含量测定。
试验结果如表10-1、10-2所示：
表10-1加速试验结果(单位：％)
含量标示量 第0个月 第1个月 第3个月 第6个月 降解率
实施例1 101.5 100.6 101.0 100.3 1.2
实施例2 100.4 99.6 99.4 98.7 1.7
实施例3 100.1 100.2 99.7 98.6 1.5
实施例4 101.2 99.9 99.4 98.4 2.8
实施例5 99.7 98.9 97.5 97.1 2.6
实施例6 100.4 99.1 98.2 98.3 2.1
实施例7 101.1 99.6 99.3 99.0 2.1
表10-2常温试验结果(单位：％)
Figure BDA0003545248540000171
由表10-1可以看出，本发明所涉及的酸化阿莫西林可溶性粉在加速条件下含量稳定，加速 6个月降解率在3.0％以下；由表10-2可以看出，在常温条件下储存可以保持36个月含量稳定，降解率在3.5％以下。
试验十一：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在仔猪保育阶段的应用效果
试验酸化阿莫西林可溶性粉：对比例37、对比例40、实施例7方法配制。
试验目的：本试验通过在仔猪保育阶段饲料中添加对比例37、40和实施例7，对比平均采食量，平均增重、腹泻率、咳嗽率、仔猪的抗病能力以及成活率等生长特性指标，为其在实际生产应用过程中提供数据支持，促进仔猪能够健康平稳的渡过保育阶段。
试验材料
试验动物 22日龄三元杂断奶仔猪共计93头；
试验地点 某集团年出栏生猪100万头猪场；
试验时间 6月4日-7月2日，历程28天。
试验设计
(1)选择28栋保育舍断奶仔猪115头，个体体重差异不显著，以个体为单位，分为5组，一组1栏(23头左右/栏)，其中三栏作为试验组，两栏作为对照组：
对照组1：第一栏：24头三元杂仔猪，平均体重：9.4kg，饲喂28天；
对照组2：第二栏：24头三元杂仔猪，平均体重：8.6kg，饲喂28天；
试验组1：第三栏：22头三元杂仔猪，平均体重：9.6kg，饲喂28天；
试验组2：第四栏：23头三元杂仔猪，平均体重：9.0kg，饲喂28天；
试验组3：第五栏：22头三元杂仔猪，平均体重：9.2kg，饲喂28天；
(2)对照组1饲喂每吨饲料中添加100g(以阿莫西林计)对比例37拌料的312#饲料；
对照组2饲喂每吨饲料中添加100g(以阿莫西林计)对比例40拌料的312#饲料；
试验组1饲喂每吨饲料中添加100g(以阿莫西林计)实施例7拌料的312#饲料；
试验组2每吨水中添加100g(以阿莫西林计)实施例7，自由饮水；
试验组3每吨水中添加60g(以阿莫西林计)实施例7，自由饮水。
(3)试验过程共称重(按个体称重)2次，第一次称重在断奶当天(试验初重)，第二次称重在断奶后第28天(试验结束称重)。称重两次后试验结束。
(4)从试验开始到试验结束期间，务必记录好每日每组猪只采食量，以及猪只是否有腹泻情况和咳嗽情况，并记录下每栏的头数。
(5)从试验开始到结束各种免疫程序仍按本场原来的免疫程序进行；同时在试验期间如发现个别仔猪死亡的，则要记住死亡时间及重量，并在试验结果中除去相应的平均初始重及平均耗料量。
试验结果与分析
测定指标：平均采食量、平均增重、腹泻率、咳嗽率、死淘率、料肉比。其中，腹泻率、咳嗽率、料肉比按如下公式计算。
Figure BDA0003545248540000181
Figure BDA0003545248540000182
Figure BDA0003545248540000183
结果如表11：
表11
Figure BDA0003545248540000184
Figure BDA0003545248540000191
从表11中可以看出：试验组1、2、3的日平均增重、平均采食量明显高于对照组1、2，腹泻率、咳嗽率低于对照组1、2，因此添加实施例7所制的酸化阿莫西林可溶性粉能有效地提高断奶仔猪日平均增重、平均采食量，降低腹泻率和咳嗽率。
试验组1料肉比相对对照组1减少11.0、相对对照组2减少8.1；试验组2料肉比相对对照组1减少8.9、相对对照组2减少6.0；试验组1、2日平均增重、平均采食量相对对照组1、2均有明显提高，因此可以知道添加添加实施例7相对添加对比例37、40可以更有效提高断奶仔猪日平均增重、平均采食量，有效降低料肉比。
试验组2采用饮水的方式每吨水添加100g(以阿莫西林计)比试验组1采用拌料的方式每吨饲料添加100g(以阿莫西林计)采食量增加7.25kg/头，日平均增重增加0.14kg/d，料肉比增加2.1，腹泻率减少1.55％、咳嗽率减少1.11，可以知道同样添加量采用饮水方式对提高采食量会比采用拌料的方式更好。
试验组3采用饮水的方式每吨水添加60g(以阿莫西林计)和试验组1采用拌料方式每吨饲料添加100g实施例7效果相当，无特别明显差别。
试验十二：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在治疗仔猪链球菌病上应用效果
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例7、37、38、实施例1、7。
试验设计：
试验选用600头生长情况相近的保育猪，随机分为6组，试验组和对照组，每组分为2个重复，每重复50头保育猪。
预防用药：
对照组1正常饮水。
对照组2每吨水添加600g(即以阿莫西林计60mg/L)对比例38使用5天，间隔两周再使用3天。
对照组3每吨水添加200g(即以阿莫西林计60mg/L)对比例7使用5天，间隔两周再使用 3天。
对照组4每吨水添加200g(即以阿莫西林计60mg/L)对比例37使用5天，间隔两周再使用3天。
试验组1每吨水添加600g(即以阿莫西林计60mg/L)实施例1使用5天，间隔两周再使用 3天。
试验组2每吨水添加200g(即以阿莫西林计60mg/L)实施例7使用5天，间隔两周再使用 3天。
自由饮水、自由采食，其余饲养条件均相同。试验时间30天。
猪链球菌病临床表现：
急性败血型急性型猪链球菌病发病急、传播快，多表现为急性败血型。病猪突然发病，体温升高至41℃～43℃，精神沉郁、嗜睡、食欲废绝，流鼻水，咳嗽，眼结膜潮红、流泪，呼吸加快。
脑膜炎型，病初体温40℃～42.5℃，不食，便秘，继而出现神经症状，如磨牙、转圈、前肢爬行、四肢游泳状或昏睡等。
关节炎型，由前两型转来，或者从发病起即呈现关节炎症状。表现一肢或几肢关节肿胀，疼痛，有跛行，甚至不能起立，病程较长。关节周围肿胀、充血，滑液浑浊，重者关节软骨坏死，关节周围组织有多发性化脓灶。
化脓性淋巴结炎(淋巴结脓肿)型多见于颌下淋巴结，其次是咽部和颈部淋巴结。受害淋巴结肿胀，坚硬，有热有痛，可影响采食、咀嚼、吞咽和呼吸，伴有有咳嗽，流鼻液。至化脓成熟，肿胀中央变软，皮肤坏死，自行破溃流脓。
统计计算对照组、试验组在试验期间链球菌病发病率：
Figure BDA0003545248540000201
本发明所涉及的酸化阿莫西林可溶性粉用到的原料单价如表12-1所示。
表12-1
单价(元/kg)
阿莫西林 192
克拉维酸钾 480
无水柠檬酸 9
无水硫酸钠 9.6
无水硫酸镁 3.2
无水葡萄糖 6.7
试验结果如表12-2所示。
表12-2
Figure BDA0003545248540000202
Figure BDA0003545248540000211
由表12-2可以看出添加了药物的对照组2、3、4、试验组1、2均比未添加药物的对照组1 显著降低链球菌病发病率，试验组1、2出现链球菌病死亡率为零，对照组2、4和对照组1未添加药物相比耗料量相差不大，对比例7和对照组1相比耗料量稍增加、试验组1、2和对照组 1相比耗料量明显增加，说明试验保育猪应用实施例药物后采食量显著增加，料肉比也比对照组低；通过核算，对照组1成本最低，但是死亡率高；对照组2成本处于中下水平，链球菌病发病率仍较高；也可看出试验组1、2均比对照组利润更高，为养殖场带来更高的效益。
另外，某养猪场发生急性链球菌与巴氏杆菌混合感染，同时可能有霉菌毒素感染，仔猪高热、跛行，抽搐、鼻孔流出浆性或脓性分泌物、病尸颈、胸、腹下及四肢等处皮肤呈现紫斑或出血点、精神高度萎靡、食欲减退直至废绝、病程短、死亡率高。剖检发现有胃溃疡、肺部粘连、胰脏边缘梗死、肝脏颜色变白，伴有黄疸。
该猪场选用其他厂家的药品连续使用近30天无效，死亡数有增无减。
处理方案：第一天晚上，每吨水添加1kg实施例1，第二天病情便得到控制，继续使用每吨水添加600g用药量，用药八天后病猪得以完全恢复。由此也可以看出使用实施例1方法配制的酸化阿莫西林可溶性粉在治疗急性链球菌与巴氏杆菌混合感染有良好的效果。
试验十三：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在治疗副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎上应用效果
受试动物：随机选取有气喘、咳嗽、腹式呼吸症状、且自体内离出胸膜肺炎放线杆菌、副猪嗜血杆菌的仔猪60头，体重在30～50kg。
受试药物：根据对比例4、实施例4方法所制的酸化阿莫西林可溶性粉。
试验方法：
将入选的60头患病猪按体重随机分为三组，每组20头。对临床症状的严重程度进行等级评价。对照组不给药，试验组按阿莫西林计每吨饲料拌料200g，连续给药5天，并再次对临床症状的严重程度进行等级评价，结果见表13。
注：“+”表示临床症状的严重程度，“+”越多表示越严重
表13
Figure BDA0003545248540000212
由表13，对猪副猪嗜血杆菌、胸膜肺炎处理的效果，对比例4、实施例4在处理2天时的效果没有显著差别，在应用第3天开始，实施例4比对比例4更快起效，处理的效果更好。
试验十四：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在治疗猪丹毒的应用效果
基本情况：某规模猪场爆发急性猪丹毒，开始使用某品牌克拉维酸钾阿莫西林(即对比例 38)混合饮水，由于疫情严重，使用方加大了使用剂量，第二天早晨出现呕吐现象(经分析为饮水碱性太强中和胃酸引起)，第三天开始大面积腹泻(经分析为单方面杀灭革兰氏阳性菌，导致革兰氏阴性菌报复式剧增所引起)，停止给药后12小时呕吐和腹泻现象明显缓解。但是猪丹毒引起的高比例死亡却没有得到控制。
处理方案：每吨水中添加1kg实施例1集中饮水治疗。
使用效果：死亡现象从第三天开始几近为0。
试验十五：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在治疗母猪产后三联症的应用
某母猪养殖场有60头母猪产后诊断为产后三联症(乳房炎-子宫炎-阴道炎)。
试验设计：将诊断为产后三联症的母猪，随机分为五组，对照组、试验组1、试验组2、试验组3、试验组4，每组12头。
试验用酸化阿莫西林可溶性粉：按对比例2、实施例6方法配制。
对照组按照原饲养条件喂养。
试验组1按照每吨饲料添加对比例2配制的酸化阿莫西林可溶性粉(以阿莫西林计)200g，连用5天。
试验组2按照每吨水添加对比例2酸化阿莫西林可溶性粉(以阿莫西林计)100g，连用5 日。
试验组3按照每吨饲料添加实施例6配制的酸化阿莫西林可溶性粉(以阿莫西林计)200g，连用5天。
试验组4按照每吨水添加实施例6酸化阿莫西林可溶性粉(以阿莫西林计)100g，连用5 日。
观察猪只临床表现。
产后三联症临床表现为：食欲下降或废绝、频频排尿、从阴道内排出带臭味污物、不洁褐色黏液或脓性分泌物；乳房潮红、肿胀、变硬、有疼痛感，乳汁稀薄、内混有絮状小块或白色絮状物；乳房松弛、干瘪，乳汁稀薄如水。
试验期间，在第一次用药后每天定时仔细观察各组病猪的采食量、阴道分泌物、乳房和乳汁情况。
治愈：观察期后，母猪精神、吃料正常，阴道内不再排出带臭味污物、不洁褐色黏液或脓性分泌物；乳房潮红、肿胀、变硬、有疼痛感，乳汁稀薄、内混有絮状小块或白色絮状物；乳房松弛、干瘪，乳汁稀薄如水等症状完全消失。
有效(不包含治愈)：观察期后，母猪精神、吃料正常，阴道内排出带臭味污物、不洁褐色黏液或脓性分泌物；乳房潮红、肿胀、变硬、有疼痛感，乳汁稀薄、内混有絮状小块或白色絮状物；乳房松弛、干瘪，乳汁稀薄如水等症状有所改善。
无效：母猪症状无好转，甚至病情加重。
试验期结束后猪只治愈情况如表14所示。
有效率＝(治愈数+有效数)/12×100％
表14
治愈(只) 有效(只) 无效(只) 死亡(只) 治愈率(％) 有效率(％)
对照组 / / / 3 / /
试验组1 3 5 4 0 25.0 66.7
试验组2 4 5 3 0 33.3 75.0
试验组3 6 4 2 0 50.0 83.3
试验组4 8 3 1 0 66.7 91.7
由表14可以看出使用添加药物饮水方式的效果比饲料添加药物效果更好，可能是由于母猪患病后食欲不振，在饲料喂养中采食量不足，因此药物不能发挥良好的效果；饲料添加实施例6 的酸化阿莫西林可溶性粉的试验组3比饲料添加对比例2的试验组1的治愈率、有效率更高；饮水添加实施例6的酸化阿莫西林可溶性粉的试验组4比饮水添加对比例2的试验组1的治愈率、有效率更高；饲料添加实施例6的酸化阿莫西林可溶性粉的试验组3比饮水添加对比例2 的试验组2的治愈率、有效率更高。
试验十六：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在鸡上的应用
蒋武某鸡场鸡群突发大规模腹泻，使用本发明实施例7配制的酸化阿莫西林可溶性粉和普通阿莫西林(即对比例37)进行治疗，结果发现实施例7组跟对照组(对比例37)相比，死淘率下降更明显，采食量也上升得更快速，治疗效果好。试验数据如表15所示。
表15
Figure BDA0003545248540000231
试验十七：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉在治疗和预防鸡敏感的大肠杆菌和沙门氏菌引起的感染性疾病上的应用
试验酸化阿莫西林可溶性粉：采用对比例2、7、实施例2、3、6方法配制。
试验设计及方法：
试验分别以培养液将沙门氏菌和大肠杆菌稀释为6×1011CFU/L浓度用于本试验。一周龄雏鸡每只肌注0.25mL沙门氏菌菌液，二周龄雏鸡每只腹腔注射1.0mL大肠杆菌菌液。病原菌接种当日混饮，每1L水添加0.06g(以阿莫西林计)，连用3-5日，观察饲养状态和记录死亡率和保护率。试验结果如表15-1和表15-2所示：
表15-1感染沙门氏菌的雏鸡应用本发明酸化阿莫西林可溶性粉结果
试验组别 感染鸡羽数 死亡数 死亡率(％) 保护率(％)
对照组 50 28 56 /
对比例2 50 16 32 42.9
对比例7 50 20 40 28.6
实施例2 50 7 14 75.0
实施例3 50 5 10 82.1
实施例6 50 6 12 78.6
表15-2感染大肠杆菌的雏鸡应用本发明酸化阿莫西林可溶性粉结果
试验组别 感染鸡羽数 死亡数 死亡率(％) 保护率(％)
对照组 50 36 72 /
对比例2 50 15 30 58.3
对比例7 50 14 28 61.1
实施例2 50 10 20 72.2
实施例3 50 6 12 83.3
实施例6 50 6 12 83.3
由表15-1和表15-2数据可以看出实施例2、3、6对于治疗鸡沙门氏菌、大肠杆菌感染的疾病有良好的保护作用，保护率达到72％-83％以上，比对比例2、7保护率均要高。
试验十八：本发明所涉及酸化阿莫西林可溶性粉与卡巴匹林钙粉配合使用情况
试验阿莫西林可溶性粉：采用对比例7、37、实施例7方法配制。
试验用卡巴匹林钙粉：含量50％。
试验设计及方法：
考虑到现场使用时是用阿莫西林可溶性粉350g、卡巴匹林钙粉500g初步加10kg水初溶后再稀释至使用浓度，因此设计方案(1)取阿莫西林可溶性粉3.5g、卡巴匹林钙粉5g用100mL 水溶解，观察溶解情况再定容至使用浓度。方案(2)取阿莫西林可溶性粉3.5g，用100mL水溶解完全后，加入5g卡巴匹林钙粉，继续溶解，观察溶解情况并将溶液定容至使用浓度。
试验结果如表16所示。
表16
Figure BDA0003545248540000241
由表16可以看出酸化阿莫西林可溶性粉与卡巴匹林钙粉同时配制使用和分别溶解使用均可以很好地溶解于水中，且经测试溶解后各自的含量无明显差异，而碱式阿莫西林可溶性粉对比例7、普通阿莫西林可溶性粉对比例37不管是在和卡巴匹林钙同时使用还是单独使用初始溶解时均不能达到很好的溶解效果。
临床使用：某猪场出现不明高热疾病引起大面积死亡，疑是流感、猪丹毒并发征。处理方案：采用本发明实施例7制备的酸化阿莫西林可溶性粉350g/吨+卡巴匹林钙粉(50％含量)500g/ 吨饮水治疗。
使用效果：猪群无明显高热现象，第二天只有零星死亡，第三天没再出现死亡病猪。
因此将实施例7酸化阿莫西林可溶性粉和卡巴匹林钙粉一起配制使用，避免了两次配制的繁琐工序，减少人工成本，又能取得良好的使用效果。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (9)

1.一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于采用如下重量百分比的组分：阿莫西林C16H19N3O5S·3H2O 12-36％、无水柠檬酸25-30％、无水硫酸钠5-10％，余量为无水硫酸镁。
2.根据权利要求1所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：所述阿莫西林按无水物计算，含阿莫西林不得少于95.0wt％。
3.根据权利要求1所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：所述无水柠檬酸为药用辅料，按无水物计算，含C6H8O7 99.5wt％～100.5wt％，水分≤0.5wt％。
4.根据权利要求1所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：所述无水硫酸镁灼烧后，MgSO4含量≥99.0wt％，灼烧减量≤2wt％。
5.根据权利要求1所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：所述无水硫酸钠按干燥品计算，含Na2SO4≥99.0wt％，干燥失重≤1.0wt％。
6.根据权利要求1所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：所述酸化阿莫西林可溶性粉溶解后溶液pH＜4。
7.根据权利要求1所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：采用如下重量百分比的组分：阿莫西林C16H19N3O5S·3H2O 12-36％、无水柠檬酸25-30％、无水硫酸钠5-10％，余量为无水硫酸镁，制备方法步骤如下：称取处方量的无水柠檬酸进行粉碎后和处方量的无水硫酸钠、阿莫西林、无水硫酸镁过40目筛，过筛后进行混合，混合均匀后即得所述酸化阿莫西林可溶性粉。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：按阿莫西林计，应用于鸡：混饮，每1L水添加0.06g，连用3-5日；内服，每1kg体重添加0.02-0.03g，连用5日。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的一种酸化阿莫西林可溶性粉，其特征在于：按阿莫西林计，应用于健康状态的猪：拌料：每吨饲料添加100～200g，连用3～5日；饮水：每吨水添加60g，连用3～5日；应用于发病时的猪：拌料：每吨饲料添加200g，连用3～5日；饮水：每吨水添加100g，连用3～5日。
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